吡拉西坦的作用的论文

第一章前言吡拉西坦(Piracetam)即脑复康，是γ-氨基丁酸的衍生物，于1963年由比利时UCB研究所首先合成[1]，20世纪80年代上市。

研究表明吡拉西坦具有激活、保护和修复神经细胞作用[1]，是唯一的一类作用于中枢神经系统被称为“nootropic”(益智药)的药物，是目前临床广泛应用的治疗脑病后遗症的药物及促智药，对多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍、老年性痴呆、儿童智能发育迟缓等有明显的改善记忆作用。

吡拉西坦在英国被批准用于大脑皮层肌阵挛的辅助治疗，而美国FDA指定它为罕用必备药，我国把吡拉西坦片和吡拉西坦胶囊列为国家医保目录药品。

化学名：2-(2-氧代吡咯烷酮)乙酰胺分子式：C6H10N2O2分子量：142.16CAS No.：7491−74−91.1 吡拉西坦的作用机制1.1.1 与谷氨酸受体的关系Bering等[1]观察了吡拉西坦对脑内7种受体的放射配体结合试验，结果表明吡拉西坦与谷氨酸受体的结合能力最强。

药理学实验证明NMDA受体对学习记忆的正性调节作用，吡拉西坦的促记忆作用能够被NMDA受体的拮抗剂氯胺酮所对抗[2]，提示吡拉西坦可能通过直接激动NMDA受体而起作用；进一步的研究还表明，吡拉西坦可作用于NMDA受体的甘氨酸调节部位，增强谷氨酸和门冬氨酸的效应[3]。

1.1.2 与胆碱能的关系已经肯定，中枢胆碱能神经系统对于学习记忆功能负有重要的作用。

老年性痴呆及阿尔茨海默病人均伴有胆碱系统的改变，抗胆碱药物东莨菪碱、密胆碱等也可造成记忆缺损。

吡拉西坦对于上述原因所造成的记忆损害均有明显的改善[4]。

因此其促记忆机制与中枢的胆碱能神经系统具有一定的关系。

根据Bering等试验结果，吡拉西坦不直接作用于脑内M 胆碱受体；体外实验中吡拉西坦对高亲和力胆碱转运系统也没有明显影响[5]。

但吡拉西坦可影响脑内乙酰胆碱(Ach)的含量。

密胆碱可抑制高亲和力胆碱转运系统，减少Ach的合成，从而引起记忆缺陷。

吡拉西坦能够改善密胆碱引起的记忆缺陷，同时却使海马Ach水平进一步下降。

因此，吡拉西坦极有可能是通过促进Ach释放而发挥作用的，通过增加脑内胆碱受体的密度从而改善学习记忆功能。

1.1.3 与单胺类递质的关系老年性记忆衰退与脑内单胺类递质的含量、转化率及受体密度有密切关系，这一点已经为多数文献所证实[6,7]。

现在认为，这是由于脑内不同部位的单胺类递质的改变打乱了原先各种递质间的平衡，从而造成学习记忆功能的紊乱。

而吡拉西坦的作用在于能够恢复单胺类递质间的平衡，从而改善学习记忆功能。

吡拉西坦在影响脑内单胺类递质水平的同时。

还明显提高脑内前列腺素PGE2、PGF2α水平[8]。

PG能调节中枢单胺能神经的活动，促进5-HT能神经的功能，抑制中枢NA能神经传递。

因此可以设想吡拉西坦首先是作用于PG系统。

而中枢5-HT、NA的改变可能是PG引起的神经调制。

1.1.4 与肾上腺皮质激素的关系吡拉西坦的促记忆作用有赖于肾上腺皮质功能的完整。

小鼠经肾上腺切除[9,10]，给予抑制类固醇生物合成的药物氨基导眠能(amino-glutethimide)以及醛固酮受体的拮抗剂epoxymexrenone[10,11]均会使吡拉西坦失去促记忆作用。

如同时补充外源性的皮质酮或醛固酮，则吡拉西坦对于肾上腺摘除后的小鼠仍有促记忆作用[9,10]。

因此，内源性配体激动醛固酮受体是吡拉西坦发挥促智作用的先决条件。

1.1.5 总结吡拉西坦除了增加脑细胞的能量供应，提高脑细胞活性从而改善学习记忆功能外，还能够选择性作用于脑内与学习记忆有关的神经通路，促进神经传递，增加受体密度。

吡拉西坦对胆碱能系统、单胺类递质系统及谷氨酸系统均有明显影响。

但是否存在共同的作用环节，如引起某种第二信使的改变等，目前尚无文献报道。

1.2 药理学研究早年的药理研究表明：吡拉西坦具有抗大脑皮质缺氧，增加脑血流量、促进能量转换和脑蛋白合成以及促进脑半球间经由胼胝体的信息传递过程等作用。

因而认为是上述所有过程的提高增加了脑细胞的能量储存和脑细胞活性，从而改善机体的学习记忆功能。

吡拉西坦能够促进脑皮质细胞的代谢，增进线粒体内ATP 的合成，提高ATP体内储量, 从而为RNA的合成和磷脂类的合成提供了条件。

它还能促进衰老期动物脑蛋白的合成, 增进氨基酸往脑中的渗入量，增进磷脂吸收，刺激葡萄糖的酵解过程，从而提高脑组织对葡萄糖的利用率。

这些作用对于正处于发育期的儿童，可促进其大脑及智力的发展，对于老年人，可防止他们脑内蛋白的减少，有利于抗衰老的进展。

吡拉西坦属于γ-氨基酸的环化衍生物，可选择性地作用于中枢神经系统，激活细胞内的腺苷酸激酶，刺激大脑对能量的利用，提高ATP/ADP的比例，促进多聚核糖体的合成；提高脑细胞对氨基酸和磷脂的吸收、蛋白质合成及葡萄糖的利用和能量的储存，影响胆碱能神经元兴奋传递，促进乙酰胆碱合成；还可以增加多巴胺的释放，增强记忆力。

较多研究发现，吡拉西坦可通过改善缺血组织γCBF来保护缺血大脑。

此外，有研究证实，吡拉西坦能够明显抑制缺血后TXA水平的升高，改善脑血流，从而改善慢性缺血大鼠的认知功能，并对神经元损伤起到较好的保护作用口]。

本研究证实口服吡拉西坦片可改善VD 患者的认知功能，明显降低TXBz，并升高6-K-PGF1α的含量，在一定程度上增加患者的脑血流量。

1.3 药动学研究吡拉西坦能够迅速被机体吸收。

口服后，30 min血药浓度达到峰值。

口服3.1 g单一的吡拉西坦口服制剂后，峰浓度达到84 μg/mL。

其口服制剂生物利用度几乎接近100%。

迄今为止吡拉西坦经肾小球滤过后药物以原型排出体外，没有代谢产物产生。

尽管食物并不影响它的吸收，但体内最大血药浓度会降低17%，而且达到最大吸收浓度的时间也延长到1.5 h。

除此之外，吡拉西坦可以通过血脑屏障和胎盘屏障而且遍布全身除脂肪组织外的各个组织。

吡拉西坦具有很好的耐受性。

临床试验中报道，大鼠和狗接受每公斤达10 g口服单剂量未发现不可逆的毒性反应。

在91个双盲实验对照中，会出现体重增加、精神紧张、嗜睡、抑郁和乏力等症状，但发生率低于2 %。

吡拉西坦口服后自胃肠道吸收，分布于机体大部分组织器官，并可透过血脑屏障和胎盘屏障，给药后1h血药浓度达峰值，正常人血药浓度半衰期4.3 h，该药通过血脑屏障进入脑脊液中的速度较其他组织和器官缓慢，但药物在脑脊液中停留时间长，半衰期为7.4 h，与大脑灰质具有特殊亲合性。

体内不与蛋白质结合, 也不发生降解和生物转化，98 %以原型药物从尿中排出，仅2 %左右从粪便中排出。

本品急性和慢性毒性试验，均未发现对动物的生长发育有任何不良影响，对于血液、脑、心脏、胰、子宫、前列腺、肾上腺、皋丸、垂体、肺、脾、胃、甲状腺等检查未见异常改变，临床未发现致畸、致突变作用, 对动物的生长、发育、繁殖无不良影响，是一种安全、可靠、高效的理想增智剂。

1.4 临床应用该药可直接作用于大脑皮质, 提高脑细胞对葡萄糖的利用率和能量储备，具有激活、修复神经元作用，对于脑梗和痴呆症的认知能力也有一定效果，临床常用的是吡拉西坦片剂、胶囊、口服液和注射剂。

临床常用语治疗脑血管病、脑外伤或脑血管疾病所致的记忆障碍、儿童智力低下。

1.4.1 促进学习、强化记忆国外DIMOND曾对46名大学生。

采取双盲法进行学习和记忆的测定，受试者服用吡拉西坦2.4 g/d或者等量的安慰剂，让他们认识和回忆在记忆鼓上的单词。

在服药1周后测验中，没有看到吡拉西坦两者对学习和记忆有明显影响。

但服药两周后，可以看到吡拉西坦对学习和记忆的作用有明显提高。

与安慰剂相比P<0.01。

对43位老年思维障碍、学习记忆障碍的病人，应用吡拉西坦和安慰剂各4周，并在实验前后，对患者进行了若干方法的心理测验，从结果看出服用吡拉西坦能够明显增强老年人学习和记忆能力。

1.4.2 增强对学习和记忆损伤的作用吡拉西坦能防御各种原因引起的学习和记忆能力损伤，如年老、酒精中毒、电击、缺氧、毒物中毒等，也可提高患者的学习和记忆能力。

吡拉西坦可以加速大脑蛋白质的合成。

使大脑皮层活化，增强对大脑皮层下神经结构的控制，促进脑磷脂代谢，加速大脑能量转换；刺激大脑皮层对亮氨酸的吸收，不改变脑内儿茶酚胺及代谢产物的浓度。

提高脑磷脂合成数量及激活脑中腺苷酸酶的活性等。

可减轻因年纪大引起的记忆损伤，促进大脑半球间信息传递，增强大脑抗缺氧能力，对药物中毒者有保护脑细胞不受损害的作用，从而提高学习和记忆的能力。

1.4.3 老年精神衰退综合治疗老年精神衰退是由于脑功能障碍引起的疾病，以智能减退为主要特征。

脑复康具有抗大脑皮质缺氧和促进能量代谢等药理学特点，因此它不仅改善老年人的智能，同时对病人的冷漠感改善、心理机能调节、忧虑减轻、动作协调、睡眠障碍、多梦、生活自理能力均受到较好效果。

1.4.4 意识恢复主要用于脑颅损伤意识恢复和神经外科应用。

一般认为脑肿瘤或脑动脉破裂的病人意识昏迷的恢复是较为困难的，经神经外科手术后，往往因术后的缺氧或术中的皮质损伤，意识仍不得恢复，比利时UCB药物所与AtkinsonKloteg医院合作进行的双盲法试验表明：脑复康治疗组病人，他们的意识基本达到或接近正常人的水平。

1.4.5 脑震荡治疗Anta对60名脑震荡病人(均有颅脑损伤)采用双盲法实验治疗，脑复康治疗组病人其眩晕和记忆状况，头痛的改善有较好的效果，与安慰剂组相比有非常显著的统计学意义。

1.4.6 治疗一氧化碳中毒对80名CO中毒病人用双盲法观察结果表明：脑复康对病人的意识、精神状况、呼吸、消化、心血管有明显改善。

1.4.7 抗药物中毒脑复康可用于巴比安、酒精、氰化钠、苯丙胺等的中毒治疗。

1.4.8 儿童智能低下的治疗儿童智能低下是由于各种不同原因导致的中枢神经系统损伤，其脑皮质的声和光的诱发电位潜伏期较大，脑电波行异常。

由于脑复康参与神经冲动的传递，增进磷质吸收，脑蛋白质合成，可提高学习和记忆能力。

1.4.9 妇产科的应用产妇分娩期缺氧，对产妇、产儿都会造成严重后果，特别是对产儿造成脑发育不全。

将脑复康以每天2~6 g的计量给分娩妇女，能显著改善缺氧状况，可不致母体缺氧而给胎儿的发育带来不好影响。

第二章吡拉西坦的合成路线选择吡拉西坦的临床使用剂量大，原料药需大规模生产，成本的控制乃选择工艺的核心因素。

文献报道吡拉西坦的合成路线依据原料来源的不同，可分为α-吡咯烷酮法、甘氨酸法、以及丁二酸酐法三种合成方法。

由于甘氨酸法及丁二酸酐法因原料来源不太常见、反应步骤长、或涉及到昂贵试剂，均不适于工业化生产。

而α-吡咯烷酮法，以α-吡咯烷酮和氯乙酸甲酯为原料，两者先反应后再氨解，即可制备吡拉西坦。

该法所用的α-吡咯烷酮、甲醇钠的甲醇溶液、氯乙酸甲酯等均廉价易得，国内可大量采购，氨的甲醇溶液以液氨为原料可自行配置。