国家基金申报书：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制0-G---1
2024国家自然科学基金申报书模板
2024国家自然科学基金申报书模板1. 项目背景在项目背景部分，需对项目研究领域进行介绍，并探讨该领域的重要性和现有的研究进展。
说明项目的研究目的、意义和价值，并指出该项目对国家自然科学发展的重要性。
2. 研究内容与目标在研究内容与目标部分，应具体描述项目的研究方向和内容，并明确项目的研究目标和预期成果。
说明项目的关键研究问题，并提出解决问题的方法和措施。
3. 研究计划及方法在研究计划及方法部分，需详细描述项目的研究计划和时间安排。
说明研究的基本思路和方法，并具体阐述每个阶段的研究内容和任务。
还应说明所需的研究设备和条件，并说明如何保证研究任务的完成。
4. 预期成果与创新点在预期成果与创新点部分，应详细说明项目的预期成果和创新点。
说明预期成果对当前领域的重要意义，并阐述如何进一步推进该领域的发展。
同时，还应指出项目的创新点，并论述其在国际上的突出性。
5. 费用预算与使用说明在费用预算与使用说明部分，需详细列出项目的费用预算和使用说明。
说明所需的经费用途和使用范围，并合理分配预算的各个方面。
同时，还应说明如何保证经费的使用效率和合理使用。
6. 团队组成与人员安排在团队组成与人员安排部分，需说明项目的团队组成和人员安排。
包括项目负责人、研究骨干和合作单位等。
并说明各个成员的研究背景和专业能力，以及各个成员在项目中的具体任务和角色。
7. 参考文献在参考文献部分，需列出项目涉及的相关文献和资料。
按照规定的文献格式引用，并注明文献的作者、标题、出版单位和年份等信息。
8. 附录在附录部分，可适当附上项目中的补充材料和相关数据。
如实验数据、图表、图片等，以补充和支持项目申报的内容。
以上为2024国家自然科学基金申报书模板的基本要素，只作为参考，具体申报书需根据实际项目情况进行调整和补充。
国家自然基金申请书样本
3. 观察骨微环境中MCP-1的丧失是否减少肿瘤骨转移的发生。我们将肿瘤细胞用荧光素酶或绿色荧光蛋白进行标记、扩增，注射到小鼠体内（心脏注射及皮下注射），应用实时成像技术，活体观察肿瘤细胞在MCP-1/SCID小鼠体内的转移及造成骨质损伤的过程。
五年预期目标：
1．阐明VEGI对骨髓造血干细胞来源的血管内皮前体细胞支持的肿瘤血管生长抑制的作用机理。
2．阐明VEGI在促进树突状细胞（DC）成熟和激活免疫系统抗癌功能方面的作用机理。
3．阐明细胞粘附和迁移的分子机理。在分子水平上揭示PINCH-ILK-Parvin复合物在细胞粘附和迁移上的关键调节作用。
1．阐明细胞粘附和迁移的分子机理。近年来发现的PINCH-ILK-Parvin复合物在调节细胞粘附和迁移上起关键作用。然而，在分子水平上这个复合物是怎样调节细胞粘附和迁移仍然不清楚。我们最近发现这个复合物对特异性粘附以及细胞骨架蛋白有作用。本课题研究的一个重点内容是证明这些相互作用，研究他们是怎样调节细胞粘附和迁移以及信号传导途径。
研究内容
一、抑制由炎症促进和由骨髓干细胞来源的内皮前体细胞支持的肿瘤血管生长
我们的研究表明，VEGI有抑制肿瘤新生血管生长和激活免疫细胞的作用，这种作用使VEGI可能成为抗肿瘤的药物制剂。我们为进一步的研究提出以下两个假说：1）VEGI通过树突状细胞（DC）发挥部分抗肿瘤的作用；2）VEGI可以抑制内皮前体细胞(EPC)支持的肿瘤血管新生。为了对上述假说进行验证，我们提出了两个明确的研究方向：
国家自然基金万能模板
报告正文（一）立项依据与研究内容1、项目的立项依据XXX疾病及其研究进展XXXX疾病（XXXXXX，XXX英文名称）是XXX系统(消化、呼吸、神经等等)常见的一种疾病类型，多数是由于XXXX出现功能紊乱以及XXXX功能失调等所诱发，主要表现为XXXX（临床症状或者临床特征），致使XXX组织或者器官发生XXXX等症状，可以引起XXXX、XXXX以及XXXX等严重后果。
同时，XXXX（该疾病）也是导致其他类XXXX 相关疾病的主要原因之一。
目前的研究表明，XXX疾病主要是由于XXXX所引起的（或者说跟XXX有关，也可以说关于该疾病的发病机制还没有研究清楚），对于该疾病的治疗，目前尚没有有效的治疗方法或者药物（或者目前已有药物有哪些不足，存在哪些问题）。
近年来，随着xxxx的改变，我国XXX疾病的发病率呈现逐年上升且年轻化的趋势。
大量的基础和临床研究表明，导致XXX疾病的危险因素主要包括：XXXXXX等。
其中XXX 的失调/XXX功能紊乱/XXXX异常等是引起该疾病的主要原因所在。
所以，调节XXXX方面的功能是目前治疗和预防XXXX疾病发生和发展的主要关注途径。
如针对XXX疾病主要动因的药物羟XXXX、XXXX以及XXXX等已经逐渐成为该疾病的主要药物。
但是该类药物目前存在XXXX方面的缺点（成本高、副作用大等等），所以开发新的治疗该类疾病的靶向药物显得至关重要。
注：该部分主要内容是提出临床问题，可以是某一个疾病、或者某一个疾病过程中的一个问题等等，所以该段最好按照以下顺序来写：1、临床现象某某疾病是怎么回事（疾病简介），或者在某疾病的治疗或者发生、发展过程中观察到的某个临床现象。
2、该临床现象的症状、危害及严重性主要描述该临床现象（一般是某种疾病）的临床症状、严重程度、危害性或严重性等。
3、提出临床问题即在目前某种临床现象（疾病）存在哪些不足或者未解决的问题急需解决。
XXXX分子及其介导的信号通路在XXX疾病中的作用已有的研究的发现，XXXXX分子及其所介导的XXX信号通路在XXX疾病发生和发展的过程中发挥着非常关键的作用。
国家自然科学基金项目申请书范文【医学领域】
国家自然科学基金项目申请书范文【医学领域】国家自然科学基金项目申请书（一）立项依据与研究内容（4000-8000字）：1．项目的立项依据细胞增殖和凋亡(apoptosis)调节失控与肿瘤的发生发展密切相关，以促进肿瘤细胞凋亡为策略的肿瘤生物治疗倍受国内外学者的重视。
1997年Ambrosini等发现survivin基因是一种独特的凋亡抑制基因，表达于几乎所有人类的肿瘤组织，但在分化的正常组织中沉默[1-3]。
Survivin的表达可显著抑制肿瘤细胞凋亡[4]。
由于survivin在肿瘤细胞高表达及促进细胞增殖和抗凋亡的双重作用，设计以survivin为靶点，使其沉默进行抗肿瘤治疗，可促进肿瘤细胞凋亡，同时抑制肿瘤细胞浸润并增强其对放化疗的敏感性。
最近，国外学者及本实验室采用基因阻遏技术如反义技术等抑制survivin的表达，可直接促进白血病细胞及部分实体肿瘤细胞凋亡[5，6]。
而肿瘤细胞的彻底清除最终有赖于机体的特异性免疫应答，由于大多数肿瘤抗原以及凋亡的肿瘤细胞免疫原性较弱，不能诱导机体产生有效的抗肿瘤免疫应答。
故抑制肿瘤细胞增殖与促进肿瘤细胞凋亡的治疗策略均难以彻底清除机体内的肿瘤细胞。
因此，在抑制肿瘤细胞增殖与诱导肿瘤细胞凋亡的同时，如何增强其免疫原性，诱导机体对肿瘤的特异性免疫应答，达到彻底清除残留肿瘤细胞或微小转移病灶是值得探索的课题。
热休克蛋白（HSP）作为分子伴侣与正常的组织细胞肽形成的复合物不引起免疫应答，但可结合各种突变了的肿瘤抗原肽，且能够将其有效的进行提呈，诱导CD8+CTL、CD4+T细胞以及NK细胞反应，杀伤肿瘤细胞[16，17，18]。
最新研究证明，机体可通过非自我天然识别机制（innaterecognition of non-self）如补体、CD14等清除凋亡细胞[7]，或通过改变了的自我吞噬识别机制(phagocyte recognition of altered-self)如巨噬细胞表面受体CD36和氧化低密度脂蛋白受体吞噬清除凋亡细胞[8]，或通过非分离自我吞噬识别机制(phagocyte recognition of non-detaching self)如ICAM3的相互作用吞噬清除凋亡细胞[9]，由此可能诱导反应性T细胞无能而致免疫耐受[10-12]，如以凋亡的肿瘤细胞冲击DC细胞则能激活肿瘤特异性CD8+T细胞，但凋亡的肿瘤细胞冲击巨噬细胞无此功能[13]。
国家自然科学基金申请书-原生性肝癌
1.项目的立项依据（研究意义、国内外研究现状及发展动态分析，需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。
附主要参考文献目录）原发性肝癌是严重危害人类健康的重大疾病之一。
根据最新统计，全球每年新患肝癌人数为62.6万，因肝癌死亡者高达59.8万，位居全球恶性肿瘤发病率第6位，死亡原因第3位。
在全球新发肝癌病例中，55％发生在中国。
因此，我国的肝癌防治形势十分严峻，是目前医药研究领域的重要课题之一。
由于肝癌发生时肝脏已经受到严重损害，故在具体治疗方法选择上受到很大制约。
80％肝癌患者以上的肝癌患者就医时已经为晚期，不可手术切除，即使可以手术切除，2年复发率也高达50％。
不能进行手术的肝癌患者自症状发作起，平均存活时间只有3-4个月，发展中国家全部肝癌病例中，平均5年内存活率仅为5%左右。
肝癌治疗研究迄今为止，尚处于一种严重缺乏有效治疗药物的窘境，美国食品与药品管理局（FDA）和欧盟各国目前还没有正式批准过一种专门用于临床治疗肝癌的药物。
因此，研制开发选择性高、广谱高效、不易产生耐药性及安全性优于细胞毒性化疗药物的基因工程靶向药物，成为当前肝癌药物发现研究的热点和难点。
在众多与肿瘤发生、发展迁移密切相关的细胞生长因子中，成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）家族作为细胞间的多功能信号分子，调节生物体的多种生理功能，其中大多数FGF家族成员在发育和伤口愈合过程中，能调控细胞增殖、迁移和分化，很多FGFs和FGF 受体（FGFRs）还参与了肿瘤的发生和发展[1-4]。
FGF21是FGF家族的一个新成员，成年小鼠FGF21的mRNA在肝脏内大量表达[5]，FGF21通过与受体结合而发挥生物学效应，通过激活AMPK-SIRT1-PGC-1α[6-8]信号途径调节能量代谢。
近年来，FGF21及其相关受体参与肿瘤发生和发展的研究也有相关报道[9-11]。
2024年 自然科学基金申报书模板
2024年自然科学基金申报书模板**项目概述、研究目标、研究内容、研究方法、预期成果和实验方案**以下是我的申报书，我将按照要求填写每个部分。
标题：XXX 正文：XXX尊敬的自然科学基金评审专家：我是一名在读的博士研究生，从事XXX方向的研究。
我深感当前领域的重要性和迫切性，因此决定申请2024年自然科学基金以支持我的研究工作。
以下是申报书的详细内容。
**项目概述**本项目旨在深入探究XXX的机制和影响因素，为解决该领域的关键问题提供新的理论依据和实践指导。
研究方法将包括实验研究和统计分析，预期的研究成果将发表在高水平的学术期刊上。
**研究目标**1. 明确XXX的关键影响因素和作用机制；2. 提出有效的干预措施，以缓解该领域的问题；3. 为相关领域的研究提供理论依据和实践指导。
**研究内容**1. 设计并实施实验，以探究XXX的影响因素；2. 运用统计分析方法，对实验数据进行分析和解读；3. 撰写并发表研究报告。
**研究方法**本研究将采用实验研究和统计分析相结合的方法。
实验将包括样本选择、数据收集、处理和分析等环节。
统计分析方法将包括回归分析、相关分析和聚类分析等。
同时，我们也将采用软件模拟和数学模型等方法，以增强研究的准确性和可靠性。
**预期成果**本研究预期将发表在高水平学术期刊上，对相关领域的研究产生积极影响。
研究成果将有助于提高人们对XXX问题的认识，为相关领域的研究提供理论依据和实践指导。
同时，本研究也将为我们的后续研究奠定基础。
**实验方案**我们将根据研究内容制定详细的实验方案，包括实验步骤、时间安排、人员分工等。
我们将确保实验过程的安全性和可靠性，同时遵守实验室的伦理和法规要求。
我们还将根据实验进展情况，及时调整实验方案，以确保研究的顺利进行。
在过去的博士生涯中，我积累了丰富的科研经验，并取得了一定的研究成果。
我相信，我的研究能力和经验将为本项目的成功实施提供有力保障。
我诚挚地请求您审阅我的申请，并给予支持和帮助。
国自然科学基金申请书模板
国家自然科学基金申请书模板：一、基本信息1. 项目名称：XXXXXX研究2. 申请人：XXXX3. 单位：XXXX大学4. 单位地址：XXXX市5. 联系电话：XXXXXXXXX6. 电子邮箱：*************二、项目背景与意义1. 背景：（简要介绍研究领域的现状、发展趋势和存在的问题。
）2. 意义：（阐述项目的研究意义、科学价值和应用前景。
）三、研究目标与内容1. 研究目标：（明确项目的研究目标，描述预期达到的研究水平或成果。
）2. 研究内容：（详细描述研究的主要内容、方法和技术路线。
）四、研究方案与技术路线1. 研究方案：（阐述研究方案的设计、实施步骤和关键技术。
）2. 技术路线：（描述项目所采用的技术路线、实验方法和研究步骤。
）五、创新点与可行性分析1. 创新点：（阐述项目的创新性，包括理论、方法、技术等方面的创新。
）2. 可行性分析：（分析项目的可行性，包括研究基础、技术条件、实验设计等方面。
）六、预期研究成果1. 预期成果：（描述项目预期取得的研究成果，如理论成果、实验成果、技术成果等。
）2. 应用前景：（阐述项目成果的应用前景和可能产生的社会、经济、环境效益。
）七、工作基础与条件1. 工作基础：（介绍项目承担者及其团队在相关领域的研究基础和成果。
）2. 条件保障：（说明项目实施所需的技术条件、实验设施、经费支持等。
）八、经费预算1. 直接费用：（详细列出项目实施过程中所需的各种直接费用，如材料费、实验费、差旅费等。
）2. 间接费用：（列出项目实施过程中所需的间接费用，如管理费、设备折旧费等。
）九、进度安排1. 研究期限：（明确项目的研究期限，包括起始时间和终止时间。
）2. 进度安排：（详细描述项目各阶段的研究内容、目标和时间安排。
）十、参考文献（列出项目申请过程中参考的文献资料，格式按照规范要求。
）注：以上内容仅供参考，实际撰写过程中需根据项目具体情况进行调整。
同时，请注意遵守国家自然科学基金委员会的相关规定和要求。
肿瘤研究项目资助申请书
肿瘤研究项目资助申请书尊敬的资助方：我谨代表我们的研究团队，就我们的肿瘤研究项目向贵方提出资助申请。
本申请书旨在向贵方介绍该项目的背景、研究目标、方法与计划，以及预期成果和预算安排，希望能够得到贵方的资助与支持。
一、项目背景目前，肿瘤已经成为国内外公认的健康威胁之一。
据统计，每年有数百万患者被肿瘤所困扰，而其中许多病例的治疗仍然面临着挑战。
因此，我们希望通过开展肿瘤研究项目，深入了解肿瘤的发生机制和生长规律，为肿瘤的防治提供更具针对性的策略。
二、研究目标我们的研究目标是探索肿瘤的发生机制及其与机体免疫系统的相互作用。
通过分析肿瘤细胞的基因表达谱，我们希望揭示肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，并找出导致肿瘤发展的关键基因。
同时，我们还将研究肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用机制，以发现新的肿瘤免疫治疗方法。
三、研究方法与计划为了实现我们的研究目标，我们将采用多种实验手段和技术方法。
首先，我们将从肿瘤患者中采集肿瘤标本，并运用高通量测序技术进行基因表达分析。
其次，我们将利用细胞培养和动物模型进行功能实验，验证基因的生物学功能以及肿瘤与免疫系统的相互作用。
最后，我们将利用生物信息学和统计学方法对实验结果进行整合和分析。
研究计划分为三个阶段进行。
第一阶段，我们将进行基础实验，以获取肿瘤细胞基因表达谱和免疫相关基因信息。
第二阶段，我们将通过动物模型验证基因的生物学功能，并研究肿瘤与免疫系统的相互作用。
第三阶段，我们将整合实验结果，深入分析肿瘤的发生机制，并探索肿瘤免疫治疗的新策略。
四、预期成果本研究项目的预期成果包括但不限于以下几个方面：1. 揭示肿瘤与正常细胞的差异基因，为肿瘤研究提供新的靶点和治疗策略；2. 发现肿瘤与免疫细胞的相互作用机制，推动肿瘤免疫治疗的进展；3. 提供有关肿瘤发生机制的详细资料，为肿瘤预防与早期诊断提供依据；4. 培养一支高水平的肿瘤研究团队，推动肿瘤领域的科研发展。
五、预算安排经过全面的预算估算，我们预计本研究项目的经费需求为XXX万人民币。
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项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制首席科学家：尚永丰北京大学起止年限：2011.1至2015.8依托部门：教育部二、预期目标总体目标：本项目瞄准表观遗传学研究的前沿，整合国内优秀研究人员，系统深入地开展恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的表观遗传学研究。
本项目的总体目标如下：阐明表观遗传关键机制即DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA对基因表达调控的影响；明确表观遗传调控在乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移中的作用；揭示EMT过程中的表观遗传学变化及细胞重编程机制；阐明细胞微环境在肿瘤转移中的作用及机制；整合各种信息数据，描绘乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。
通过本项目的实施，建立和完善表观遗传学研究的新的技术体系，实现我国在生命科学及医学研究领域的理论创新，为恶性肿瘤预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路、新途径和新靶标，发现几个潜在的可以用于乳腺癌、肺癌诊断的分子标志物及药物治疗的分子靶标，并在本项目的实施过程中建立一支具有国际竞争力的研究团队。
五年预期目标：1、发现一批新的组蛋白修饰因子，探明组蛋白修饰与DNA甲基化之间相互作用的分子机制，筛选一批肿瘤相关ncRNA，鉴定一批具有潜在临床应用价值的肿瘤诊断及治疗的新的ncRNA分子靶标；鉴定一批新的EMT关键调控因子；发现针对转移型乳腺癌、肺癌的新的有效治疗靶点。
2、建立一整套适应于恶性肿瘤表观遗传学研究的技术平台和技术体系。
3、培养一批中青年学术带头人和学术骨干；培养研究生（含硕、博）50名以上、博士后12名以上。
4、在国际一流杂志（IF>10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上发表论文25篇以上。
三、研究方案本项目分为六个课题，将全面系统地研究乳腺癌和肺癌发生发展及侵袭转移的表观遗传机制，为乳腺癌和肺癌的预防、诊断、治疗提供分子标志及药物靶标。
前三课题分别从DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA三个不同角度，分析肿瘤发生发展及侵袭转移中表观遗传学改变，研究其相互之间的作用关系及分子调控机理；第四课题将对肿瘤转移过程中非常重要的现象即上皮－间质转换的细胞重编程机制进行探讨；第五课题从肿瘤微环境的角度，探讨肿瘤微环境中基质细胞及细胞因子对肿瘤细胞生物学行为尤其是侵袭转移的影响；第六课题整合所有的信息，描绘乳腺癌和肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。
六个部分各有侧重，又紧密衔接，团结合作，互相促进。
课题一：DNA甲基化变化在恶性肿瘤发生发展及侵袭转移中的作用本研究将筛选肿瘤细胞中高甲基化并失活的基因并分析其启动子区域组蛋白的修饰状况，探讨DNA甲基化与组蛋白修饰的先后关系。
筛选出影响DNA 甲基化酶和DNA结合的关键性因子或蛋白；明确相关关键性因子或蛋白与DNA 甲基化酶及DNA结合蛋白作用的分子机制，进一步明确特定基因发生DNA甲基化的分子机制，进而揭示组蛋白修饰与DNA甲基化相互作用的分子机制。
另外在肿瘤组织，CBX7等PcG蛋白的正常组合关系被破坏，并且这种PcG蛋白组合紊乱与肿瘤相关基因失活之间可能存在因果关系。
本研究还将以多种器官的正常组织和肿瘤组织为对象，了解正常组织细胞中PcG蛋白的正常组合关系，研究这种正常组合关系破坏与肿瘤发生的关系及其与肿瘤相关基因组蛋白修饰、核小体定位和DNA甲基化发生的关系。
表观遗传重编程不仅在体细胞去分化和获得多能“干性”方面发挥关键性作用，也是细胞癌变过程中获得无限增殖和侵袭/转移能力的物质基础。
本研究将在开展肿瘤转移相关DNA甲基化组学研究的基础上，筛选并鉴定出影响肿瘤细胞转移能力的关键性DNA甲基化变化位点及其网络，了解其在癌细胞获得转移能力重编程过程中作用，建立预测恶性肿瘤转移能力的表观遗传分子分型体系。
总体研究方案如下：课题负责人：朱卫国，北京大学学术骨干：邓大君，北京大学伍会健，大连理工大学生命科学与技术学院课题二：组蛋白修饰异常在恶性肿瘤发生发展及侵袭转移中的作用本课题将常规方法和高通量技术相结合，从筛选乳腺癌和肺癌中新的组蛋白修饰调控因子及其复合物出发，逐步揭示所获得的候选基因对于组蛋白修饰的作用和调控机理，并进一步阐明这些基因在调控肿瘤发生发展及侵袭转移中的作用及其机制。
将以功能基因组学和蛋白质组学的方法筛选乳腺癌和肺癌中发生突变或者表达异常的组蛋白修饰酶以及转录因子，同时针对MLL1等相关的甲基化酶复合物组分，LSD1等去甲基化酶、EYA去磷酸化酶和磷酸化激酶、转录因子Smad4和ER及其转录辅助因子等，筛选新的组蛋白修饰基因或miRNA，利用各种蛋白质间相互作用方法验证筛选获得的组蛋白修饰复合物中各成员间的相互作用。
利用基因过量表达和敲低/敲除技术、基因突变技术、组蛋白甲基化、磷酸化和乙酰化分析、ChIP-seq等技术检测分离的组蛋白修饰因子对组蛋白修饰和基因表达的影响及其在基因表达调控中的分子机制。
在此基础上，利用动物模型和临床标本对组蛋白修饰候选因子在肿瘤发生发展及侵袭转移中的作用做深入分析。
总体研究方案如下：课题负责人：叶棋浓，军事医学科学院生物工程研究所学术骨干：杨晓，军事医学科学院生物工程研究所课题三：非编码RNA在恶性肿瘤发生发展及侵袭转移中的作用研究ncRNA作用机制的一个关键就是鉴定与之相互作用的靶分子，特别是蛋白分子。
本课题将以乳腺癌细胞系、肿瘤组织、肿瘤启动细胞为模型，利用自主建立的RNA-SELEX-seq技术平台系统地发现和鉴定与肿瘤相关蛋白（特别是其中的转录因子和表观修饰酶）发生相互作用的ncRNA；还将采用不同大小的ncRNA的cDNA文库（size-fractioned RNA library）鉴定肿瘤启动细胞特异的ncRNA。
采用球囊形成实验、二维平皿及三维Matrigel培养以及免疫缺陷鼠体内种植和肿瘤组织等研究体系，系统深入地研究ncRNA和蛋白间的相互作用、它们所构成的结构网络、调控网络、以及这些相互作用的生理功能，剖析ncRNA调控网络在肿瘤发生发展进程中的作用与意义。
与此同时，选择其中一些有重要功能的ncRNA，结合大量的肿瘤患者的标本及临床资料，研究将其作为药靶或生物标记物的可能性。
课题负责人：宋旭，四川大学学术骨干：宋尔卫，中山大学李沁桐，四川大学课题四：上皮－间质转换的机理及恶性肿瘤侵袭转移的细胞重编程机制以乳腺癌细胞系、肿瘤组织及癌旁正常组织为模型，探讨EMT 的细胞重编程作用机理及其在乳腺癌转移及化疗药物耐受中的作用。
选取永生化的正常乳腺细胞系（如MCF-10A ），ER 阳性低转移性细胞系（如MCF-7，T47-D 等），ER 阴性高转移细胞系（如MDA-MB-231，SUM1315等），以及ER 阳性但对三苯氧胺耐药的BT-474细胞等为主要细胞模型，并通过lentivirus 介导的shRNA 抑制或过表达E-cadherin 在这些细胞系中分别诱导或抑制EMT 表型。
比较不同细胞系在EMT 前后其基因表达谱变化，用MeDIP-seq 法比较基因组范围内DNA 甲基化变化情况，并用ChIP-seq 法比较与转录相关的主要的组蛋白修饰标志如激活性的组蛋白乙酰化、H3K4甲基化，抑制性的H3K9，H3K27，H4K20甲基化等在全基因组范围内的分布变化规律。
在此基础上，对差异表达的新基因及特异性组蛋白修饰酶在EMT 以及在乳腺癌转移及药物耐受中的作用做深入分析。
同时，选取两种以上高转移性细胞系，以TGF β或TNF α刺激细胞或稳定转染β-catenin 分别激活TGF β、NF κB 以及Wnt 信号通路诱导EMT 。
用基因表达谱、蛋白质谱及全蛋白磷酸化谱分析在三种条件下共同变化的靶基因及蛋白分子。
这些共同通路分子是各信号通路间的交互作用节点及潜在的EMT 关键调控因子，对它们的作用机理进行进一步细胞及分子水平上的分析。
建立可诱导表达荧光标记的E-cadherin 或其它EMT 诱导因子的稳定转染细胞系，以在细胞及分子水平上实时观察细胞内外环境的改变对EMT 及细胞转移能力的影响。
总体研究方案如下：课题负责人：尚永丰，北京大学医学部 学术骨干：梁静，北京大学医学部张华，中国航天员科研训练中心课题五：细胞微环境与肿瘤的发生发展及侵袭转移以乳腺癌为模型，分别从肿瘤细胞微环境中的肿瘤相关成纤维细胞、浸润的免疫细胞（肿瘤相关性巨噬细胞）和基质分子（细胞因子TGFβ）入手，研究肿瘤微环境对肿瘤细胞生物学行为尤其是侵袭转移的影响。
分离乳腺良性增生患者及各种不同类型不同分期的乳腺癌患者组织微环境中的成纤维细胞及肿瘤相关性巨噬细胞，分析miRNA 及mRNA 的表达谱；研究这些差异表达的基因或miRNA 对成纤维细胞及肿瘤细胞侵袭转移能力的影响；建立三维细胞培养模型，将肿瘤细胞与基质细胞共培养，尽量模拟体内环境，并应用免疫分子及免疫细胞缺陷小鼠构建小鼠骨髓嵌合体动物模型，研究这些差异表达的基因或miRNA 对共培养后肿瘤细胞侵袭转移能力的影响；采用基因工程小鼠模型，从分子、细胞、动物三个层面研究TGFβ信号通路在肿瘤微环境中与REG 蛋白酶体激活因子、p53等重要肿瘤因子动态相互作用及其动态调控的分子机制。
在解析这些调控机寻找高转移性乳腺癌及对现有化疗药物不敏功能域分析； 质谱检测并验证相互作用蛋白；靶基因检测；与已病毒介导的稳定过表达及shRNA 抑制候选基因后，细胞表型及小鼠乳腺制的生理病理意义的基础上，通过肿瘤模型研究进一步阐明肿瘤微环境中重要生物学因子对肿瘤发生发展的决定性作用。
具体方案如下：课题负责人：刘芝华，中国医学科学院肿瘤研究所学术骨干：李晓涛，华东师范大学生命科学研究所曲春枫，中国医学科学院肿瘤研究所课题六：恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的分子调控网络利用肿瘤基因表达和表观遗传学数据，采用计算生物学方法推测在恶性肿瘤、干细胞中发生变化的表观遗传学调控网络。
为了更深入地研究肿瘤发生发展过程的分子调控网络，还需要从以下几个方面进一步发展基于贝叶斯网络的因果推断方法。
（1）考虑到实验方法与手段的多样性，需要开发能够自动整合并利用多个异质实验数据的因果推断方法。
这部分工作涉及去除反映单个数据源自身特征的背景信号，子网络的拼接与集成，观测型实验数据与(基因敲除、RNA沉默等)干预型实验数据的因果信息集成等多个问题；（2）通过开发根据数据特征自适应地调整网络正则化参数的学习算法等方式，以解决如何在具有较高噪声和不精确性的系统生物学实验数据中进行可靠因果推断的实际问题。
对于大规模因果推断问题，使用现有的贝叶斯因果推断方法，还面临有限的数据资源与急剧增大的网络搜索空间的矛盾。
为了保证学习结果的鲁棒性，我们拟开发一系列能保持因果关系的特征选择方法来解决这个问题。