嘌呤代谢

• 嘌呤类似物：
主要有6-巯基嘌呤 ( 6-Mercaptopurine, 6-MP)等。 与次黄嘌呤结构相似，1 ）变为6-MP核苷酸，抑制 IMP变为AMP 和GMP; 2）竞争抑制HGPRT，抑制补救合成途径； 3 ）反馈抑制 PRPP酰胺转移酶， 使PRA生成减少。
从头合成途径
OH N N N N H
•补救合成过程
次黄嘌呤 PRPP HGPRT PPi IMP GMP PPi AMP 鸟嘌呤 PRPP APRT 腺嘌呤
腺苷激酶 腺嘌呤核苷 ATP ADP AMP
• 补救合成的生理意义

补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。
体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。因此，对这些组 织器官来说，补救合成途径具有更重要的意义。如果补救合成发生障碍， 就会导致疾病，如：Lesch-Nyhan综合征。
核苷酸 H2O 核苷酸酶 Pi 核苷 核苷磷酸化酶 Pi R-1-P 嘌呤碱 氧化 尿酸 R-5-P PRPP 补救途径 磷酸戊糖途径
有关尿酸
• 人体嘌呤分解代谢的终产物； • 为三氧基嘌呤，其醇式呈弱酸性。各种嘌呤氧 化后生成的尿酸随尿排出。因溶解度较小，体 内过多时可形成尿路结石或痛风。 • 正常人血浆中尿酸含量为2-6mg%；男性平均为 4.5mg%，女性为3.5mg%。 • 除了痛风，尿酸高还是许多疾病的危险指征。 权威调查数据显示，高尿酸血症人群罹患冠心 病死亡的几率是尿酸正常人群的5倍。
Thymine (T)
Bases/Nucleosides/Nucleotides
Base
Adenine
Nucleoside
Deoxyadenosine
Nucleotide
Deoxyadenosine 5’-triphosphate (dATP)
核酸的消化与吸收
食物核蛋白
胃酸
蛋白质
核酸 (RNA及DNA)
莱施-尼汉综合征，又称雷-尼综合征、自毁容貌综合征。
Lesch与Nyhan与1964年首次报道并描述本病的临床特点，本病的临床特点是男 孩发病、智力低下，舞蹈状手足徐动、脑性瘫痪，强迫性自残、攻击性行为和高尿 酸血症等 ，多于12岁之前死亡，很少活过20岁。 莱施-尼汉综合征属于伴性隐性遗传的先天性代谢病，Seegmiller于1965年证实 本综合征由次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺陷致嘌呤代谢异常所致。 其基本生化异常是 HGPRT 的缺陷，多源于基因的点突变或者缺失。缺乏该酶 使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸，过量尿酸将导致 Lesch-Nyhan 综合症。这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上。现有的医疗技术 对此无计可施,而只能寄希望于基因治疗。
NH2
NH2
O C HO H2N C C N
（天冬氨酸）
Asp CH
ATP
COOH H2O HC CH2 N H
O C C C H2N N CH N R-5'-P 延胡索酸 H2N 裂解酶
O C C C H2N N CH N R-5'-P 5-氨基咪唑 -4-甲酰胺 核苷酸 （ AICAR）
N R-5'-P




在合成IMP过程中，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素 或基团，在5-磷酸核糖分子上完成嘌呤碱基的合成。
(1)IMP的合成
P O CH2 O H H H H OH P O CH2 ATP Mg
2+
AMP H H
O H
H P O P
PRPP合成酶
OH OH
O OH OH
5-磷酸核糖 (R-5-P) PPi
SH
次黄嘌呤 N
N N N H
PRPP酰胺转移酶
(H)
-
IMP
hypoxanthine
6-MP 6-MP
6-巯基嘌呤 (6-MP)
6-MP核苷酸
AMP 和 GMP
-
HGPRT
补救合成途径
• 氨基酸类似物：
重氮丝氨酸 (Azas) 是 Gln的类似物。
O H2N C O N N CH2 C O CH2 CH2 CH2
正性调节 负性调节
长反馈
R-5-P ATP
PRPP 合成酶
PRPP
酰胺 转移酶
Hale Waihona Puke AMPS AMPPRA IMP
ADP GDP
ATP GTP
XMP
GMP
短反馈
AMPS IMP XMP
GMP 合成酶
AMP
ADP
ATP
GMP
GDP
GTP
二、嘌呤核苷酸的补救合成
• 补救合成：细胞利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的过
程。过程简单，消耗能量少。
• 参与补救合成的酶
腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 transferase, HGPRT) 腺苷激酶 (adenosine kinase) (Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl

嘌呤碱合成的元素来源
甘氨右中 站 谷氮坐两 边 左上天冬 氨 头顶二氧 碳 二八俩叶 酸 天冬氨酸 甲酰基 （一碳单位）
CO2
甘氨酸
甲酰基 （一碳单位）
谷氨酰胺 （酰胺基）
从头合成途径的特点

参与从头合成途径的酶均在胞液中,多以多酶复合体的形式存 在。 在磷酸戊糖途径中合成的5-磷酸核糖（5-PR）分子上逐步合成 嘌呤环。而不是分别合成以后再结合，这与嘧啶的合成过程不 同。 先在5-磷酸核糖（5-PR） 分子上经11步反应生成次黄嘌呤核苷 酸（IMP,重要的中间产物）。 从IMP出发再合成AMP和GMP。
+
硫氧化 还原蛋白
S S
OH H dNDP ATP 激酶 ADP dNTP
NADP
NADPH + H+
四、嘌呤核苷酸的分解代谢
• 地点：肝、小肠和肾中进行。 嘌呤核苷酸的分解代谢包括3个基本步骤：
(1)核苷酸在核苷酸酶的作用下水解为核苷。
(2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解为嘌呤碱基和1-磷酸 核糖。 (3)1-磷酸核糖在磷酸核糖变位酶作用下转变为5-磷酸核糖。5-磷酸 核糖进入磷酸戊糖途径进行代谢。 嘌呤碱基进一步代谢。一方面可以参加核苷酸的补救合成。另一方 面可进入分解代谢，最终形成尿酸，随尿液排出体外。
三、脱氧核糖核苷酸的生成

体内脱氧核糖核苷酸是通过相应的核糖核苷酸还原生成的。 这种还原反应是由核糖核苷酸还原酶催化，在二磷酸核苷（NDP） 水平上进行的。

P
P O CH 2
O
碱基 核糖核苷酸还原酶 Mg2+ H2O SH SH FAD 硫氧化还原蛋白还原酶
P
P O CH 2
O
碱基
OH OH 硫氧化 NDP （N=A, G, C, U） 还原蛋白
NH2 CH COOH NH2 CH COOH AS Gln
• 叶酸类似物：C2及C8合成受抑制
氨蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤 (MTX)
NH2 R N + N CH2 N COOH + NADPH H 2 CH2 COOH C NH C+ CH H NADP+ O
核酸的基本知识
• 核酸分为两大类: DNA和RNA • 核酸基本组成单位：核苷酸（nucleotide）
磷酸 核苷酸 核苷 戊糖： 核糖、脱氧核糖 嘌呤 腺嘌呤（adenine,A） 碱基 鸟嘌呤（guanine,G） 嘧啶 胞嘧啶（cytosine,C) 胸腺嘧啶（thymine, T) 尿嘧啶（uracil, U)
（N10-甲酰基四氢叶酸）
FH4
5-甲酰胺基咪唑 -4-甲酰胺 核苷酸（ FAICAR）
(2)AMP和GMP的生成
HOOC CH CH2 COOH NH 延胡索酸 N H2O HN N AMPS 裂解酶 （天冬氨酸） N Asp GTP R-5'-P AMPS O 腺苷酸代琥珀酸 合成酶 （ AMPS） N N H IMP IMP脱氢酶 HN O N H XMP
五、嘌呤核苷酸的抗代谢物
• 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的 类似物。
• 主要以竞争性抑制干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢， 从而进一步干扰核酸以及蛋白质的生物合成。 • 肿瘤细胞的核酸和蛋白质的合成十分旺盛，因此这些抗 代谢物可用于抗肿瘤。 • 但是，这些药物缺乏对肿瘤细胞的特异性，故对增殖速 度较为旺盛的某些正常组织亦有杀伤性，有较大的毒副 作用。
Metabolism of Nucleotides
核 苷 酸 代 谢
痛 风（代谢性关节炎）
一般发作部位为大母趾关节，踝关节，膝关节等。长期痛风患者有发 作于手指关节，甚至耳廓含软组织部分的病例。急性痛风发作部位出现红、 肿、热、剧烈疼痛，一般多在子夜发作，可使人从睡眠中惊醒。
自毁容貌症
患者在发病时会毁坏自己的容貌,用各种器械把脸弄得狰狞可怕。这种疾病 患者常常被束缚在床上或轮椅上。自毁容貌症患者大多死于儿童时代,很少活到 20岁以后。
激酶
ADP
ATP
GMP
激酶
ATP ADP
GDP
ATP
激酶
ADP
GTP
从头合成的调节
• 需要消耗大量的ATP与氨基酸等原料，在机体精确的调节之下进行。
• 调节方式：反馈调节和交叉调节。
• 正性调节：指促进嘌呤核苷酸合成的调节（+）；负性调节：是指抑 制嘌呤核苷酸合成的调节（--）。
• 正性调节——两个关键酶的促进作用。 PRPP 合成酶和酰胺转移酶， 底物ATP、5'-磷酸核糖和PRPP促进其活性，增加IMP的合成；后端正 性调节——由ATP促进GMP合成酶，由GTP促进腺苷酸代琥珀酸合成酶 增加GTP和ATP的合成。