制药工艺放大研究
制药工艺学-中试放大与工艺规程PPT
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工艺规程
规定如何进行制药工艺操作的书面文 件，包括原材料的选用、加工步骤、 操作条件、质量检测和控制方法等。
课程目标
01
掌握中试放大的基本原理和方法，理解中试放大过 程中可能出现的问题及其解决方案。
02
了解工艺规程的制定和实施，掌握制药工艺操作的 基本要求和规范。
03
培养学生对制药工艺学的兴趣和热情，提高其解决 实际问题的能力。
结果分析
对实验数据进行整理和分析，评估中试放大结果 与实验室结果的差异和原因。
工业化生产建议
根据中试放大结果，提出工业化生产的工艺参数优化和 设备选型建议。
03
工艺规程概述
工艺规程的定义与重要性
定义
工艺规程是制药生产过程中必须 遵循的操作程序和规范，用于确 保药品质量和安全。
重要性
工艺规程是制药企业生产合格药 品的基础，是实现药品生产标准 化的关键，也是保障药品质量和 安全的重要措施。
02
中试放大概述
中试放大的定义与重要性
定义
中试放大是在实验室工艺确定后，将实验室规模的工艺过程放大至中等规模的 反应器或生产设备，以验证工艺在扩大规模下的可行性、稳定性和重复性。
重要性
中试放大是连接实验室研究和工业化生产的重要桥梁，旨在确保实验室工艺在 工业化生产中的可行性，为工业化生产的工艺参数优化和设备选型提供依据。
规程，提高生产效率与产品质量。
案例三：中试放大与工艺规程的协同优化
要点一
总结词
要点二
详细描述
中试放大与工艺规程在制药工艺学中相互关联，通过协同 优化可实现更高效、经济的药品生产。
中试放大过程中收集的数据和经验可以为工艺规程的制定 提供参考，帮助完善生产流程和参数。同时，工艺规程的 实施过程中也可以根据实际情况对中试放大结果进行验证 和调整，以实现更优化的生产效果。通过中试放大与工艺 规程的协同优化，可以提高药品生产的成功率、降低成本 并缩短商业化生产的时间。
化学制药工艺学课件第5章中试放大与生产工艺规程
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
5.工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必 要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应 工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简 化操作。
中试放大：PTC反应
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
6.原辅材料和中间体的质量控制
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审 当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难
实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
4.反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合 中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素， 如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积 与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试 验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律， 以得到更合适的反应条件。
制药工艺放大研究
结论：
一般一种生产工艺是否安全，还主要取决于操作方式是否安全，而 不但仅是该工艺所具有旳潜在危害。
❖ 1产品概述
❖ 中文名称：布洛芬
❖ 英文名称：Ibuprofe ❖ 化学名称：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸
*注：假设该容器没有采用其他主动冷却方式（冷却夹 套或冷却盘管）。
当反应器内配料温度高于环境温度60℃时，不同体积反应器旳冷却速 率见下表：
对象 试管
体积 10ml
(SA/V) (m-1)
~224.5
冷却 1 ℃ 所需时间
11s
冷却速 率
(℃ /min) 5.5
热损失* (W/kg)
385
烧杯
100ml ~104.4
制药工艺放大研究
第一节 中试放大旳概念及影响原因
为何要进行中试？
工艺放大所产生旳影响，以及工艺放大对热 生成和热损失率旳影响。 热容和Φ因子对潜在温升旳影响
工艺放大对体积和表面积旳影响
当一种化学生产过程进行工艺放大时， 全部化学物质旳量都应相应地增长。
但是，增大反应器旳尺寸，体积和表面 积并不会以相同旳百分比变化。
工艺放大对热损失率旳影响
存在旳问题： 体积旳增长量不小于表面积旳增长量，会产生什 么样旳影响？
总产热量与反应器内物料旳体积有直接旳关系。但是， 反应器旳自然冷却能力却与其表面积直接有关。
简朴说来，在工艺放大过程中，潜在旳发烧量远远超出 容器旳自然冷却能力。所以，大致积反应器比小体积反 应器旳冷却速率慢得多。
“工艺一”中B反应物大量过量，而在“工艺二”中仅有 10％旳B反应物过量。
化学制药生产工艺条件的探索—中试放大研究工艺条件
3、搅拌器型式与搅拌速度的 考查
药物合成反应中的反应大 多是非均相反应，其反应热 效应较大。中试放大时必须 根据物料性质和反应特点注 意研究搅拌器的型式，考察 搅拌速度对反应规律的影响， 特别是在固－液非均相反应 时，要选择合乎反应要求的 搅拌器型式和适宜的搅拌速 度。
输入与输出的物料平衡表 三废排量表 计算原辅材料消耗定额（kg）
• 例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯 度为95%，混酸中(HNO3 32% H2SO4 56%、H2O 12%)，HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论消耗量 之比）为0.052，乙苯的转化率99%，转化为对、 邻、间位分别为52%、43%和4%，若年产300吨对 硝基乙苯，年工作日300天，试以一天为基准作硝 化反应的物料衡算。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
y1
1351 63.02 106.17
0.99
793.9kg
• 剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg
• （7）反应生成的H2O：
y2
135118.02 106.17
0.99
227kg
• 最后将物料衡算列成表格：
• 作业题：
• 作生产1000Kg氯化苯的物料衡算。液态产品的组 成（质量％）为苯65.0，氯化苯35.0，二氯苯2.5， 三氯苯3.5。原料苯的纯度为97.5％，工业用氯气 的纯度为98％，过程中的主要反应有
生物制药技术中的细胞培养与放大工艺优化策略
生物制药技术中的细胞培养与放大工艺优化策略细胞培养与放大是生物制药技术中至关重要的工艺环节，它涉及到细胞的生长、繁殖和产物的积累。
研究并优化细胞培养与放大工艺对于提高生物制药产品的质量和产量具有重要意义。
本文将探讨细胞培养与放大工艺中常见的优化策略，并介绍一些有效的方法和技术。
1. 细胞株的选择和改进细胞株的选择是优化细胞培养与放大工艺的关键步骤。
在生物制药中，常用的细胞株包括哺乳动物细胞、细菌和真菌等。
选择适合生产目的的细胞株是至关重要的，因为不同细胞株对培养条件的要求不同。
同时，通过基因工程技术改良细胞株，可以提高产物的表达水平和稳定性。
2. 培养基的优化培养基是支持细胞生长和产物积累的基础。
优化培养基中的营养物质、气体成分和pH值等因素，可以提高细胞生长速度和产物的质量。
此外，添加生长因子、激素或其他辅助物质，也可以促进细胞的增殖和产物的积累。
3. 培养条件的控制培养条件的控制对于细胞培养与放大的成功至关重要。
包括温度、湿度、气体浓度和混合速度等因素都会影响细胞的生长和产物的质量。
因此，通过精确控制这些参数，可以调节细胞的代谢活性和产物的积累，从而提高生物制药产品的质量和产量。
4. 搅拌和通气策略搅拌和通气是细胞培养过程中重要的工艺步骤。
适当的搅拌可以保持培养基的均匀性，防止细胞沉降和产物沉积。
而充足的通气则可以提供细胞所需的氧气和二氧化碳的排出。
通过优化搅拌和通气策略，可以提高细胞的生长速度和产物的积累。
5. 反式激活剂和代谢物调控生物制药产品的产物主要来源于细胞内的代谢途径。
通过添加适当的反式激活剂或调节代谢物的浓度，可以调控细胞的代谢途径和产物的积累。
这对于提高产品的纯度和产量非常重要。
6. 细胞的生长激素和应激蛋白调控细胞的生长激素和应激蛋白是调控细胞生长和代谢的重要因素。
通过添加适当的生长激素或应激蛋白，可以促进细胞的生长和产物的积累。
这些调节因子可以通过基因工程技术来引入细胞中，从而提高细胞的生长速度和产物的表达水平。
放大生产研究
一、问题产生的背景为实现制剂工业化生产，保证生产中药品质量稳定，需要进行工艺放大研究。
制剂生产工艺放大研究是制剂制备工艺研究的重要内容和必要阶段，为实验室研究和工业化生产搭建了桥梁和纽带，是药品工业化生产的重要基础，同时也是制剂制备工艺进一步完善和优化的过程。
由于实验室制剂研制设备、操作条件等与工业化生产可能无法一致，在实验室基础上确立的制备工艺在产品获准上市后，进行工业化生产中常遇到工艺放大方面的问题，有些只好通过变更已批准的生产工艺和处方以适应工业化生产的要求。
造成上述问题的主要原因就是对制剂生产工艺的放大与中试研究不够。
即使对于普通胶囊剂而言，工艺放大时也可能会遇到问题，如工业化生产采用的高速填装设备与实验室设备不一致，实验室确定的处方颗粒的流动性可能不完全适应工业化生产的需要，引起致重量差异变大。
对于缓释、控释等新剂型，工艺放大研究就显得更为重要。
国外对制剂生产工艺放大研究已经形成了初步的研究思路。
在《化学药物制剂研究的基本技术指导原则》中，引入了制剂生产工艺放大研究的理念，这也是药品生产过程控制的重要基础。
尽管通过对国内外相关技术指导原则的学习，以及与国内外大型制药企业的学术交流，对制剂生产工艺放大研究的目的和研究重点有了一定的了解，但仍需在新领域进行较为深入的研究，以便对制剂生产工艺放大研究的研究设计、研究步骤和目标等形成可供研发与评价的基本思路。
为了更好地了解国内制剂生产工艺放大研究的实际情况，积累相关信息，进一步加深对制剂生产工艺放大研究重点和研究方法等的了解，拟向社会征集此专题的相关资料、意见和建议。
并希望通过各界对制剂生产工艺放大研究的探讨，形成对审评工作有帮助的评价思路和评价要点，以更好地保证药品质量。
二、拟讨论问题制剂生产工艺放大研究是从制剂实验室制备向工业化生产过渡的重要环节，对实现制剂工业化生产具有重要作用，同时也是制剂制备工艺进一步完善和优化的过程。
为进一步加深对制剂生产工艺放大研究重点和研究方法等的了解，拟征集以下方面的资料、意见和建议：1、制剂生产工艺放大研究的主要内容、一般研究步骤和预期实现的目标，包括对关键生产环节的确定，重要生产工艺参数的确定，工艺条件的优化等方面。
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程在化学制药工艺学中，中试放大和生产工艺规程是非常重要的环节。
中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，以验证合成路线的可行性和优化反应条件；而生产工艺规程则是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
本文将分别介绍中试放大和生产工艺规程的概念、意义和关键步骤。
一、中试放大1. 概念中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，通常是几十升到几百升的反应容器。
中试放大的目的是验证实验室中的合成路线在更大规模下是否依然有效，以及优化反应条件，寻找最佳的合成方法。
2. 意义中试放大的意义在于，通过放大规模的实验验证合成路线的可行性，避免了直接将实验室中的方法应用到工业生产中可能出现的问题。
同时，中试放大也可以优化反应条件，提高产率和纯度，降低成本，为后续的生产工艺规程制定提供重要参考。
3. 关键步骤中试放大的关键步骤包括：确定放大规模、选择反应设备、优化反应条件、验证产物结构和性质、评估安全风险等。
在确定放大规模时，需要考虑反应容器的大小、搅拌方式、加热方式等因素；选择反应设备时，需要考虑反应物的混合方式、产物的分离方式等；优化反应条件包括温度、压力、反应时间等参数的调整，以提高产率和纯度；验证产物结构和性质是通过分析手段确定产物的结构和纯度，评估安全风险则是考虑反应中可能出现的危险情况，制定相应的安全措施。
二、生产工艺规程1. 概念生产工艺规程是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
生产工艺规程包括原辅料的采购、生产设备的选择和维护、操作步骤、反应条件、产物的分离和纯化、质量控制等内容。
2. 意义生产工艺规程的意义在于，将中试放大的结果转化为具体的操作步骤和参数，为工业生产提供了可操作性的指导。
生产工艺规程的制定可以保证产品的质量和稳定性，提高生产效率，降低生产成本，确保生产过程的安全和环保。
3. 关键步骤生产工艺规程的关键步骤包括：原辅料的采购和质量控制、生产设备的选择和维护、操作步骤的制定、反应条件的控制、产物的分离和纯化、质量控制的建立等。
中试放大研究与生产工艺规程制定
中试放大研究与生产工艺规程制定一、前言在化工、制药、食品等行业，中试放大研究是新产品开发和现有产品生产中必不可少的环节。
中试放大研究与生产工艺规程的制定，对产品质量的稳定性和工艺的可控性具有重要意义。
本文旨在介绍中试放大研究与生产工艺规程制定的一般步骤和注意事项。
二、中试放大研究的目的中试放大研究是将实验室研究成功的新工艺或新产品进行放大，以验证其在工业生产条件下的可行性和稳定性。
中试放大研究的主要目的包括：确定生产工艺的优化条件，验证产品质量的稳定性，探索生产过程中可能出现的问题并提出解决方案。
三、中试放大研究的步骤1.确定研究目标：明确研究的目的和范围，确定研究的主要内容和工作重点。
2.设计实验方案：根据研究目标，制定合理的实验方案，包括工艺参数、原料配方、设备配置等。
3.实验操作：按照实验方案进行实验操作，采集数据并进行记录。
4.数据分析：对实验数据进行分析和统计，评估实验结果的可靠性和可行性。
5.制定规程：根据实验结果，制定中试放大研究的生产工艺规程，包括工艺流程、操作规范、质量控制点等。
四、生产工艺规程的制定1. 工艺流程：明确生产的各个环节和操作步骤，确保生产过程的顺利进行。
2. 操作规范：规定操作人员的操作程序和操作要求，包括设备操作、原料配制、生产记录等。
3. 质量控制点：确定生产过程中的关键质量控制点，确保产品质量的稳定性和可控性。
4. 安全保障：制定安全操作规程和应急预案，保障生产过程的安全可靠。
五、注意事项1. 确保中试放大研究的实验环境和条件与工业生产条件一致，以确保实验结果的可靠性。
2. 严格执行实验操作规范，确保数据的准确性和可比性。
3. 定期对生产工艺规程进行评估和修订，及时调整工艺参数，确保生产工艺的稳定和可控。
通过中试放大研究与生产工艺规程的制定，能够提高产品的质量稳定性和工艺的可控性，为企业的生产和发展提供可靠的保障。
抱歉，我目前不能完成1500字的长篇文章。
制剂工艺如何进行放大研究
制剂工艺如何进行放大研究概述工艺过程的概念在生产过程中凡直接关系到制剂处方工艺的工序，条件（包括配料比，预处理，后处理等工序的方式、时间等）通称为工艺条件。
其它过程则成为辅助过程。
一，中试的重要性当药品研发的实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个小型实验规模放大50〜100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各步工序中的变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
简单地说，中试就是小型生产模拟试验，是小试到工业化生产必不可少的环节。
中试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步工序的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。
虽然制剂工艺的本质不会因实验生产的不同而改变，但各步制剂工艺的最佳工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
一般来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。
研究机构一般侧重于小试研究，企业侧重于工业化生产。
但由于人力，物力和资金的关系，中间实验往往被研究机构和企业所忽视。
我们应该体会到制剂的制备应制剂的研发规律，即科学的按照小试－中试－工业化生产的规律进行。
制剂开发的一般步骤是：文献查阅－小试探索－中试研究－工业化生产。
二，中试的目的首先来说说中试的目的。
中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在模型化生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。
所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。
14 制药工艺放大研究
2011-2-19
等，可根据反应特点来选定。
24
4. 反应条件的优化
必要性：实验室获得的最佳反应条件不一定能完 全符合中试放大要求 优化主要因素：如 放热反应的加料速度、
搅拌效率、 反应罐的传热面积与传热系数、 制冷剂等 进行深入研究，掌握其在中试装置中的变化规律，得到 更为合适的反应条件。 如： 加料，改一次投料为分次投料 降温，用冷冻盐水、5℃水
2
第二十三章 制药工艺放大研究
中试放大的概念及影响因素 中试放大的研究方法 中试的研究内容 制定生产工艺规程
中南大学制药工程系
2011-2-19
3
第一节 概述
一、中试放大的概念
概念
中试放大(scale-up)：把实验室小试研究确定的工艺路线 与条件，在中试工厂(车间)进行的试验研究。
规模
一般在实验室规模上放大50 ~100倍； 对于细胞培养，通常采用10~30L以上反应器进行放大研 究。采用吨级发酵罐进行中试，更为有利； 也可结合药物的制剂规格、剂型及临床使用情况确定中 试放大规模
3.中试一般设备
l0L、50L、100L、200L、500L反应器、高压釜 配套20L高真空蒸馏装置、真空泵、水冲泵、 高位槽、储罐 蒸汽管、冷冻管 分离罐、离心机、板框过滤机、粉碎机 双锥干燥器、烘箱
中南大学制药工程系
2011-2-19 19
二、研究内容
1. 生产工艺路线的复审 2. 设备材质及型式的选择 3. 搅拌型式及搅拌速度的考察 4. 反应条件的优化 5. 工艺流程和操作方法的确定 6. 安全生产与“三废”防治措施的研究 7. 原辅材料和中间体的质量监控 8. 消耗定额、原料成本、操作工时、生产周期 的计算
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第一节 中试放大的概念及影响因素
为什么要进行中试？
工艺放大所产生的影响，以及工艺放大对热 生成和热损失率的影响。 热容和Φ因子对潜在温升的影响
工艺放大对体积和表面积的影响
当一个化学生产过程进行工艺放大时， 所有化学物质的量都应相应地增加。
但是，增大反应器的尺寸，体积和表面 积并不会以相同的比例变化。
结论：
通常一个生产工艺是否安全，还主要取决于操作方式是否安全，而 不仅仅是该工艺所具有的潜在危害。
1产品概述
中文名称：布洛芬 英文名称：Ibuprofe 化学名称：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸 英文别名 2-（4-Isobutylphenyl)propanoic Acid；α-Methyl-4(isobutyl)phenylacetic acid；（±）-2-（4Isobutylphenyl)propanoic acid；4-Isobutyl-alphamethylphenylacetic Acid; Brufen，Emodin，Motrin，Rurana 中文别名:异丁苯丙酸，异丁洛芬，芬必得，α-甲基-4-（2-甲基丙基） 苯乙酸, 拔怒风，异丁苯丙酸，异丁洛芬 汉语拼音：buluofe 结构式: 分子式：C13H18O2 分子量: 206 执行标准：WS1-（X-067）-2002Z 临床用途：轻到中度的偏头痛发作期的治疗，偏头痛的预防性治疗。 慢 性发作性偏侧头痛的治疗。 奋力性和月经性头痛的治疗。 其他：包括 类风湿性关节。。 药品分类：神经系统用药-抗偏头痛药 产品规格：1g/袋 存储：纸板桶、铝罐内 遮光、阴凉，密闭保存。
A + solvent
75oC
B
1hr add
At 75oC
差异：
在“工艺一”中，没有使用溶剂，因此，反应混合物浓度 很高。在“工艺二”中则使用了溶剂。
“工艺一”中的温升会远高于“工艺二”中的温升（因为 在“工艺一”中没有溶剂，从而总的热容低，导致温升很 高） “工艺一”中B反应物大量过量，而在“工艺二”中仅有 10％的B反应物过量。
热失控
冷却速率 (小体积)
冷却速率
热失控 热量产生 / V 热量损失 / V
冷却速率 (大体积)
T环境
温度
T临界 (大规模)
T临界 (小规模)
热容的影响
热容是指单位质量的物质温度每升高1个单位所需要的热量（假设未发生相变， 压力恒定时用CP来表示，体积恒定时用CV来表示）。 为了理解热容对化学反应过程的影响，有必要定义“绝热温升”这个概念。 绝热意味着没有热量释放到环境中去，因此，“绝热温升”的意思就是反应物 没有任何的热量损失而出现的温度升高。 所有的反应热都用于加热反应物本身（绝热温升用△Tad来表示）。热量没有被 环境或者反应器吸收。那么“绝热温升”可用下式来计算：
2 min
3
0.5
210
35
反应器
反应器 反应器 反应器
2.5 m3
5 m3 12.7 m3 25 m3
~3.55
~2.83 ~2.07 ~1.65
21 min
43 min 59 min 233 min
0.047
0.023 0.0169 0.0043
3.29
1.61 1.18 0.3
(* 用装有80％体积的水来测量)
工艺放大对热损失率的影响
存在的问题： 体积的增加量大于表面积的增加量，会产生什么 样的影响？
总产热量与反应器内物料的体积有直接的关系。但是， 反应器的自然冷却能力却与其表面积直接相关。
简单说来，在工艺放大过程中，潜在的发热量远远超过 容器的自然冷却能力。因此，大体积反应器比小体积反 应器的冷却速率慢得多。 注：假设该容器没有采用其他积极冷却方式（冷却夹 套或冷却盘管）。
T=50K
T=100K
因此，当将实验室成果应用于工业生产时，需要特别地注意。
有限的放大：
生产方式/生产规模
将生产规模进行简单的放大会导致工艺过程不安全。这 是因为当放大后，热量生成速率要比热量移除速率更高
1000ml
10L
100L
1m3
考虑下面这个反应： A + B C
“工艺一”与“工艺二”相比，很可能因B反应物的大量 过量而导致反应混合物的热稳定性降低
在“工艺一”中，所有的原料都是在室温下加入反应器 内的，然后经过加热再进行反应的 在“工艺一”中，很难控制热量的产生速率 然而“工艺二”是在反应温度条件下，可控地添加反应 物B。因此，通过控制添加速率可以控制反应热的生成 速率 因“工艺一”中反应物浓度较高，一次加料的工艺特性 以及大量过量的反应物，其潜在危害要大于“工艺二”
因此，随着反应规模的扩大，产热速率 （与物料的体积有关）将会增加，并且高 于容器的冷却能力（与反应器的表面积有 关）。 如果产热速率高于热量损失速率，反应器 的温度就会升高。
反应器表面的冷却 速率（面积） 热量生成速率 （体积）
对热损失率的影响
温度、反应速率与自然冷却速率的关系如下图所示：
热量释放速率
*
当反应器内配料温度高于环境温度60℃时，不同体积反应器的冷却速 率见下表：
对象 试管 体积 10ml (SA/V) (m-1) ~224.5 冷却 1 ℃ 所需时间 11s 冷却速 率 (℃ /min) 5.5 热损失* (W/kg) 385
烧杯
烧瓶100ml10 Nhomakorabea0ml~104.4
~48.4
20s
现在考虑使用下面2种操作方式：
工艺一 将1份A和5份B在25℃的温度下加入到反应 器中（间歇反应），将反应混合物加热至 A+B 75℃进行反应，反应时间 为1小时。 工艺二 将1份A和溶剂在25℃的温度下加入反应器 中 然后将混合物加热至75℃ 以可控的方式缓慢加入1.1份的B，加入时 间为1小时，B的加料结束时反应也就停止
H Tad m.Cp
ΔH ——反应热 (J) m —— 反应物的质量 (g) Cp ——反应物的热容 (J K-1 g-1)
热容/Φ因子的影响
• •
另外一个需要考虑的因素是，反应器的热容对温升的影响；
被反应器吸收的热量通常用下式中的Φ因子来表示:
=
反应器的热容 + 反应器内各物料的热容 反应器内各物料的热容 + 反应器的热容 反应器内各物料的热容
= 1
假设反应器的热容等于反应器内各物料的热容，那么Φ＝2
+
反应器的热容 各反应体的热容
= 1
+
反应器的热容 反应器内各物料的热容
= 2 (如果反应器和各物料具有相同的热容 Cp)
这可能意味着，在实际反应过程中，大约有50％的热量被用来加热反应器了；
这是个非常重要的概念，因为当生产规模扩大时，Φ因子通常会减小。
4、生产流程图
7 7.1
7.2
8 8.1
8.2
8.3
数据来源: HarsNet
因此，对于热量的产生， 我们知道：
总热量及热释放率取决于反 应器内现有反应物料量； 热量通过反应器表面释放 ； 反应速率（和产生的热量） 随着温度的升高而增加。一 般情况下，温度每升高10K ，反应速率升高1倍（对于 正常的合成反应来说）。分 解反应速率则可能增加更多 的倍数（＞2）。
在这种情况下，如果在250mL的反应器中测得的温升为50K，那么在工业规 模级的反应器中测得的温升可能是100K（Φ≈1）。
例如：一个容积为250mL的多颈玻璃烧瓶里装有100mL的 甲苯，其Φ因子值约为2（大约有50％的热量被反应器吸 收）。然而，一个工业规模级的反应器，其Φ因子值通常 大约在1.0～1.05之间，即大约有≤5％的热量被反应器吸 收。