生物电子等排原理在药学设计中的应用

2.2二价生物电子等排体
局麻药普鲁卡因酯基中的-0-被其电子等排体-S-和-NH取代，得到了硫卡因和普鲁卡因胺。其中，硫卡因的局 麻作用比普鲁卡因大2倍，而普鲁卡因胺的局麻作用仅 为普鲁卡因的1%，目前主要用于治疗心律不齐。
2.3三价生物电子等排体 毛果芸香碱是胆碱神经M受体激动剂。由于它是内酯结构， 易水解，不稳定。将环上的 -CH=改换成电子等排体-N=， 变成氨基甲酸内酯结构。氨基甲酸醋本比甲酸酯更为稳 定，改变后药物的稳定性增强。
4.结论
生物电子等排原理在药物结构的修饰和优化中虽发 挥着重要作用，但是用生物电子等排体修饰后的药 物分子，虽已达到了预定的改造目的，但这种局部 结构的修饰往往使整个分子的性质亦随之发生改变。 例如,某个经电子等排体改造后获得的分子,可能脂 溶性降低或增加， pKa或极性改变，因而影响该药 物的吸收、转运、排泄，最终影响临床疗效。
基团反转是常见的一种非经典电子等排类型，是同一功能基 团间进行的电子等排。-C0R 与R0C-都是酯，在原来的羧酸 和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性 效应亦较近似，所以这种酯基反转常可作为电子等排体应用。 镇痛药哌替啶是哌啶羧酸的酯， 而安那度尔是哌啶醇的酯， 两者具有相似的溶解度，药理作用相同，但安那度儿的镇痛 作用是哌替啶的16倍。
3.2可交换的基团
抗菌药磺胺类药物的发现可以说是可交换基团作为电子等排 原理运用到药物设计的里程碑。研究表明，对氨基苯磺酸与 对氨基苯甲酸不仅电子分布和构型方面相似，在pKa、logP 等理化性质方面也很相似。所以，-SO2NH2和-COOH可以说是 具有真正意义上的生物电子等排体。
3.3基团反转
生物电子等排原理在药学设计中的应用
1206 王苗
学号： 2012140619
目录
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概念及分类 经典的生物电子等排体的药物设计 非经典的生物电子等排体的药物设计 结论
1.概念及分类
1.1概念
生物电子等排原理是将化合物结构中的 某些原子或基团，用 其外层电子总数相等 ( 同价 ) 或在体积、形状、构象、电子分 布、脂水分配系数 pKa, 化学反应性和氢键形成能力等重要参 数 上存在相似性的原子或基团进行替换，而所产生的新化合 物的一种方法。
1.2分类
A 生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生 物电子等排体两大类 p] 。经典 的生物电子等排体包括，一 价原子和基团（如 -0H、X-)、二价原子与基团（如-ch2_、 _0- 、-S- 、NH2-) 、三价原子与基团 ( 如 =N- 、 =CH-) 、四价 原子与基团（如 =C= 、 =Si=) 。非经 典的生物电子等排体包 括，环与非环结构、可交换的基团（如磺酰胺基和羧基）、 基团反转（如 -COOR、-OCOR)。
2.4四价生物电子等排体及环系等价体 在生物电子等排的应用中，由于C、Si原子之间在原子大小、 负电性和亲脂性等方面有很大差异，而且Si-H键也很不稳定， 所以这类电子等排体之间的替换还存在很大局限性。
3.ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ经典的电子等排的药物设计
3.1环与非环结构及构象限制 己烯雌酚和雌二醇是环与非环生物电子等排体的一个典型例 子。己烯雌酚的双键对于酚羟基和乙烯基在受体部位正确的 空间分布取向是极其重要的，其反式异构体的活性是顺式异 构体的4倍。己烷雌酚与其他雌二醇的非环类似物，因为没有 双键结构，而碳碳单键可自由旋转为与雌激素立体结构相似 的构象，但也正是由于C-C单键可以自由旋转，形成的构象不 如己烯雌酚的立体结构固定，所以活性弱。
2.经典的生物电子等排体的药物设计
2.1一价生物电子等排体 抗雌激素药物他莫昔芬(1)苯环被甲基取 代后得到化合 物(2)，进一步将-CH3换成-0H 和-C1得到化合物(3)和 (4)。研究表明，化合物(2)、(3)和(4)对乳腺中的雌激 素受体有选择性作用。（见图1)
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