药品国际注册ANDA申报要求与实战分析

4 wks
11.
Analytical method Validation
3 months
12.
Primary Stability Study
6 months
13.
Primary BE Study
2 wks
14.
Process optimization & scale-up
3 wks
15.
Transfer the analytical method to Stability Lab and QC
材等符合要求，以确保药品质量。
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药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
申报批需要使用具有DMF的物料
n 在研发开始阶段可以不使用具有DMF的原辅料 n 申报批（ANDA批）一般需要使用具有DMF的原
辅包材（如注射剂的西林瓶、胶塞和口服固体制 剂的塑料瓶、铝塑包装等），这样不会延误药品 审评 n 假如申报批使用的原辅包材需要但尚无DMF，则 DMF应在药品申请前递交，以免延误制剂的审评。
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药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
ANDA 申请（505 j）
n 相对于创新药而言，开发时间短，但竞争激励，利 润也相对较少
n 在中国，有利于政府招标 n 获FDA批准后，该仿制药就会被加入《已批准药品
名录》（Orange Book）中，该公司就可以生产 和销售这种药物了 n 欧盟类似，具体要求上有些差异 n 全球有很多非常成功的仿制药公司：Teva、Apotex、 Sun Pharm. Co. Ltd., Ranbaxy、Dr. Reddy’s等
n Hybrid of the full NDA and an ANDA: 505(b)(2): An application for a proposed drug with a limited change to a previously approved product”.
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药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
n 在1984年以后，仿制药产业得以快速发展
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药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
DMF和ANDA之间的关系
n 制剂是真正意义上的药品 n 有效性、安全性和稳定性是优良制剂的基本要求 n 有效、速效、长效是优良制剂的更高要求 n 药品质量与生产场地、原辅料、包材等密切相关 n 申报DMF的目的是确保生产场地、原辅料和包
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药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
Three types of NDAs
FDA新药申请的主要类型包括：
n Full NDA: 505(b)(1): “An application that contains full reports of investigations of safety and effectiveness”.
1 wk
20.
Pivotal Batches Audit by QA
1 wk
21.
Stability Protocol Preparation
3.5 mths
22.
Accelerate, intermediate, and long-term study
23.
Submission dossier Preparation
n 如果品牌药片剂有刻痕（“-”或“+”）， FDA要求仿制药也要有刻痕，如果品牌药先 有刻痕，后又取消，仿制药可以保留或取消 刻痕。如果品牌药从无刻痕改变为有刻痕， 仿制药也一定要增加刻痕。
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仿制药研发基本要求
n RLD由FDA指定，在FDA网站上可以查到 n 当固体制剂有多个规格时，处方应尽可能
n 作为替代，申报者必须合理证明其产品与原研药相比是生 物等效的，包括详细的溶出度或释放度比较以及BE研究 （24至36个健康志愿受试者），如果饱腹空腹均可服用， 则要两两交叉（four-period single dose crossover design study，both products fed and fasted）
方必须与RLD一致，只能在pH调节剂、抗氧剂和 防腐剂的量上可以与RLD有差别，但要justify。对 于口服固体制剂，处方工艺可以与RLD不相同（辅 料种类、用量和片重等可以与RLD不一致），但 BE研究要等效
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仿制药研发基本要求
n 仿制药在包装、颜色、形状、味道等方面与 RLD可以不一致，在不涉及专利的情况下也 可以一致
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药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
品牌药与仿制药生产商之间的拉锯战
n 如果递交了Paragraph IV certification， ANDA申请者必须在递交后的20天内通知 品牌药持有者
n 如果是前三段申明，一般会有很多竞争 者，如果是第四段申明，就要做好法律诉 讼准备。
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仿制药研发基本要求
n 仿制药必须与RLD（Reference Listed Drug）化 学相同（活性成分相同、剂型相同、规格相同）、 用法相同（给药途径和适应症相同）和生物等效
n 批间质量稳定 n 在cGMP标准下生产 n 仿制药：对于注射剂，因为无需做BE研究，所以处
3 wks
16.
Make specification for API, excipients and finished Product
2 wks
17.
3 Pivotal Batches
2 wks
18.
Cleaning Validation
3 wks
19.
Analysis of samples from process validation
ANDA 申请（505 j）
n ANDA：Abbreviated New Drug Application（简略新药申 请）：即仿制药申请，针对成品药，相关法规505(j) (see 21 CFR 314.101)
n “简略新药申请”：一般不需要提供临床前和临床数据 （即免毒理和临床）来证明其安全性和有效性
-尽量使用列入IIG数据库的辅料
-所用辅料的检测标准规范必须符合FDA的要 求
-用量一般不能超出FDA所规定的上限。
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非活性成分数据库
n IIG（Inactive Ingredient Guide）：非活性成 分数据库
-如果使用了不在数据库的辅料
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2020/12/17
药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
恒瑞的两大战略目标
n 创新
n 国际化
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药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
药品欧美注册
n 原料的注册： （1）美国DMF或 （2）欧洲EDMF、COS（CEP） n 制剂（成品药）的注册： （1）NDA即505(b)(1)：即全新药申请 （2）ANDA (即505 j)：仿制药申请 （3）505(b)(2)：介于上述两者之间
1 wk
7.
Analysis and evaluation on reference tabs
1 wk
8.
Compatibility study of API and excipients
6 months
9.
Formulation Development
6 months
10.
Analytical method development
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药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
研发阶段（未含正式BE研究）
No.
Project Milestones
2 wks
ຫໍສະໝຸດ Baidu
1.
Literature and patent search
4 wks
2.
Sourcing RM (DMF holder)
5 wks
3.
Sourcing Reference Standard
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24.
Pre-submission Audit
药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
Docetaxel制剂研发
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药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
一个完整的研发过程举例
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一个完整的研发过程举例
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药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
如何开展ANDA工作？
第一部分：发展战略 第二部分：处方前研究 第三部分：处方研究 第四部分：工艺优化和注册 第五部分：工艺验证 第六部分：批准前的cGMP审计（PAI）
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ANDA申请程序(2-3年的时间 )
采用等比放大的方式，对于特别小规格的 制剂，也可以采用等片重的方式，目的是 申请某些规格（通常是小规格）的BE研究 豁免
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RLD（Reference Listed Drug）
n 仿制药申请必须采用FDA指定的参照药品进 行对比实验
n 注射剂：配方比较 n 口服固体制剂：进行体外溶出和生物等效性
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药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
专利和行政保护期
n 美国医药专利的注册隶属于Patent Trade Office（PTO，专利商标局）管理，而不是 FDA管理
研究 n 目的是使所有的仿制药都与同一标准比较，
以避免可能出现的仿制药之间、以及与品牌 药间仿制再仿制的差异不断叠加
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药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
仿制药有效成分和辅料
n 有效成分：必须含有同样的活性成分（同样 的晶型、同样的含水物、同样的盐型，否则 就属于505b2）
n 辅料：可以不一样，只要能够证实生物等效 性即可：
药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
品牌药与仿制药生产商之间的拉锯战
仿制药在递交ANDA申请时，必须做两件事： n 递交专利申明书
-Paragraph I：申明RLD无专利 -Paragraph II：申明所有专利已经全部过期 -Paragraph III：列出所有未过期专利号及有效期，并 申明不在专利过期前上市销售 -Paragraph IV：申明所涉及的专利不成立，即专利挑 战（不侵犯黄皮书中所列专利或认为黄皮书中所列专利 无效或不可执行）
n ANDA (An abbreviated NDA): 505(j):“An application for a proposed drug that is identical to a reference listed drug and must demonstrate its bioequivalence”.
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药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
仿制药的市场份额
n 美国仿制药约占整个处方药的一半左右
n 仿制药的价格约为品牌药的20%~50%之间
n 仿制药销售总额约占整个处方药的10%左右
n 为了减少医疗开支，美国政府是支持仿制药开发的， 制订了很多相关政策、法规，如Hatch- Waxman Act（药品价格竞争和专利期修正案，1984年通过） （规定仿制药可免安全性和有效性研究-简化申请， 并且可在品牌药专利到期前开始研究-Bolar修正条 款）
-如果用量超出了上限
申报者必须进行分析，确定其合理性。
n 如有确切的科学依据（例如已有FDA审批产品曾用 此辅料或此用量），也可以使用
n 如不肯定，应事先咨询FDA，必要时可进行毒理试 验。
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药品国际注册ANDA申报要求与实战 分析
辅料安全性评价的指导文件
n FDA在2005年5月18日颁布了一个指导文件 Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients（评价制药辅料安全性的非临床 研究），详细阐明了在创新药、仿制药、非 处方药和生物药制剂中使用新颖性辅料或非 寻常含量的普通辅料的安全性要求。
5 wks
4.
Purchasing Reference product
5 wks
5.
Choosing and purchasing analysis Reagent，HPLC column and related reference standard
4 wks
6.
Confirm and purchase Package