有关物质分析方法验证技术指导原则
有关物质分析方法验证方案
有关物质分析方法验证方案物质分析方法验证是确保实验室分析方法的准确性、可靠性和适用性的重要步骤。
验证方案是根据相应的法规、准则和指南来制定的，旨在提供明确的实验室管理和质量控制的标准。
以下是一个关于物质分析方法验证方案的详细描述，包括验证目标、实施步骤和结果解释。
一、验证目标1.确定分析方法是否足够准确和可靠，以满足监管机构的要求和行业标准。
2.确定分析方法的适用性，即该方法是否适用于特定样品类型和矩阵。
3.确保实验室分析设备和仪器的正确使用和性能稳定性。
二、实施步骤1.选择合适的验证样品：根据实验室所涉及的应用领域和样品类型，选择一定数量和范围的样品进行验证。
2.样品准备：对于涉及样品预处理的方法，如提取、浓缩等，按照方法要求进行样品的准备。
3.参考方法的建立：验证样品和参考方法之间的结果比较是验证方法准确性的关键步骤。
如果没有可用的参考方法，可以选择其他方法进行比较。
4.准确性评估：确定方法的准确性，包括从反应的选择性、灵敏性和偏倚等方面进行评估。
例如，可以进行内标法、标准样品法或平行样品法。
5.精密度评估：确定方法的精密度，包括重复性和中间性的评估。
例如，可以进行重复性试验和不同实验员的中间性试验。
6.确定方法的线性范围：在方法的线性范围内进行一系列稀释或浓度变化试验，确定方法的线性范围和相关系数。
7.确定方法的限值：根据参考方法或法律法规的要求，确定方法的检出限、定量限和限量限。
8.确定方法的稳定性：评估方法所需的稳定性，包括短期稳定性、中期稳定性和长期稳定性。
例如，可以进行样品在不同温度条件下的稳定性试验。
9.确认方法的适用性：根据实际应用的需求，进行方法的适用性验证，包括对样品矩阵的适应性、干扰物质的影响等。
三、结果解释1.根据验证结果，确定分析方法是否满足准确性、可靠性和适用性的要求。
如果符合要求，可进行分析实验的正式应用。
2.如果有部分验证结果不符合要求，需要进一步优化方法，重新进行验证或根据结果进行确认范围的限制。
9012生物样品定量分析方法验证指导原则
中国药典2015年版9012生物样品定置分析方法验证指导原则一、范围准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和制剂研发非常重要。
这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。
因此，必须完整地验证和记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
本指导原则二和三主要针对色谱分析方法，四针对配体结合分析方法。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。
应该在相应的生物样品分析中遵守G L P原则或GC P原则。
二、生物分析方法验证(一）分析方法的完整验证分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析物浓度的可靠性。
此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。
一般应对每个新分析方法和新分析物进行完整验证。
当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质替代，但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。
这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。
在这些情况下，验证和分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加人到空白生物基质中。
此外，色谱方法通常使用适当的内标。
应该从可追溯的来源获得对照标准物质。
应该科学论证对照标准物质的适用性。
分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。
对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质不产生干扰。
当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内标。
有关物质分析方法验证的可接受标准
#1 有关物质分析方法验证的可接受标准有关物质分析方法验证的可接受标准简介药审中心黄晓龙摘要：本文介绍了在对有关物质检查所用的分析方法进行方法学验证时，各项指标的可接受标准，以利于判断该分析方法的可行性。
关键词：有关物质检查分析方法验证可接收标准药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。
由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面，也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。
而要对有关物质进行严格的控制，就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法，这就涉及到分析方法的筛选与验证。
从现有的申报资料看，药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性，但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准，从而难以对验证结果进行评判。
为解决这一问题，本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求，提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准，供国内的药品研发单位在进行研究时参考。
1．准确度该指标主要是通过回收率来反映。
验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）。
该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。
2．线性线性一般通过线性回归方程的形式来表示。
具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。
以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。
可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。
化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则
化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证是确保药物质量稳定可靠的重要环节。
它通过验证分析方法的准确性、精密度、恢复度、线性度、特异性等指标，确保分析方法能够准确地测定药物中的活性成分或者指标物质的含量。
本文将从方法验证的目的、步骤、技术指导原则以及常见问题和挑战等方面进行介绍。
一、方法验证的目的和步骤1.目的：确保分析方法满足药品质量控制的要求，可靠稳定，可用于药物批次的检验。
2.步骤：（1）方法开发：根据药物的特性和质量控制要求，选择适当的分析方法。
（2）方法优化：对选择的分析方法进行优化，包括调整工作条件、选用合适的内标物质等。
（3）方法准确性验证：重复测定样品，评估准确性，并对结果进行统计分析。
（4）方法精密度验证：通过重复测定样品，计算相对标准偏差，评估方法的精密度。
（5）方法线性度验证：通过测定不同浓度的标准品，评估方法的线性关系。
（6）方法特异性验证：通过测定样品的含量，检查方法对其他组分的干扰情况。
（7）方法稳定性验证：评估方法在不同条件下的稳定性，包括反应时间、温度等。
（8）方法恢复度验证：通过添加已知浓度的标准品到药物样品中，评估方法的回收率。
1.确保方法的准确性：方法应具有良好的回归方程和拟合度，并通过统计分析确定测定值的范围。
2.确保方法的精密度：通过反复测定样品确定相对标准偏差，评估方法的精密度，并确保结果的重复性。
3.确保方法的恢复度：通过添加已知浓度的标准品到药物样品中，测定回收率，评估方法的准确性和恢复度。
4.确保方法的线性度：通过测定不同浓度的标准品，构建标准曲线，并通过相关系数确定方法的线性范围。
5.确保方法的特异性：通过测定样品的含量，并检查方法对其他组分的干扰情况，确保方法对药物成分的特异性。
6.确保方法的稳定性：通过评估方法在不同条件下的重复性和稳定性，确定方法的适用范围。
7.验证结果的报告和文档：方法验证应记录在正式的报告和关联文档中，并以书面形式确认。
9101药品质量标准分析方法验证指导原则-15版药典
回收率 ％ = ( C _ A ) /S X 100 % 式 中 A 为供试品所含被测成分量；
B 为加入对照品量； C 为实测值。 4 . 校正因子的准确度 对 色 谱 方 法 而 言 ，绝 对 （或 定 量 ）校 正 因 子 是 指 单 位 面 积 的 色 谱 峰 代 表 的待 测 物 质 的 量。待测定物质与所选 定的参照 物 质 的绝 对校 正 因子 之 比 ，即 为 相 对 校 正 因 子 。相对校正因 子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方 制剂中 多指标 成分 的 测 定 。校 正 因 子 的 表 示 方 法 很 多 ，本指 导原则中的校正因子是指气相色谱法和髙效液相色谱法中的 相对重量校正因子。 相 对 校 正 因 子 可 采 用 替 代 物 （对 照 品 ）和 被 替 代 物 （待测 物) 标 准 曲 线 斜 率 比 值 进 行 比 较 获 得 ；采 用 紫 外 吸 收 检 测 器 时 ，可 将 替 代 物 （对 照 品 ）和 被 替 代 物 （待 测 物 ）在 规 定 波 长 和 溶 剂 条 件 下 的 吸 收 系 数 比 值 进 行 比 较 ，计 算 获 得 。 5 . 数据要求 在 规 定 范 围 内 ，取 同 一 浓 度 （相 当 于 100%浓 度 水 平 ）的 供 试 品 ，用 至 少 测 定 6 份 样 品 的 结 果 进 行 评 价 ；或 设 计 3 种 不 同 浓 度 ，每 种 浓 度 分 别 制 备 3 份 供 试 品 溶 液 进 行 测 定 ，用 9 份 样 品 的 测 定 结 果 进 行 评 价 。对 于 化 学 药 ，一 般 中 间 浓 度 加人量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1 : 1 左右，
9012生物样品定量分析方法验证指导原则
9012生物样品定量分析方法验证指导原则9012生物样品定量分析方法验证指导原则是为了确保生物样品定量分析方法的准确性和可靠性而制定的一系列原则和指导。
生物样品定量分析方法验证是指通过实验和数据分析，验证该方法能够准确、可靠地定量分析生物样品中目标物质的含量。
以下是关于9012生物样品定量分析方法验证指导原则的详细介绍。
1.验证目标：明确验证的目标，即要验证的生物样品定量分析方法和目标物质的含量范围。
验证的目标应明确具体，包括检测的目标物质、所用的定量方法和样品类型等。
2.实验设计：合理设计验证实验方案。
验证实验应采用相关的生物样品，并根据目标物质的特性选择合适的样品处理方法。
实验设计应包括重复次数的确定、正负对照样品的设置和实验步骤的详细描述。
3.准确性：验证方法的准确性是指分析结果与真实值之间的一致性。
通过对一定数量的已知浓度样品进行分析，评估方法的准确性。
评估指标可包括回收率、偏差等指标。
4.精密度：验证方法的精密度是指同一样品在重复测量条件下，方法重复性的可靠性。
通过测量同一样品的重复测量值，评估方法的精密度。
评估指标可包括相对标准偏差(RSD)、变异系数等指标。
5.灵敏度：验证方法的灵敏度是指方法对目标物质浓度变化的敏感程度。
通过测量不同浓度样品的分析信号，评估方法的灵敏度。
评估指标可包括最低检测限、定量限等指标。
6.选择性：验证方法的选择性是指方法对其他干扰物质的响应能力。
通过测量其他相关物质的干扰试验，评估方法的选择性。
评估指标可包括干扰物质的峰检出率、峰分离度等指标。
7.稳定性：验证方法的稳定性是指方法在规定条件下的变化范围。
通过存储试样的时效试验、方法的变更试验等，评估方法的稳定性。
评估指标可包括试样的峰面积或峰高百分含量的变化程度。
8.结果分析：根据验证实验的结果，进行数据统计和分析。
根据评估指标的要求，判断方法是否满足准确性、精密度、灵敏度、选择性和稳定性等要求。
结果分析应包括合理的统计方法和结果显示方式。
9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
9012 生物样品定量分析方法验证指导原则一、范围准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和制剂研发非常重要。
这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。
因此，必须完整地验证和记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
本指导原则二和三主要针对色谱分析方法，四针对配体结合分析方法。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。
应该在相应的生物样品分析中遵守GLP原则或GCP原则。
二、生物分析方法验证（一）分析方法的完整验证分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析物浓度的可靠性。
此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。
一般应对每个新分析方法和新分析物进行完整验证。
当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质替代，但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。
这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。
在这些情况下，验证和分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质中。
此外，色谱方法通常使用适当的内标。
应该从可追溯的来源获得对照标准物质。
应该科学论证对照标准物质的适用性。
分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。
对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质不产生干扰。
当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内标。
中国药典 版生物样品定量分析方法验证指导原则 草案
生物样品定量分析方法验证指导原则（草案）11. 范围2准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和3制剂研发非常重要。
这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动4学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。
因此，必须完整地验证和5记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
6本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实7际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
8生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。
9应该在相应的生物样品分析中遵守GLP原则或GCP原则。
102.生物分析方法验证112.1 分析方法的完整验证12分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析13物浓度的可靠性。
此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。
一般应对每14个物种和每种基质进行完整验证。
当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质15替代，但要说明理由。
16一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范17围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液18中储存和处理全过程中的稳定性。
19有时可能需要测定多个分析物。
这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一20个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。
在这些情况下，验证和21分析的原则适用于所有涉及的分析物。
22对照标准物质23在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质24中。
此外，色谱方法通常使用适当的内标。
25应该从可追溯的来源获得对照标准物质。
应该科学论证对照标准物质的适用26性。
分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。
27对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质28不产生干扰。
29当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内30标。
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摘要：本文介绍了在对有关物质检查所用的分析方法进行方法学验证时，各项指标的可接受标准，以利于判断该分析方法的可行性。
关键词：有关物质检查分析方法验证可接收标准
药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。
由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面，也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。
而要对有关物质进行严格的控制，就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法，这就涉及到分析方法的筛选与验证。
从现有的申报资料看，药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性，但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准，从而难以对验证结果进行评判。
为解决这一问题，本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求，提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准，供国内的药品研发单位在进行研究时参考。
1．准确度
该指标主要是通过回收率来反映。
验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差
（RSD）。
该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。
2．线性
线性一般通过线性回归方程的形式来表示。
具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。
以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。
可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。
3．精密度
1）重复性
配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。
2）中间精密度
配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。
4．专属性
可接受的标准为：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完
全分离，分离度不得小于2.0。
5．检测限
杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。
6．定量限
杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。
另外，配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液杂质峰保留时间的相对标准差应不大于2.0%，峰面积的相对标准差应不大于5.0%。
7．耐用性
分别考察流动相比例变化±5％、流动相pH值变化±0.2、柱温变化±5℃、检测波长变化±5nm、流速相对值变化±20％以及采用三根不同批号的色谱柱进行测定时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。
可接受的标准为：各杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，杂质峰与其他成分峰必须达到基线分离；各条件下的杂质含量数据（n=6）的相对标准差应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内。
8、系统适应性
配制6份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%，保留时间的相对标准差应不大于1.0%。
另外，杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，理论塔板数应符合质量标准的规定。
9．溶液稳定性
按照分析方法分别配置对照品溶液与供试品溶液，平行测定两次主成分与杂质的含量，然后将上述溶液分别贮存在室温与冰箱冷藏室
（4℃）中，在1、2、3、5和7天时分别平行测定两次主成分与杂质的含量。
可接受的标准为：主成分的含量变化的绝对值应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内，并不得出现新的大于报告限度的杂质。
目前，注册分类5类和6类化药的注册申请已占我国目前药品注册绝大部分。
由于企业研发水平参差不齐，部分企业对此类品种的质量研究工作重视不够，使审评人员不能准确评价产品质量，无奈之下只能频频发补，一方面降低了审评效率，浪费了审评资源，另一方面也延长了品种的注册进度，给企业造成了一定的损失。
笔者有幸接受了药品审评中心6个月的外聘培训，在此，结合药学技术审评的实践，对近300个注册分类5和6类化药品种审评过程中经常出现的共性问题加以讨论分析，希望能给研发者以启示和借鉴，帮助其更好地完善注册分类5类和6类化药的药学研究。
这近300个品种主要为原料药、片剂、注射剂（粉针、输液、小针），在其审评过程中，有近50个品种因各种原因被要求补充资料，近20个品种被要求在临床期间完善研究资料。
其中常见共性问题如下：
一.制备工艺中常见共性问题
1、注射液的灭菌
注射液的灭菌是关乎药品质量、保证用药安全的重要工艺步骤之一。
注射液常用灭菌方法包括热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法和过滤除
菌法。
一般认为,100m以上输液可采用热压灭菌，灭菌条件为121℃×15分钟或115℃×30分钟。
小针剂可采用流通蒸汽灭菌，一般1～5ml的注射液可用流通蒸汽100℃灭菌30分钟，10～20ml的注射液可以100℃灭菌45分钟。
过滤除菌法则主要用于对热极不稳定的药物小针剂或冻干粉针制剂的除菌，输液和热稳定好的小针灭菌不建议采用。
审评工作中注意到部分注射剂品种的灭菌工艺存在以下问题：1）灭菌方法选择不当。
如对小针剂采用微波灭菌，热稳定性较好的针剂采用滤过灭菌；2）采用的灭菌温度偏低，如输液剂采用100℃流通蒸汽灭菌；3）灭菌时间偏短等，如小针剂采用100℃流通蒸汽灭菌10～20分钟等。
而申报单位的自检报告和省所的检验报告均显示无菌检查合格，似乎证实上述灭菌工艺是可行的。
其实不然，无菌检查是抽样检查，不符合要求的产品往往难以用无菌检查结果反映出来，灭菌工艺的缺陷会带来严重的安全隐患。
因此，灭菌工艺不合理往往被要求书面补充资料，这类发补占到了发补量的26％，应引起研发者的足够重视。
2、已有国家标准原料药的合成工艺和结构确证
同一原料药可能是由不同的合成路线和工艺制得，其纯度、杂质和有机溶剂各有不同，因此原料药的质量不能仅靠最终产品的检测来决定，还必须对整个制备过程加以控制，审评时主要有以下问题:1)未对可能的合成路线及工艺进行比较分析，使审评者无法准确把握合成工艺的合理性；或者不附参考文献复印件，使审评者不能方便地评
价其合成路线及工艺的优劣，拖延审评进度。
2）缺少反应终点的监测方法与中间体质控方法。
建议研发者尽量采用TLC法等方法监测反应进程，关键中间体应建立HPLC法等定量分析方法进行质控，以保证工艺与质量的稳定。
而结构确证方面存在的问题主要是：不提供结构确证用对照品或以自己制备的样品作为结构确证的对照品。
虽然是仿制，但研发者也应本着科学的态度，尽可能购买已上市对照药或通过从上市制剂中提取原料药而获得结构确证用对照品，以确保仿制药和被药的结构一致。