药物制剂的稳定性
药物制剂稳定性研究
药物制剂稳定性研究药物制剂稳定性是指药物在一定条件下的存储和使用过程中，其质量、物理性质和化学性质的稳定性。
药物制剂的稳定性研究对于保障药物质量、确保疗效以及保障患者用药安全具有重要意义。
本文将就药物制剂稳定性研究的内容、方法和意义进行探讨。
一、稳定性研究内容药物制剂的稳定性研究是通过对药物在存储和使用过程中的稳定性进行考察和检验，以确定制剂的有效期和储存条件。
其研究内容主要包括：1. 药物化学性质：药物分解、氧化、光解等化学反应的发生情况；2. 药物物理性质：制剂的外观、颜色、溶解性等变化情况；3. 药物活性：药物的药理活性和生物利用度的变化情况；4. 药物安全性：制剂中有无有害物质的生成，如杂质、毒性物质、变异产物等。
稳定性研究不仅着眼于制剂内部成分的变化情况，还需要考虑温度、湿度、光照等环境条件对药物稳定性的影响。
二、稳定性研究方法稳定性研究方法包括药物分析方法和稳定性评价方法。
药物分析方法：主要用于定量和定性分析药物制剂中的成分、杂质和降解产物。
常用的分析手段包括高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法、核磁共振法等。
通过这些方法可以对药物成分的含量和纯度进行分析，进而确定药物的稳定性。
稳定性评价方法：是指通过制剂在不同条件下的稳定性试验，以确定其在特定温度、湿度、光照等条件下的稳定性。
常用的稳定性评价方法有以下几种：1. 加速试验法：利用高温、高湿和光照等条件，通过一定时间内的观察和分析，预测药物在常温下的稳定性；2. 物理稳定性试验：观察制剂的外观、颜色、溶解性等物理性质的变化；3. 化学稳定性试验：通过分析药物的降解产物和有害物质的产生情况，评价药物的化学稳定性；4. 生物学稳定性试验：对药物的生物利用度和药理活性进行测定，评价药物的生物学稳定性。
三、稳定性研究的意义药物制剂稳定性研究对于药物质量和患者用药安全至关重要。
其主要意义体现在以下几个方面：1. 确定药物有效期：通过稳定性研究可以对药物制剂的有效期进行确定，为药品注册和临床应用提供依据；2. 确保药物质量：稳定性研究可以评估药物制剂的质量，检验制剂中的降解产物和有害物质对患者安全的影响；3. 指导制剂储存条件：稳定性研究可以确定药物制剂的储存条件，如温度、湿度等，有效保障制剂的稳定性和质量；4. 提高药物开发效率：稳定性研究可以帮助药物开发人员选择合适的药物配方和储存条件，提高药物开发的效率和成功率。
第十二章药物制剂的稳定性
有人在研究杆菌肽的热分解实验中，存在平衡。 维生素A胶丸和维生素E片剂存在平衡现象
采用45℃ 、55℃ 、70℃ 、85℃四个温度进行 实验，测定各个温度下产物和反应物的平衡浓度， 然后求出平衡常数K。按Van’t Hoff方程：
H ln K RT
H：反应热；：常数。以lgK对1/T作图，得一
避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料， 不使用金属器具，加入螯合剂。
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（五）湿度和水分的影响
湿度与水分对固体药物制剂稳定性的影响较大 无论是水解反应，还是氧化反应，微量 的水均能加速一些药物（氨苄青霉素钠、对 氨基水杨酸钠、乙酰水杨酸、青霉素G钠盐） 的分解。
药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度 （CRH%）的大小。 临界相对湿度（critical relative humidity):
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2.
药物分子相对固定，不均匀性；一些易氧化的 药物，氧化作用往往限于固体表面，以致表里变化 不一。
固体剂型的特点： ①系统不均匀性；②多相系统，包括气相、液相 和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能 够发生变化。特别是水分的存在，对实验造成很 大的困难，因水分对稳定性影响很大，由于这些 特点，研究固体药物剂型稳定性，是一件十分复 杂的工作。
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例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青
霉素G，稳定性显着提高。青霉素还可与N, N-双
苄乙二胺生成苄星青霉素G（长效西林），其溶解
度进一步减小，稳定性增强，可以口服。
第五节 固体药物制剂稳定性的特点 及降解动力学
一、固体药物制剂稳定性的特点
（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点
2-第五章药物制剂的稳定性
四、稳定性重点考查项目
剂型
原料药 片 剂 胶 囊
稳定性重点考察项目
性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察 项目。 性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶 出度。 性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软 胶囊需要检查内容物有无沉淀。 外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。 性状、含量、软化、融变时限、有关物质。 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。
乳 剂 混悬剂
性状、含量、分层速度、有关物质。 性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。
酊 剂 散 剂
性状、含量、有关物质、含醇量。 性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。
计 量 吸 入 容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量， 气雾剂 有效部位药物沉积量。 膜 剂 颗粒剂 透皮贴片 搽 剂 性状、含量、溶化时限、有关物质。 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。 性状、含量、有关物质、释放度。 性状、含量、有关物质。
要求用三批供试品进行；来自一、影响因素试验
影响因素试验（强化试验stress testing）是 在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药 要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固 有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能 的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、 包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提 供科学依据。
二、加速试验
加速试验(Accelerated testing)是在超常的条 件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物 理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供 必要的资料。 原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供 试品要求三批，按市售包装，在温度402C， 相对湿度755%的条件下放置六个月。 所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%， 并能对真实温度与湿度进行监测。
药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是指在一定条件下，药物制剂的化学、物理、生物学性质的不变性。
稳定性对于药物的安全性、疗效和质量都有着重要的影响。
药物制剂的稳定性主要受到以下几个方面的影响：1. 温度：药物制剂的稳定性通常与温度密切相关。
高温会引起药物分子的剪切、氧化、水解和聚合等反应，从而降低药物的活性。
因此，在制剂的制备、包装、贮存和使用过程中，需要控制温度，避免药物分解和失效。
2. 光照：一些药物对光敏感，如维生素D、某些激素和硫酸硝基苯酚等。
光敏感药物分子吸收光能量后会发生光化学反应，导致分解。
因此，这些药物在制剂的制备和贮存中需要防止光照。
3. 氧化性：氧化性是药物制剂分解和降解的常见因素。
许多药物分子容易被氧化为活性物质或失去活性。
因此，在制剂的制备过程中，需要选择适当的抗氧化剂，降低氧化反应的发生。
4. 湿度：湿度可以引起药物制剂中的水解反应、聚合反应和溶解度的变化。
在制剂的贮存和包装过程中，需要控制湿度，避免湿度过高或过低对药物制剂稳定性的影响。
5. pH：药物分子对于pH的敏感性会影响其稳定性。
一些药物在酸性环境下容易发生水解反应，而一些药物在碱性环境下则容易发生分解。
因此，在制剂的调配和配制过程中需要调整和控制药物制剂的pH值，避免不必要的降解反应。
为了提高药物制剂的稳定性，常采取以下方法：1. 选择适当的辅料：辅料的选择对于药物制剂的稳定性至关重要。
抗氧化剂、防腐剂和缓冲剂等辅料的加入可以提高药物制剂的稳定性。
2. 合理的制剂工艺：制剂的制备工艺应该科学合理，包括温度、时间、pH值和溶剂选择等方面的控制。
合理的工艺能够使药物分子保持原有的结构和活性。
3. 贮存条件的控制：药物制剂在贮存过程中，要避免受到光照、温度、湿度和空气等不利因素的影响。
合理的贮存条件可以延长药物制剂的稳定性。
4. 包装材料的选择：包装材料对于药物制剂的稳定性起到了重要作用。
合适的包装材料可以防止光照、氧化、湿度和温度变化等因素对药物制剂的影响。
药物制剂的稳定性
n 相同电荷离子之间的反应，加入盐使溶 液离子强度增加，分解反应速度增加
n 若药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子 强度增加对分解速度没有影响
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20:28:33
（五）表面活性剂的影响
n 一些水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的 增加。
n 如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠 溶液中，30°C时的t1/2增加到1150分钟（不加十二烷基 硫酸钠时则为64分钟）。
n 采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。苯巴 比妥钠注射液用丙二醇（60%），可使注射液稳定性 提高。25°C时的t0.9可达1年左右。
n 若药物离子与进攻离子的电荷相反，则采取介电 常数低的溶剂不能达到稳定药物制剂的目的。
（四）离子强度的影响
n 处方中，往往调节等渗，或加入盐（如 一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调 接pH。
（二）广义酸碱催化的影响
n 药物处方中常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸 橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。
n 可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变 （使pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液， 然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况
n 为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方 中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化 的缓冲系统。
n 一级反应的t1/2、t0.9 与反应物浓度无关。
− dC = kC dt kt
lg C = − 2.303 + lgC0 0.693
t1/ 2 = k 0.1054
t0.9 = k
温度对反应速率的影响与药物稳定性 预测
(一)阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。 Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数
药物制剂稳定性的研究与控制
药物制剂稳定性的研究与控制药物制剂稳定性是指在储存和使用过程中，药物制剂的物理、化学和生物学性质是否保持稳定的能力。
稳定性是药物制剂质量的重要指标之一，直接影响药物的疗效和安全性。
因此，对药物制剂稳定性的研究与控制具有重要的意义。
本文将就药物制剂稳定性的影响因素、研究方法和控制措施进行探讨。
一、药物制剂稳定性的影响因素药物制剂稳定性受多种因素的影响，主要包括以下几个方面：1. 光照：光照是影响药物制剂稳定性的重要因素之一。
许多药物对光敏感，容易发生光解、光氧化等反应，导致药物质量的下降。
因此，在药物制剂的包装和储存过程中，应注意避光保护，减少光照对药物的不良影响。
2. 温度：温度是影响药物制剂稳定性的主要因素之一。
药物制剂在不同温度下具有不同的稳定性，一般来说，温度越高，药物制剂的稳定性越差。
因此，在药物制剂的制备和储存中，应注意控制温度，避免药物制剂受高温的影响。
3. 湿度：湿度是影响药物制剂稳定性的重要因素之一。
湿度过高或过低都可能引起药物制剂的分解、氧化、水解等反应，从而导致药物质量下降。
因此，在药物制剂的储存和包装中，应注意控制湿度，保持适宜的湿度环境。
4. pH值：药物制剂的pH值是影响药物稳定性的重要因素之一。
药物分子在不同的pH值下可能发生离子化、水解、聚合等反应，因此，药物制剂的pH值应控制在合适的范围内，以维持药物的稳定性。
二、药物制剂稳定性的研究方法为了研究药物制剂的稳定性，科学家们提出了多种研究方法，主要包括以下几种：1. 加速试验法：加速试验法是一种常用的评价药物制剂稳定性的方法。
通过在一定的条件下，如高温、高湿度、光照等条件下对药物制剂进行加速试验，观察其物理性状、化学性质和生物学性质的变化，从而预测药物制剂在实际使用条件下的稳定性。
2. 含量测定法：含量测定是评价药物制剂稳定性的重要手段。
通过测定药物制剂中活性成分的含量变化，可以间接反映药物制剂的稳定性。
常用的含量测定方法包括高效液相色谱法、气相色谱法、紫外分光光度法等。
(整理)药物制剂的稳定性
第十章药物制剂的稳定性一、概述（一）稳定性研究的意义与内容药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。
药物制剂生产以后须经检验符合标准后方可出厂，在运输、贮存、销售、直至临床使用之前也必须符合同一质量标准。
药物制剂稳定性研究的内容包括，考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化、探讨其影响因素，寻找避免或延缓药物降解，增加药物制剂稳定性的各种措施，预测制剂在贮存期间符合质量标准的最长时间即有效期。
药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。
如果临床应用前药物制剂在体外不具备一定的稳定性，药物发生降解变质，不仅可使药效降低，有些甚至产生不良反应。
这样就难以保证用药后体内的安全性和有效性。
另一方面在制剂生产中，若产品因不稳定而变质，则可能在经济上造成巨大损失。
药物制剂的稳定性主要包括化学和物理两个方面。
化学稳定性是指药物由于水解、氧化等因素发生化学降解，造成药物含量（或效价）下降、产生有毒或副作用的降解产物、色泽发生变化等。
物理稳定性是指制剂的物理性质发生变化，如混悬剂的结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，片剂的崩解度、溶出速度改变等。
关于物理稳定性，在本书的有关章节已作了介绍，本章主要讨论药物制剂的化学稳定性。
内容包括制剂中药物降解的途径，影响药物稳定性的因素及稳定化方法、固体制剂的稳定性及稳定性试验方法等。
上世纪年代初期等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。
化学动力学是研究化学反应的速度及其影响因素的科学。
药物降解的速度与药物的性质、浓度、温度、、离子强度、溶剂等因素有关。
运用化学动力学的原理可以①研究药物的降解速度，预测药物及其制剂的贮存有效期；②研究影响反应速度的因素及防止或延缓药物降解的措施。
研究药物降解的速度，首先遇到的问题是浓度对反应速度的影响。
反应级数可用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。
反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学虽然是基础学科，但是很多学员都觉得药剂学知识点特别多，不好复习。
今天就带着大家总结归纳一下药剂学各章节的重点内容，以便大家更好地记忆。
药物制剂的稳定性概述
药物制剂的稳定性指的是药物在体外的稳定性，稳定性问题实质上是药物制剂在制备和储存期间是否发生质量变化的问题，所研究的重点是考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化和影响因素以及增加药物制剂稳定性的各种措施、考前指导药物制剂有效期的方法等。
药物制剂的稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一。
药物制剂的稳定性研究目的
是为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量，保证用药的安全与有效。
药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面：
1.化学稳定性
指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。
2.物理稳定性
片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。
如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化。
例题：
关于药物制剂稳定性的叙述中哪一条是错误的?
A.药物制剂稳定性主要包括化学稳定性和物理稳定性
B.药物稳定性的试验方法包括高温试验、高湿度试验、强光照射试验、典型恒温法
C.药物的降解速度受溶剂的影响，但与离子强度无关
D.固体制剂的赋形剂可能影响药物的稳定性
E.表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定
正确答案：C。
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第十章药物制剂的稳定性考纲要点考点精粹一、概述(一)稳定性研究的意义与内容药物制剂稳定性就是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度与程度,就是评价药物制剂质量的重要指标之一。
1、药物制剂稳定性研究的意义在于:①保证药品质量,作到安全、有效、稳定;②用于指导新药及其剂型的研制开发;③减少损失,创造经济效益。
2、药物制剂稳定性研究的内容包括①考察制剂在制备与保存期间可能发生的物理化学变化,②探讨制剂稳定性的影响因素③寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性各种措施④预测制剂在贮存期间质量标准的最长时间,即有效期。
3、药物制剂稳定性药物制剂稳定性一般包括化学、物理与生物学三个方面。
⑴化学稳定性:药物由于水解、氧化等化学降解反应,使药物含量(或效价)、色泽产生变化。
⑵物理稳定性:主要指制剂的物理性能发生变化,如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长,乳剂的分层、破裂,胶体制剂的老化,片剂崩解度、溶出速度的改变等。
⑶生物学稳定性:一般指药物制剂由于受微生物的污染,而使产品变质、腐败。
(二)制剂中药物的化学降解途径水解与氧化就是药物降解的两个主要途径,其她如异构化、聚合、脱羧等反应,在某些药物中也有发生。
一种药物可同时产生两种或两种以上的降解途径。
表10-1 总结了制剂中主要的降解途径及药物举例。
表10-1 药物的化学降解途径及典型药物1、水解反应:属于这类降解的药物主要有酯类(含内酯)、酰胺类(含内酰胺)等。
水解反应规律符合一级或伪一级反应。
⑴酯类药物:盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸为代表药物。
⑵酰胺类药物:氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类为代表药物。
2、氧化反应:药物的氧化作用与其化学结构有关,酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易发生氧化反应。
一般为自氧化反应(链反应过程),影响因素较多,如:光、氧、金属离子等。
⑴酚类:肾上腺素、左旋多巴、不啡、去水不啡、水杨酸钠⑵烯醇类:维生素C⑶其它类:磺胺嘧啶钠、氨基比林、安乃近、盐酸氯丙嗪3、其她降解途径⑴异构化:异构化一般分光学异构化与几何异构化。
通常药物异构化后,生理活性降低甚至没有活性。
如肾上腺素、毛果芸香碱、维生素A等。
⑵聚合:氨苄青霉素(聚合后易诱发过敏)。
⑶脱羧:对氨基水杨酸钠二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法药物制剂的稳定性与多种因素有关,主要可以分为处方因素与外界因素两个方面,如表10-2所示。
表10-2 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法(三)药物制剂稳定化的其她方法1、改进药物剂型与生产工艺(1)制成固体剂型(2)制成微囊或包合物(3)采用直接压片或包衣工艺2、制成难溶性盐3、加入干燥剂及改善包装三、固体药物制剂的稳定性(一)固体药物制剂稳定性的一般特点药物的固体制剂一般会较水溶液稳定,但药物在固体状态时发生化学反应,反应机制一般比溶液状态复杂,影响反应速度的因素也比较多。
固体药物制剂一般具有以下特点:①一般属于多相反应(气、液、固)在不同相间发生不同类别的反应。
②降解速度慢,要求分析方法精确。
③降解反应一般始于固体表面,造成表里变化不均一。
④固体制剂的均匀性较液体差。
⑤药物的固体剂型的降解过程中常出现平衡现象。
(二)固体制剂稳定性的影响因素1、固体制剂的晶型变化与稳定性的关系:(1)同一药物有不同的晶型,不同晶型其溶解度、光学性质、密度等多种理化性质不同;(2)制剂的制备过程如粉粹、加热、熔融等会带来晶型的改变。
2、固体药物制剂的吸湿:(1)微量的水分均可加速药物的降解;(2)药物制剂吸湿产生固结、潮解、晶型转化等;(3)应控制生产环境的湿度在固体制剂的CRH 以下,包装应注意防湿。
3、固体制剂间的相互作用药物与药物、药物与辅料之间配伍,各组分之间的相互作用可能导致药物的降解。
四、药物稳定性试验内容与方法稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验适用原料药与制剂处方筛选时稳定性的考察,用一批原料药进行。
加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂,要求用三批供试品进行;（一）影响因素试验1.目的探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物,为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
2、实验条件:高温试验60℃,强光照射实验4500±500lx、高湿度试验90±5%(二)加速试验1、目的预测药物稳定性,为制剂设计、包装、运输、储存提供必要的资料。
2、实验条件一般为温度40±2℃、相对湿度为75±5%、放置 6 个月(三)长期试验1、目的为制定药物有效期提供依据。
2、实验条件室温25±2℃,相对湿度为60±10% 留样考查,三年(四)有效期计算常用方法:经典恒温法①不同温度下定时取样测定含量,C—t②lgC-t回归得直线方程,斜率m=-k/2、303得该温度下的反应速度常数k③根据Arrhenius公式:lgk = -E/(2、303RT) + lg A;lgk--1/T回归得直线方程,求得E、lg A④将上述直线外推,求得室温下的反应速度常数k25;计算有效期t0、9 = 0、1054/k25(为暂定有效期)试题解析▼ 最佳选择题1.既能影响易水解药物的稳定性,又与药物氧化反应有密切关系的就是A、pHB、广义的酸碱催化C、溶剂D、离子强度E、空气【解析】答案[A],药物溶液的pH可影响药物的水解与氧化反应。
大多数酯类与酰胺类药物,其水解速度主要由pH决定。
溶液型制剂处方需要确定最稳定的pH。
药物溶液的pH还可以影响氧化反应的氧化还原电位,一般易氧化的药物在pH低时,比较稳定。
如不啡在pH=4 稳定,在pH=5、5～7、0之间反应速度迅速增加。
▼ 多项选择题2、以下对于药物稳定性的叙述中,错误的就是A、易水解的药物,加入表面活性剂都能使稳定性增加B、在制剂处方中,加入电解质或盐所带入的离子,均可增加药物的水解速度C、需通过试验,正确选用表面活性剂,使药物稳定D、聚乙二醇能促进氢化可的松药物的分解E、滑石粉可使乙酰水杨酸分解速度加快【解析】答案[ABE] ,在制剂的处方因素中,表面活性剂的加入并不总就是利于药物的稳定,如吐温-80可使维生素D的稳定性下降,所以A错,C对;制剂处方中往往需要加入一些无机盐,如加入电解质调节等渗,加入抗氧剂防止氧化,加入缓冲剂调节pH 值等,这些电解质的离子强度增大可能导致药物降解速度改变,但并不绝对,所以B错;在处方中辅料的影响中,硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解的促进作用为常考点,但注意不就是滑石粉。
所以E错;聚乙二醇对于氢化可的松药物的分解能起到促进作用,所以D对。
因此本题中ABE为错误说法。
章节回顾本章节在每年的考试中占3分左右,重点内容有药物的化学降解途径及典型药物,影响药物制剂降解的因素及稳定化方法,药物稳定性的实验方法。
第十四章靶向制剂考纲要点考点精粹一、概述(一)靶向制剂的特点与分类1、靶向制剂的概念靶向制剂也称靶向给药系统(TDDS),就是指通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内的某靶点的给药系统。
2、特点①可选择性地把药物输送到病变部位或体内的某一个特定部位;②使具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定时间;③药物在体内的分布依赖于载体的理化性质,而较少依赖于药物的性质。
因此靶向制剂可提高药物的治疗效果,降低不良反应,提高药物的安全性及病人的顺应性。
3、分类⑴按靶向达到的部位:①一级靶向:到达特定的靶组织或靶器官;②二级靶向:到达特定的靶细胞;③三级靶向:到达细胞内的某些特定的靶点。
⑵按作用方式:①被动靶向制剂:即自然靶向制剂,这就是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。
这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成的微粒给药系统。
被动靶向的微粒经静脉注射后其在体内的分布首先取决于粒径的大小, 小于100nm 的纳米囊或纳米球可缓慢积集于骨髓;小于3μm 时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取;大于7μm 的微粒通常被肺的最小毛细管床以机械滤过方式截留,被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
微粒的表面性质对分布起重要作用。
②主动靶向:用修饰的药物载体作为“导弹”将药物定向地输送到靶区。
一类就是因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合,或因连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因,能够避免巨噬细胞的摄取,防止在肝内浓集,从而改变了微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位;另一类主动靶向制剂,系将药物修饰成前体药物,输送到特定靶区后药物被激活发挥作用。
③物理化学靶向制剂:就是用物理与化学法使靶向制剂在特定部位发挥药效。
如磁导向制剂、热敏感制剂、pH敏感制剂。
(二)靶向性评价评价制剂的靶向性主要有三个参数1、相对摄取率re:re=(AUCi)p/(AUCi)s (14-1)式中AUCi表示第i 个器官或组织的药物浓度-时间曲线下的积分面积;p、s 分别表示试验药物制剂与药物溶液。
re＞1 表示有靶向性,re＜1 则无靶向性。
2、靶向效率te:te=(AUCi)靶/(AUCi)非靶(14-2)式中te 表示药物制剂或药物溶液对器官的选择性,te e＞1 表示对器官有选择性,te 值越大,选择性越强。
3、峰浓度比Ce:Ce=(Cmax)p/(Cmax)s (14-3)峰浓度比Ce 值越大,表示改变分布的效果越明显。
二、被动靶向制剂(一)脂质体脂质体系指将药物包封于类脂双分子层内而形成的微小泡囊,也称为类脂小球或液晶微囊。
1、脂质体的组成与特点⑴组成:以磷脂为膜材,并加入胆固醇等附加剂组成的⑵特点:①脂质体可包封脂溶性或水溶性药物;②具有靶向性与淋巴定向性;③缓释性:使药物在体内缓慢释放,从而延长药物的作用时间;④细胞亲与性与组织相容性;⑤改变药物分布,降低药物的毒性;⑥提高药物的稳定性。
2、脂质体的重要理化性质:(1)相变温度当温度升高时脂质体双分子层中的疏水链可从有序排列变为无序排列,从而引起一系列变化。
如膜厚度减小,流动性增加,产生由胶晶态(固态)向液晶态的转变等,其转变温度称为相变温度。
脂质体的相变温度取决于磷脂的种类。
(2)荷电性脂质体的荷电性与制备脂质体的材料的带电性有关。
含酸性脂质如磷脂酸(PA)与磷脂酰丝氨酸(PS)等的脂质体荷负电,含碱性(氨基)脂质如十八胺等的脂质体荷正电,不含离子的脂质体显电中性。
脂质体的表面电荷与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有重要关系。
(3)膜的通透性脂质体膜为半通透性膜。
不同离子、分子跨越膜的速率极大不同。
大多数物质在体系在达到相变温度时通透性最大。
(4)膜的流动性在相变温度时,脂质体膜的流动性增加,被包裹的药物具有最大的释放速度。