肿瘤生物标志物共识
《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》要点
《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》要点尽管近年来医学科技已有了“飞跃式”的发展，但直到今天医生们所面临的多数疾病，如肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病等都是无法彻底治愈的，即使最常见的支气管哮喘和慢阻肺也往往需要终生不间断治疗。
感染性疾病与上述疾病截然不同，其中大多数只要诊断准确，治疗恰当，都可望在相对较短时间内彻底治愈。
感染可发生在临床各科，人体任一部位，因此，与感染有关的诊断技术和治疗手段是所有临床医生均应掌握的基本功之一。
感染性疾病的诊断如只靠症状、体征及影像学表现有时会遇到困难，如某些老年性肺炎，可以无发热，或仅有轻微发热，也可缺少呼吸道症状，可能只表现为意识的某些改变，在这种情况下如没有实验室相关检测指标的帮助就可能发生误诊。
某些非感染性疾病也可有一些酷似感染的临床表现，如血液病、自身免疫性疾病、移植物抗宿主病（GVHD）及隐源性机化性肺炎（COP）等，此时感染相关生物标志物的检测对鉴别诊断的参考意义更大。
除感染性疾病的诊断外，某些生物标志物对判定患者的预后与确定抗感染疗程也有较大帮助，甚至也能在一定程度上帮助区别引起感染的致病原（细菌、真菌、结核、病毒）。
基于以上原因，中国医药教育协会感染疾病专业委员会（IDSC）决定编写此共识，争取尽量系统、客观、全面地向临床医生介绍常用的和即将在临床推广的与感染相关的重要生物标志物，以供大家在临床实践中参考。
需要指出的是，没有任何一个生物标志物是绝对敏感又绝对特异的，不能单凭某个生物标志物的改变来诊断疾病，只有结合、参照患者的临床表现与其他实验室检查结果，才能做出正确的判断。
一、传统细菌感染生物标志物1. 外周血白细胞总数及分类：白细胞升高合并中性粒细胞比例升高常提示急性细菌性感染，特别是革兰阳性球菌（如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等）感染。
少数病毒感染，如流行性乙型脑炎和流行性出血热也可有上述表现。
此外，血液与实体肿瘤、血管炎、成人Still病及肾上腺皮质激素的使用等多种非感染原因，也可引起白细胞及中性粒细胞升高。
中国乳腺导管原位癌病理诊断共识(2022版)
中国乳腺导管原位癌病理诊断共识(2022版)摘要乳腺导管原位癌具有独特的临床特征、组织形态学和分子特征。
本共识全面阐述了导管原位癌相关生物标志物的临床意义，旨在提高导管原位癌标本取材、病理评估以及相关检测的准确性和可重复性，从而促进导管原位癌病理报告内容的规范化，为临床治疗和预后评估提供可靠依据。
正文乳腺导管原位癌(ductaIcareinomainsitu,DCIS)是一种乳腺非浸润性上皮细胞恶性肿瘤，局限于导管-小叶系统，显示不同程度的结构异常和细胞核级。
在临床、影像、组织形态及基因改变上均具有异质性，有进展为浸润性癌的风险，但并非必然。
随着乳腺影像学检查的普及，DC1.S检出率明显增加，占所有新发乳腺癌的20%~25%°由于DC1.S生物学行为不一，给临床治疗带来挑战。
正确诊断DC1.S对于临床治疗方案的确定和患者预后的评估至关重要。
2016年中国乳腺原位癌诊疗共识专家组制定了《乳腺原位癌诊疗专家共识》，但目前还缺乏相应的中国乳腺DCIS病理诊断规范。
本共识由中华医学会病理学分会乳腺疾病学组、中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤学组和中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会组织编写，由病理医师和临床医师共同制定，涵盖DCIS标本取材、肿瘤生物标志物检测及病理诊断报告内容等各环节规范化操作要点，旨在使DC1.S的病理诊断更精准，为相关临床诊疗提供依据。
一、乳腺DCIS取材及切缘评估1.瘤床取材：手术科室应提供详细的临床病史和病理信息，包括病变解剖部位（左右侧及象限）、影像学检查结果、有无术前穿刺活检及病理诊断、有无乳腺癌病史和家族史等。
对于乳腺广泛切除或区段切除标本，外科医师应用缝合线或其他标志物作解剖学定位（如上、下、内、外侧）。
病理取材医师应涂染料标记切缘，并结合临床标记和影像学检查进行肿物定位，间隔5~10mm将整个标本平行切开，作好标记。
有条件的单位可对标本进行X线照相。
若病变区域的直径＜5cm,建议全部取材；若病变区域的直径25cm,需间隔1Cm至少取材一块组织，有条件的单位尽可能更多取材。
肿瘤相关抗原及抗体作为肿瘤标志物的研究及应用现状_管星
诊断与预后中的应用发展迅速，巨大的潜力开发为肿瘤常规诊断方法。
【关键词】 肿瘤相关抗原; 自身抗体; 早期诊断
doi: 10． 3969 / j． issn． 1004 － 7484( x) ． 2013． 04． 075
文章编号: 1004 － 7484( 2013) － 04 － 1691 － 02
肿瘤标志物大致分为以下几类： 癌胚性抗原； 肿瘤相关抗原及相应自身 抗体、激素、受体、酶及同工酶、血清或组织蛋白、癌基因及其产物、多胺等其 他生物分子。其中发展最为迅速的为肿瘤相关抗原（ Tumour － associated antigens，TAAs） 及肿瘤相关抗体（ Tumour － associated antibodies，TAbs） 。 3 肿瘤相关抗原及自身抗体
use of negative pressure wound therapy in traumatic wounds and reconstructive surgery： steps towards an international consensus［J］． Injury， 2011，42（ S1） ： S1 － 12． ［11］ 韩焱福，徐光，周京志，刘静，吕岳． 负压创面治疗结合植皮术修复糖 尿病足溃疡的临床研究［J］． 中国美容医学，2012，21（ 10） ： 88 － 90． ［12］ 张诚，杨金存，冯永强，王海涛，李霞，陈宁杰． 联合 bFGF 的负压创面 治疗技术在难治性 压 力性 溃疡治 疗中的 应用［J］． 中华医学杂志， 2012，92（ 40） ： 2862 － 2864．
参考文献 ［1］ TseJK，CarltonＲM，周常青译． MillerMS 美国负压创面治疗技术［M］． 北
《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识(2020 年版)》要点
《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识（2020 年版）》要点以免疫检查点抑制剂（ICIs）为主的免疫治疗显著提高了晚期恶性肿瘤患者的客观缓解率（ORR）和总生存期（OS），然而整体单药有效率不足20%，且费用普遍较高，也常伴随不同程度的免疫相关不良反应。
因此，亟需寻找准确可靠的生物标志物筛选免疫治疗的潜在获益患者。
以肿瘤基因变异数目为特征的肿瘤突变负荷（TMB）显示出与ICIs疗效的相关性，但在临床研究和实践过程中TMB评估尚缺乏统一标准。
1 TMB的定义TMB一般指特定基因组区域内每兆碱基对（Mb）体细胞非同义突变的个数，可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度，已被证实可预测多种肿瘤的免疫治疗疗效。
【专家共识】：TMB 一般是指特定区域内体细胞非同义突变的个数，通常用每兆碱基有多少个突变表示（XX 个突变/Mb）。
TMB评估受样本质量和数量、检测基因组大小、生信分析方法等多种因素影响，临床应用前应了解TMB的适用范围。
不同检测方法获得的TMB应进行系统评估,判断是否具有可比性。
TMB 数值可反映肿瘤内产生肿瘤新抗原的潜力，与DNA修复缺陷密切相关，在多种肿瘤中dMMR和MSI-H患者具有较高的TMB。
2 TMB的临床意义2.1 组织TMB可作为免疫治疗独立的疗效预测生物标志物【专家共识】：tTMB是一个新兴的独立ICIs治疗疗效预测标志物，与多种肿瘤类型ICIs单药或两种ICIs联合治疗的疗效相关，已证实可作为泛癌种免疫治疗疗效的预测标志物。
推荐既往标准治疗后疾病进展且没有更好替代疗法的实体瘤患者，尤其是高TMB的患者进行TMB检测，有助于扩大免疫治疗获益人群。
中国人群TMB的独立预测价值仍需更多前瞻性研究验证。
2.2 血液TMB与tTMB具有显著相关性【专家共识】：目前研究证据显示在NSCLC中bTMB与tTMB 具有显著相关性，但bTMB 检测无统一标准。
多项回顾性研究发现高bTMB与NSCLC患者接受单药ICIs治疗获益显著相关，但尚未获得高级别前瞻性临床研究证实。
中国人群肺癌血清标志物临床应用及参考区间建立规范化流程专家共识(2021)要点
中国人群肺癌血清标志物临床应用及参考区间建立规范化流程专家共识（2021）要点肺癌是全球最常见的恶性肿瘤。
按组织类型不同肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。
NSCLC 占所有肺癌的80%以上，包括腺癌、鳞癌和大细胞癌，以腺癌为最多见。
SCLC分两类，包含许多不同类型的细胞。
根据显微镜下所见的形态不同分为：1）小细胞癌（燕麦细胞癌）；2）结合型小细胞癌。
吸烟是SCLC的主要风险因子。
由于肺癌早期的临床表现不明显，多数患者诊断时已属晚期，5年生存率较低。
因此，提高肺癌的早期诊断率是提高5年生存率的关键。
肺癌血清标志物检测因简便易行、无创性且费用低而受到广泛重视。
然而，目前临床使用的肺癌血清标志物对肺癌的诊断效果仍存在多种不足，造成这些不足的原因与人们开展肺癌标志物临床研究所采取的方法缺乏规范性，导致所得的结果缺乏一致性，以及临床实践中对肺癌标志物的应用不恰当等因素有关。
一些肺癌血清标志物虽然对患者的疗效监测和预后评估有一定价值，然而在早期肺癌的诊断灵敏度方面和对各期肺癌的总体诊断效果仍不理想。
1 肺癌血清标志物在肺癌诊断、疗效监测和预后评估中的价值目前临床上常用的肺癌血清标志物包括癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC-Ag）和人附睾蛋白4（HE4）等。
通过对血清标志物CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP、SCC-Ag、HE4等指标进行联合检测可以提高其在肺癌诊疗中的价值。
1.1 肿瘤标志物在NSCLC诊疗中的应用1.1.1 CEA 肺癌患者血清中的CEA水平显著升高，以腺癌最为显著。
CEA与低剂量CT联合检查可以显著提高肺癌筛查的效果。
1.1.2 CYFRA21-1 肺癌患者血清CYFRA21-1明显升高，尤其是对肺鳞癌有较高的灵敏度和特异性。
1.1.3 SCC-Ag 血清SCC-Ag浓度与SCC分化程度和临床分期有关。
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识
ｃｅｌｌ，ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－
视野面积为０．３３２咖２，６个高倍视野等于２
ｍｉｌｌ２，因此只需
计数３０个高倍视野除以５，即可得出核分裂象数。 分类中ＮＥＴ定义为高分化神经内分泌肿瘤，可按上述 分级标准分为１级（ＧＩ）和２级（Ｇ２），但不宜采用ＮＥＴ ３级， 而应使用术语ＮＥＣ。还需注意的是，２０００年ＷＨＯ分类中定 义ＷＤＥＴ和ＷＤＥＣ与２０１０年ＷＨＯ分类中定义ＮＥＴ ｌ级和
Ｔｕｍｏｒ
Ｓｏｃｉｅｔｙ，ＮＡＮＥＴＳ）分别于
２００９年和２０１０年发布了胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断标 准和病理报告要求【４…。２０１０年第４版ＷＨＯ消化系统肿瘤 分类也对神经内分泌肿瘤的命名和分类作了修订ＭＪ。我国 在胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理诊断名称、分类和分级等方 面也很不统一，为此于２０１０年１１月２７日在北京召开了第 一届“中国神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家研讨会”，到 会的病理学家对胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理诊断草案进 行反复讨论和修改，达成了共识。 一、命名 １９０７年。Ｏｂｅｍｄｏｒｆｅｒ［７１指出在胃肠道有一种上皮性肿瘤 的结构较单一。侵袭行为比普通癌低，认为是一种类似于癌 的良性肿瘤，故命名为类癌（Ｋａｒｚｉｎｏｉｄｅ
产生胃泌素ＮＥＴ（ｇａｓｔｒｉｎ
ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ
ＮＥＴ）
断。胃、小肠、阑尾和结直肠的神经内分泌肿瘤分期不同于 相同部位癌的ＴＮＭ分期。而壶腹部、胆囊和肝外胆管、胆管 以及胰腺的神经内分泌肿瘤分期与相应部位癌的ＴＮＭ分期 相同。 由于胃肠胰神经内分泌肿瘤分类中不再包含分期的内 容，因此病理医师不必进行ＴＮＭ分期。然而对于手术切除 标本，病理医师应在病理报告中提供分期的相关内容，如肿 瘤大小、浸润程度、切缘状况、局部淋巴结和远处转移情况 等，以便于Ｉ临床医师做出明确的ＴＮＭ分期。 四、免疫组织化学标志物 过去鉴定胃肠胰神经内分泌肿瘤的亲银和嗜银染色
肝细胞癌生物标志物检测及应用专家共识
㊃专家共识㊃肝细胞癌生物标志物检测及应用专家共识中华医学会检验医学分会分子诊断学组关键词:肝细胞癌;生物标志物;专家共识D O I:10.3969/j.i s s n.1673-4130.2020.24.001中图法分类号:R735.7文章编号:1673-4130(2020)24-2945-04文献标识码:A原发性肝癌(P L C)是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因,严重威胁人类健康[1]㊂P L C的病理类型主要包括肝细胞癌(H C C)㊁肝内胆管癌(I C C)和混合型肝癌(H C C-I C C),其中H C C占85%~90%㊂目前已知的H C C主要病因包括乙型肝炎病毒(H B V)感染㊁丙型肝炎病毒(H C V)感染㊁饮酒㊁非酒精性脂肪肝(N A F L D)㊁黄曲霉毒素㊁蓝藻毒素等㊂不同于日本㊁欧美地区国家H C C的致病因素,我国H B V感染是H C C最主要的原因,约85%H C C 是由H B V感染引起[2]㊂随着诊疗技术水平的提高, H C C防治工作取得长足进步,但由于H C C起病隐匿㊁进展迅速,大多数病例确诊时已处于中晚期,因此,H C C早期筛查和诊断成为关键㊂为了提高H C C 生物标志物临床应用的科学性㊁合理性和可操作性,最大限度发挥其效能,受中华医学会检验医学分会委托,由分子诊断学组牵头,征求H C C临床和基础研究领域专家意见,多学科参与形成本共识㊂后续将根据相关领域的研究进展,适时修订,以适应临床应用的需求㊂1常用血清学标志物目前,临床上常用于检测和辅助诊断H C C的血清学标志物有甲胎蛋白(A F P)㊁甲胎蛋白异质体(A F P-L3)㊁异常凝血酶原(D C P)等,其中A F P是H C C辅助诊断和疗效监测中最常用的标志物㊂1.1 A F P A F P是最早用来辅助诊断H C C的血清学指标,也是主要由胚胎肝脏㊁卵巢产生和分泌的一种胚胎特异性糖类蛋白,参与分子转运过程㊂妊娠期妇女血清A F P水平明显升高,但健康成人血清A F P 水平极低㊂血清A F Pȡ400n g/m L超过1个月,排除妊娠㊁慢性或活动性肝病㊁生殖腺胚胎源性肿瘤及其他消化道肿瘤后,高度提示H C C,联合影像学检查,对H C C有较好的诊断价值[3]㊂A F P水平轻度升高患者,应进行动态观察;A F P阴性患者,需借助其他血清学标志物㊁影像学检查或穿刺活检等手段明确诊断㊂目前检测A F P的常用方法包括电化学发光法和化学发光法等㊂1.2 A F P-L3根据A F P与小扁豆凝集素的结合程度,从高到低将A F P分为3个亚型:A F P-L1㊁A F P-L2㊁A F P-L3㊂A F P-L1主要见于良性肝脏疾病;A F P-L2主要来源于卵黄囊,多见于孕妇;A F P-L3主要是由肝癌细胞产生,其与肿瘤组织的大小㊁分化㊁恶性程度密切相关,特异度高于A F P㊂当A F P-L3比率(A F P-L3%)临界值达10%时,诊断最大径<5c mH C C的灵敏度为22.0%~33.0%,特异度为93.0%~94.0%[4-5];对于A F P阴性(<20n g/m L)H C C患者,A F P-L3%的诊断灵敏度为12.0%~21.0%,特异度为97.0%~98.0%[4,6],随着A F P-L3检测方法学灵敏度的提高,A F P-L3辅助诊断H C C 的灵敏度和特异度可能会进一步提升㊂血清高水平A F P-L3%与肿瘤增殖快㊁侵袭性高和预后不良明显相关[7]㊂在慢性乙型肝炎患者及肝硬化高危人群中, A F P-L3%检测与影像学检查相比,可提前预警患者是否存在H C C㊂在H C C根治术后,若A F P-L3%降低不明显,提示存在转移灶或残余癌,因此,A F P-L3%检测可作为H C C复发及预后判断指标[8]㊂目前,A F P-L3的检测方法包括亲和吸附离心法㊁磁微粒化学发光免疫分析法㊁微流控免疫荧光法等㊂亲和吸附离心法的优点是不需要特殊设备,可依托实验室定量检测A F P的设备完成检测,缺点是需要手工操作㊁步骤多㊁耗时长,结果重复性欠佳㊂磁微粒化学发光免疫分析法及微流控免疫荧光法可实现自动化检测,结果更稳定㊂随着方法学的不断进步,建议有条件的实验室在采用不同方法学时可依据临床自建临界值㊂1.3 D C P D C P又称维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质(P I V K A-Ⅱ),是凝血酶原的一种异常形式,其相关检测产品在国家药品监督管理局(NM P A)的注册名称为P I V K AⅡ㊂在肝细胞癌变过程中,由于维生素K缺乏引起凝血酶原前体羧化不全,从而产生大量异常凝血酶原㊂在H C C患者中,血清D C P水平与H C C肿瘤大小㊁分化程度㊁微血管侵犯和肿瘤复发高度相关,可单独作为早期筛查和预后评估的标志物[9]㊂当D C Pȡ40m A U/m L时,其诊断灵敏度为74.0%,特异度为86.0%[10],但需要对维生素K缺乏引起的相关疾病,以及使用药物(抗血栓药物华法林㊁㊃5492㊃国际检验医学杂志2020年12月第41卷第24期I n t J L a b M e d,D e c e m b e r2020,V o l.41,N o.24本文引用格式:中华医学会检验医学分会分子诊断学组.肝细胞癌生物标志物检测及应用专家共识[J].国际检验医学杂志,2020,41(24): 2945-2948.头孢菌素类抗菌药物等)治疗导致D C P水平异常升高的情况进行鉴别诊断㊂在鉴别肝硬化㊁慢性肝炎和H C C能力方面,D C P诊断灵敏度和特异度均优于A F P[11]㊂研究发现,D C P和A F P作为两个独立的生物标志物,二者对H C C诊断具有互补作用,A F P+ A F P-L3%和A F P+A F P-L3%+D C P联合检测诊断H C C的灵敏度分别为79.0%和83.0%,特异度分别为87.0%和75.0%[12]㊂目前国内D C P检测方法主要包括酶联免疫化学发光法㊁微粒子化学发光法㊁微流控免疫荧光法㊂1.4 G A L A D评分 G A L A D评分系统主要是基于H C C常用血清学标志物A F P㊁A F P-L3㊁D C P水平等构建的数学模型,可提高早期H C C的检出率,包括性别㊁年龄㊁A F P-L3㊁A F P和D C P5个指标㊂评分公式为G A L A D=-10.08+0.09ˑ年龄+1.67ˑ性别+2.34ˑl o g10(A F P)+0.04ˑA F P-L3+1.33ˑl o g10(D C P)㊂公式中男性设为1;女性设为0㊂当G A L A D 评分临界值定为-0.63时,诊断H C C的灵敏度为68.0%,特异度为95.0%[13]㊂由于该评分系统基于国际队列研究,非病毒性感染是早期H C C的主要致病因素,在我国并未得到验证㊂目前国内已建立基于病毒感染相关H C C为主的中国G A L A D(C-G A L-A D)评分系统[14],灵敏度和特异度有望进一步提高㊂专家推荐意见:(1)对于慢性H B V㊁H C V感染等原因导致的肝硬化等H C C高危患者,尤其A F P阴性患者,建议A F P㊁A F P-L3%和D C P联合检测,同时结合肝脏超声检查结果,以进一步提高H C C早期筛查检出率㊂(2)对于A F P水平轻度升高者,除动态监测A F P 水平变化外,建议联合检测A F P-L3%㊁D C P,结合肝脏炎症状况以提高H C C鉴别诊断准确率㊂(3)对于H C C术后患者,尤其A F P㊁A F P-L3%㊁D C P水平升高者,建议定期检测A F P㊁A F P-L3%和D C P作为疗效监测㊁预后及复发判断的标志物㊂(4)G A L A D评分系统有助于早期H C C筛查和诊断,临床价值仍需大规模队列研究进一步验证㊂(5)建议实验室采用磁微粒化学发光免疫分析法及微流控免疫荧光法检测A F P-L3%;酶联免疫化学发光法和微粒子化学发光法检测D C P,检测系统应用前需进行性能评估㊂在对患者进行监测和随访时,建议使用同种定量检测方法进行检测,以避免不同检测方法学间引起的差异㊂2其他血清学标志物2.1磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(G P C-3) G P C-3是一种可调控细胞增殖㊁分化㊁迁移和黏附的蛋白多糖,与恶性肿瘤代谢密切相关㊂G P C-3在正常或良性肝病组织中不表达或表达极低,而在H C C组织中呈现高表达,且其表达水平与H C C分化程度呈正相关,是辅助诊断H C C的一种特异性相关抗原[15-16]㊂在慢性病毒性肝炎导致的H C C患者血清中,G P C-3诊断H C C 的灵敏度为47.0%,特异度为93.5%[17]㊂因此, G P C-3在鉴别肝脏良㊁恶性病变中有一定价值,可作为H C C组织学标志物,但其作为明确的H C C外周血鉴别诊断标志物仍需进一步证实㊂2.2 α-L-岩藻糖苷酶(A F U) A F U是一种溶酶体水解酶,主要存在于哺乳动物肝㊁肾等组织,参与多种生物活性物质的分解代谢㊂H C C患者血清中A F U 水平明显高于健康人群和肝硬化患者,其诊断H C C 的灵敏度为60.0%~90.0%,特异度为55.0%~ 98.0%[18],对A F P阴性病例及小细胞H C C有辅助诊断价值,且可作为H C C术后复发和疗效监测的指标[19]㊂2.3 γ-谷氨酰转移酶同工酶Ⅱ(G G T-Ⅱ) G G T是一种在人体中广泛分布的质膜结合糖蛋白,主要有Ⅰ㊁Ⅱ㊁Ⅲ型3种同工酶㊂其中G G T-Ⅱ在H C C细胞中表达明显升高,但在肝内外胆道阻塞及其他肝病中均有较高表达,假阳性较高[18,20]㊂2.4骨桥蛋白(O P N) O P N是一种分泌型糖蛋白,在多种肿瘤中高表达,具有促进细胞趋化㊁黏附和迁移等作用,对A F P阴性的H C C具有辅助诊断价值[21]㊂2.5 D i c k k o p f1蛋白(D K K1) D K K1是一种高度保守的分泌型糖蛋白,是肿瘤信号通路中重要的调节蛋白,主要通过W n t/β-c a t e n i n信号通路调控肿瘤增殖和凋亡,在H C C中表达水平明显上调[22]㊂D K K1作为H C C诊断标志物的临床价值尚需进一步研究证实㊂其他如高尔基体蛋白73(G P73),为高尔基体跨膜蛋白,病毒感染时其表达上调,在正常肝组织中几乎不表达或低表达,曾认为其与H C C发生㊁发展密切相关,目前认为G P73主要是诊断肝硬化的标志物,而肝硬化与H C C的鉴别是临床的关注点,因此不建议将其作为H C C标志物㊂专家推荐意见:(1)建议将G P C-3㊁A F U结合影像学检查作为H C C诊断的辅助指标,A F U可用于H C C患者复发及疗效判断的辅助监测指标㊂(2)由于G G T-Ⅱ㊁O P N及D K K1作为H C C诊断标志物尚缺乏足够的理论和实践支撑,目前认为仅可用作H C C诊断的参考指标㊂(3)上述血清学标志物不可用作单独证据进行H C C的筛查㊁诊断㊁预后判断及疗效监测㊂(4)以上血清学标志物检测尚未建立国际公认的参考方法和(或)可实现量值溯源的标准物质,不同检测系统的检测结果尚不具有可比性,临床应用时需关注不同来源检测结果之间的差异㊂3新型生物标志物3.1循环游离微小核糖核酸(m i R N A) m i R N A是一类由21~25个核苷酸构成的非编码小分子R N A,能够通过阻断靶基因表达调控细胞增殖㊁分化等多种生理病理过程,在H C C发生㊁发展中具有重要作用㊂多中心临床研究结果表明,循环游离m i R N A在H C C㊃6492㊃国际检验医学杂志2020年12月第41卷第24期I n t J L a b M e d,D e c e m b e r2020,V o l.41,N o.24早期阶段(癌前或极低肿瘤负荷状态)即表现出异常[23],检测循环游离m i R N A组合对于辅助H C C早期诊断具有较高价值㊂基于7种血浆m i R N A(m i R-122㊁m i R-192㊁m i R-21㊁m i R-223㊁m i R-26a㊁m i R-27a 和m i R-801)的H C C诊断模型对早期H C C的诊断灵敏度为86.1%,明显优于A F P,特异度为76.8%;对A F P<400n g/m L的H C C诊断灵敏度为77.7%,特异度为84.5%[24]㊂3.2循环肿瘤细胞(C T C) C T C是由原发实体肿瘤脱落转移至循环系统的肿瘤细胞,在肿瘤转移过程中发挥至关重要的作用,可作为H C C预后预测和疗效评价的有效指标㊂研究发现,外周血C T C数目是H C C患者术后复发的独立危险因素,术后早期转移H C C患者C T C检出率达90.5%[25]㊂C T C数量和阳性率伴随T NM分期的进展不断增加[26],对H C C进展具有预测作用㊂3.3循环肿瘤D N A(c t D N A)c t D N A是由肿瘤细胞凋亡或坏死而释放到外周血的特异性突变D N A片段,携带原位肿瘤基因组信息㊂研究结果表明,c t D-N A对H C C早期诊断具有较好的临床应用价值,诊断灵敏度和特异度均高于血清A F P[27]㊂c t D N A甲基化㊁5-h m c羟甲基化等表观遗传修饰,也可用于H C C 早期诊断和预后预测[28-29]㊂3.4外泌体外泌体是一种由细胞内多囊泡体与细胞膜融合后释放到细胞外基质的直径为30~150n m 的膜性囊泡,通过直接融合㊁胞吞等方式参与细胞间信息交流,进而调控肿瘤侵袭㊁转移和耐药等过程㊂近年研究结果显示,肿瘤细胞外泌体包裹的蛋白质㊁核酸(m i R N A㊁l n c R N A等)㊁脂类等生物活性组分,能够直接反映肿瘤的恶性生物学特性,可以作为H C C 诊断㊁判断复发和预后预测的生物标志物[30]㊂专家推荐意见:(1)循环游离m i R N A组合可以作为H C C的辅助诊断或筛查指标,尤其是对血清A F P阴性人群㊂(2)C T C㊁c t D N A和外泌体等作为诊断H C C的血清学标志物尚缺乏大规模㊁多中心㊁前瞻性临床试验结果,且缺乏组织和肿瘤特异性特征,建议可作为H C C患者诊断㊁治疗监测和预后预测的参考指标㊂(3)以上血清学标志物检测成本较高,影响因素尚不明确,缺乏国际公认的参考方法,临床应用时需关注不同检测系统导致的结果差异㊂4小结H C C的发生㊁发展是一个错综复杂的过程,实现H C C的早诊断㊁早治疗㊁有效防治和精准诊疗意义重大㊂H C C相关标志物众多,但至今无法实现通过某一标志物准确诊断㊂以A F P为代表的H C C标志物简便易行,尤其适用H B V感染相关的H C C,但在灵敏度和特异度方面仍有不足,易造成误诊和漏诊㊂因此,科学地开展多种标志物联合检测,同时推进标志物检测方法标准化是提高现有H C C标志物临床应用效能的有效途径㊂目前临床上常使用A F P㊁A F P-L3和D C P联合检测,大大提高了诊断效能,改善了患者生存质量,延长了患者总生存期㊂近年来,液体活检成为研究热点,在H C C早期诊断和疗效评价方面发挥了重要作用,但仍需进一步开展大样本前瞻性研究和回顾性研究㊂执笔者:陈茜(山东大学第二医院);王岩(山东大学第二医院);杜鲁涛(山东大学第二医院);公衍文(山东大学第二医院);王立水(山东大学齐鲁医院);牛爱军(山东大学第二医院)㊂共识制订专家组成员(按姓氏汉语拼音排序):曹永彤(中日友好医院);陈磊(中国人民解放军海军军医大学第三附属医院);陈葳(西安交通大学第一附属医院);崔巍(中国医学科学院肿瘤医院);段勇(昆明医科大学第一附属医院);府伟灵(中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院);高春芳(中国人民解放军海军军医大学第三附属医院);关明(复旦大学附属华山医院);关秀茹(哈尔滨医科大学附属第一医院);胡成进(中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院);李莉(上海市第一人民医院);李玉亮(山东大学第二医院);刘家云(中国人民解放军空军军医大学附属西京医院);罗阳(重庆大学医学院);毛海婷(山东大学第二医院);潘世扬(江苏省人民医院);秦雪(广西医科大学第一附属医院);汪俊军(中国人民解放军东部战区总医院);王成彬(中国人民解放军总医院);王传新(山东大学第二医院);王红阳(中国人民解放军海军军医大学第三附属医院);王磊(山东大学第二医院);王利新(宁夏医科大学总医院);徐建(江苏省人民医院);袁宏(大连医科大学附属大连市中心医院);张义(山东大学齐鲁医院);郑磊(南方医科大学南方医院)㊂通信作者,王传新,E-m a i l:w c x6601@126.c o m㊂共同通信作者,王红阳,E-m a i l:h y w a n g k@v i p. s i n a.c o m㊂参考文献[1]Z HO U M,WA N G H,Z E N G X,e t a l.M o r t a l i t y,m o r b i d i-t y,a n d r i s k f a c t o r s i n C h i n a a n d i t s p r o v i n c e s,1990-2017:a s y s t e m a t i c a n a l y s i s f o r t h e G l ob a l B u r d e n o f D i s e a s eS t u d y2017[J].L a n c e 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16种肿瘤标志物解读
16种肿瘤标志物解读肿瘤标志物是血液、尿液或体液中的物质，它们的浓度可能在某些癌症患者体内增加。
但是，肿瘤标志物并不是特异性的，也就是说，它们可能在非癌症患者或健康人体内也存在。
因此，它们通常用作辅助诊断工具，而不是癌症的唯一诊断方法。
以下是16种常见的肿瘤标志物及其可能相关的癌症：1.CEA (癌胚抗原):与结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等有关。
2.AFP (甲胎蛋白):与肝癌和生殖细胞瘤(如睾丸癌)有关。
3.CA 125:与卵巢癌有关。
4.CA 19-9:与胰腺癌、胆管癌、胃癌、结直肠癌等有关。
5.CA 15-3:与乳腺癌有关。
6.CA 27-29:与乳腺癌有关。
7.PSA (前列腺特异抗原):与前列腺癌有关。
8.NSE (神经特异性烯醇化酶):与小细胞肺癌有关。
9.SCC (鳞状细胞癌相关抗原):与宫颈癌、头颈癌、食管癌、肺癌等有关。
10.β-HCG (人绒毛膜促性腺激素):与绒毛膜癌、睾丸癌、卵巢癌等有关。
11.hCG (人绒毛膜促性腺激素):与绒毛膜癌、睾丸癌、卵巢癌等有关。
12.HGH (人类生长激素):与生长激素瘤有关。
13.PSA (前列腺特异抗原):与前列腺癌有关。
14.AFPL3-% (甲胎蛋白异质体):与肝癌有关。
15.CA 125:与卵巢癌有关。
16.CA 72-4:与胃癌、卵巢癌等有关。
需要注意的是，单一的肿瘤标志物不能用于确诊癌症。
通常需要结合其他诊断方法，如影像学检查、组织活检等，来确定诊断。
此外，某些非癌症疾病或生理状态也可能导致肿瘤标志物的升高。
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生物标志物共识引言神经内分泌肿瘤是相对少见的肿瘤。
一些患者因过多分泌的激素而表现相应的临床表现，例如胰岛素瘤和胃泌素瘤。
前肠神经内分泌肿瘤可产生各种具有生物活性的物质，从而产生多样的临床综合征。
中肠神经内分泌肿瘤（小肠及胰腺）也可产生生物活性的产物，称之为功能性肿瘤。
非功能性肿瘤不表现为激素相关的临床综合症，但可产生局部症状，如梗阻、出血、肝衰竭等。
神经内分泌肿瘤发病率逐渐升高。
由于神经内分泌肿瘤管理的地域差异性，目前尚缺乏规范化的诊治标准。
美国NCCN会议于2007年召开，讨论了临床所面临的冋题及需求。
背景本次会议达到10条共识，主要围绕用于早期诊断和治疗监测的肿瘤血清学标志物进行讨论。
尽管影像学方法的发展，早期诊断仍是尚未解决的问题。
神经内分泌肿瘤的治疗有赖于病理诊断，然而通过病理预测肿瘤的恶性程度具有一定的局限性，因为病理基于生物多样性的组织学特征。
病理分级包括核分裂象和Figlfrr X TiiTleline <ιH di4grwitk.-adiY4rKES in HeuraendsxrinE luπισ-uπ44)<lκ∪⅛iiin⅞EQnCd&肛esMv*⅛∏h9MrrtrtlW⅛⅝⅛∣H∣5pκrfic⅛∣t⅝hi⅛Imn dtve½∣ρedsm<e ]⅞421on⅛IhoWσf■«住PWMdl∏κ⅞lM*⅞re⅞l⅛**ι] Mae*κfrt證甲e⅛ρ*ne∣*i5 h*⅛⅛ 1⅛c⅛⅛d CnIhe u⅞c- αl fiMcl EMhndogic⅞ ⅞α quantify-cιr<ukιti∏g tur∏α>ur i□rik In AddJElMI ⅞α imαiwruJytc∙hiHd πι□⅛cιJIAJ 5tr∣λ1cg∣A⅞ (WlrlJh r∏∣RNΛ⅞∣ Mld EIICUlaling ncur-acndocrin# CNEN^ ErddnSD,ιPtS I(NETt⅛)."Πr∏irtg df Eht ≤Ugi<ι⅞ IME戈础! (ih 1⅛79) 3d WHO <∣j≤⅞iIiuAiwii (2000 Jrtd 201ft) Jir自4tι⅛wr⅞. Hug-c b√ιi⅛d. rn∂dbJiE⅛⅝ 柑r⅜dhτwLj Jrril (Uh(^EibrwJ; Ed) Art r⅛⅛ιι6∏<cd Ia PlIeVF⅛ bfrj∏MFMwfc tκ>-cMnfHfC I MIh twιτufkcr diz⅞ιHkιprπc∏l IhlUc] 5 -HlAA-5-h⅞drmyif⅞da∣Q acetic *id NET- rwurDc∏d□ci!irrtι t-umoui. VIP-VJscactiw InlDStirUJ peptide. N⅝C>ιnιstjra∏--i∣H<ι⅛ CmlIarM i Cg-dlrom⅛gi⅛∏i∏. IkK-HtlfflU !Wh⅛L⅛d⅛r∏⅛⅛y. EjFNfirt r⅛t⅛⅛ RiEiM ⅛ισwlħ I faatw. CT [-drtubl⅛r⅛ TunfrtKM 优II.ki-67指数。
神经内分泌肿瘤预后因神经内分泌肿瘤病理的异质性而难以准确估测。
NENS的5年生存率波动于15雅U 95%之间，很大程度上取决于肿瘤的原发部位、分级及肿瘤进展程度。
神经内分泌肿瘤患者的治疗方法多样，包括放射性核素、生长抑素类似物、免疫治疗（干扰素）、细胞毒性药物、靶向药物等。
由于治疗的昂贵价格及相关毒副作用，监测肿瘤对治疗的反应指导临床选择尤为重要。
肿瘤的监测手段主要依靠影像学，然而NEN是相对惰性的肿瘤，尽管靶向药物的联合应用，仍然难以实现完全缓解（OR。
由于RECIST标准对于神经内分泌肿瘤具有一定的局限性, 因此迫切需求寻找有效的生物标志物用于评估神经内分泌肿瘤生物活性及治疗反应。
一些功能性神经内分泌肿瘤（例如胰岛素瘤、胃泌素瘤及VIP瘤），生物标志物可预测肿瘤的活性，但应用范围局限。
如表 1.目前临床上最常用的生物标志物是CgA然而目前尚缺乏统一的标准，且受实验室抗体的差异制约。
血清CgA 的敏感性是60-90%,而特异性不足50%血清CgA的监测受许多因素影响，如肾衰、心脏疾病及应用PPI等。
5-HIAA可在血中及尿中监测，可作为中肠类癌综合征的生物标志物。
尿5-HIAA需要严格的饮食控制，对预后信息提供有限。
方法（略）Sfrettivity SpeciAcityTyK Loatiwof PrirraFytumourCilriMnOgrdnrI A0≡2AJlME.u4J-100⅜lD-96⅛υ5--HBAA in0-2IMidgUt35%UPTDIOQ%NErtMr Jir Ol-S All ⅛e j5牛T L S鳴9t∏a*⅞j∣κtanre Pt J D MkIqurt⅞tκ PnIyiwPt ∣d⅛,1Mr,0P*ΓVJE J ITtad≠i∣31-63*中帕67⅛PdI U WtjtJ n 'i F E irhUrf>c. ITHdgvl&4%Se-IilMJ¼N BMron-SPeafk enolase1All Sites33*UPTDIO0%NBUrOirininA,b 111Mjdgut3S%N□ dataChrDmoqrAniri 阶Si1AM Site⅞i CDlan57-99⅛UPtaIoa⅜43*PFflGRP"1I ⅝ι ng2⅜⅛⅞*(15-5**∣IlUlql PIeCllKled)CTb lt Al PirKJ!w. mdφιt<40%95*UpIOIUQ⅝^20%GaHfInt l Q a I SIom⅞d⅛r(ILJOdein4jmPalnCrCKInMjkny<u PdrMJCei UPtDIOo%NT-ThT1Midgvt B7%CTGFlr2Midqut B8%∣∕S-⅛AA*wr∣Λaηr⅛ET*qeυroen⅛κ∣r⅛ne iw∏o⅛w CTtrL∙wbtι∏gtuπ⅛OEiCgilCI(S**cαflfl⅛cti睫t∣y⅛uEgEWill I MCN"M⅛g∣j< KlV tΛ∏PePIldiFfnmlF Qi Ihe Uchyhimn ftevruprpMci 剧,F I hi y^l-a h ι<⅞∣r∣-∣r jι. ∖lιιι∏,∙P r<ij⅝∣v∣p. ≠ In ∣Jrl I r∣⅝(1 ⅛ J ff ∣⅛⅛i∙ I w⅝∙ h>f *Vi b∙ιl r⅛ι > .-i-ιjy rurH∣⅛ιιιInabIr IJ Ne‰ιrwfi∣dw rι∣r⅞c tunwur b⅛>markers结果对107个问题进行了讨论，最终88 （82%个问题达到共识。
背景N 共识 NET 的生物标志物的敏感性和特异性不满足临床需求？1795% 敏感性是否应＞80% 17 100% 特异性是否应＞90% 14 78% 阳性预测值是否应＞80% 14 81% 阴性预测值是否应＞80%13 76% 生物标志物样本收集应考虑安全性及简便性？ 18 100% 静脉血是最简易的样本来源？ 16 88% 是否必须收集肿瘤组织标本？ 15 未达共识 生物标志物应作为人群筛查项目？ 17 否，89% 循环生物标准物应提供多种信息？ 17 100% 0型代表肿瘤自然病程，对治疗有用？ 17 100% 1型代表干预影响，对NET 有用？ 15 100% 2型代表临床终点，是NET 的核心？ 1583% 2型比1更重要？ 未达共识 2型比0更重要？未达共识 0，1，2型生物标志物是理想的？ 17 100% 生物标志物与正确诊断相关？14 78% 预测治疗有效性的生物标志物很重要？ 1272% NET 生物标志物用于量化肿瘤负何程度有用？未达共识 提供多重信息（超过一种信息）？ 1583%那些信息应该包含？肿瘤增殖 1376% 肿瘤分泌未达共识 肿瘤转移14 78% 肿瘤恶性生物学行为 16 94% 肿瘤良性生物学行为1583%CgA Fngrrirntv Ipg l 卩鼻门IT l nnq i h≡ι∣rbπ∣Hkfcrrn Me⅛ (eg. ga5tfρ∏}SErOtanin and SmAAL H ► BΛ⅛ΓHαaM⅛t⅞⅛ —⅜rtiKN⅛HJ RIdtianaIytJKm ∣f⅝N A⅝Granil 帼(#9 <⅛A BrC'5CGli)目前生物标志物可提供多重信息？14否78%可产生假阳性和假阴性的情况应说明？1795%血液标本采集条件应说明？17100%诊断循环生物标志物对诊断是必要的？13否75%循环生物标志物对诊断是有用的？17100%能否用于确定肿瘤原发部位？15否82%生物标志物应肿瘤类型特异性相关？1581%目前生物标志物对所有NET诊断有用？13否76%是否应用于区别功能性和非功能性？1376%与肿瘤负荷相关？未达共识与肿瘤分级相关？16否89%可区别低度恶性和高度恶性肿瘤？15否83%支气管肺NETsGEP-NEN生物标志物足够？13否76%是否存在支气管肺特异性生物标志物？16否87%敏感性满足需求？16否93％特异性满足需求？16否93%应用是否应用于肿瘤诊断？1688%是否应用于肿瘤治疗监测？17100%是否对确定治疗反应有用？1583%是否对应用于确定手术效果？1583%是否应用于评估肿瘤残余病灶的恶性程度？1689%是否应用于监测微小病灶？1583%是否应用于定义治愈？1586%是否应用于预测复发？17100%是否应用于反应预后？17100%影像影像是测量治疗反应的最佳手段？1689% PET-CT最有用？未达共识CT,MR I应作为常规手段1688% PET-CT是最敏感的检查？1482%影像作为治疗反应评估手段准确？未达共识不同中心通过影像学监测疾病有差异1482% RECIST标准对NET适用？13不：76%影像学比循环生物标志物更有效？未达共识循环生物标志物是影像学很好的辅助手段？17100%目前生物标志物与影像具有一致性？13否76%理想手段同时包含生物标志物和影像学？1795%组织化学诊断NET组化CgA有用？1795%组化其他标志物有用？1583%组化其他标志物对诊断有用？17100%组化其他标志物对预后有用？未达共识组化其他标志物对靶向治疗有用？未达共识NSE有用？15否82%胰抑制素有用？16否88% PHH3：匕核分裂像评价增殖更有效？未达共识美国与欧洲Ki67 检测相同？未达共识Ki67 在不同实验室有差异？1694%Ki67 在不同观察者有差异？1689%Ki67 应人工测量？13否76% Ki67 应眼测法？14否78% Ki67 应图像分析？1689%一个肿瘤Ki67 均一？18否100%最高Ki67 应作为一个增殖热点？18100%是否应多个活检以确定转移性疾病的ki67 ？未达共识是否应超过 4 个活检以确定转移性疾病的ki67 ？17否100% Ki67 随疾病变化而改变？18100%分级标准化是必须的？18100%根治术后G1和G2应治疗不同？16否94%转移性疾病G1和G2应治疗不同未达共识G3是非异质性肿瘤？16否94%是否应将ki67>20%作为定义G3标准？未达共识Ki67 用于残余肿瘤评估增殖活性重要？未达共识Ki67 能预测微小转移？16否88% KI67 能预测人群肿瘤复发，但不适用于个体？1481%循环生物标志物应用于低增殖活性的肿瘤？1687%循环生物标志物与高增值活性肿瘤相关？16否94% CTC目前CTC对于检测所有NET可靠么？17否95% CTC诊断所有NET是否灵敏和特异？16否88% CTC能否用于检测不同类型NET17否95% CTC诊断某种特定NET是否灵敏和特异？17否100% CTC与肿瘤负荷相关？未达共识CTC与小肠肿瘤负荷相关？16否88% CTC与胰腺肿瘤负荷相关？16否94％CTC与肿瘤分级相关？13否76% CTC可反应预后？未达共识CTC可作为预后生物标志物？15否82%新的生物标志物新的生物标志物能否用于临床？1376%新的单组分分析方法应用于NET？1795%单组分分析不如多组分分析有效？1689%基因组学技术应用于选择新的生物标志物？18100%特定突变对于NET生物标志物足够有用？16否93%甲基化模式对于定义NET有用？17否100%循环DNA应评估？1375%miRNA乍为循环生物标志物有用？1375%是否应用代谢方法筛选循环生物标志物？1795%1、临床应用共识理想的生物标志物应敏感度至少80%，特异度超过90%，阳性及阴性的预测值至少为80%。