制药工艺放大知识讲解
制剂放大方案
制剂放大方案1. 引言制剂放大是制药工艺中的重要环节，它可以将实验室中的小批量制剂放大到工业生产所需的大规模生产。
合理的制剂放大方案可以确保产品质量的稳定性和生产效率的提高。
本文将介绍一种制剂放大方案，以帮助读者更好地了解该过程。
2. 制剂放大方案的设计2.1. 工艺参数的确定制剂放大过程需要考虑多个工艺参数，包括原料选择、配方设计、反应条件、设备选型等。
在确定这些参数时，需要考虑以下几个方面：•原料选择：根据实验室阶段的结果和市场需求，选择合适的原料，确保其质量稳定性和可获得性。
•配方设计：根据制剂组分的配比和配方中的辅助成分需求，设计合理的配方，以满足产品性能和质量要求。
•反应条件：根据反应的特性和反应动力学参数，在实验室中确定适宜的反应条件，包括温度、pH值、反应时间等。
•设备选型：根据产能要求和工艺特点，选择合适的设备进行制剂放大。
2.2. 实验验证在确定好工艺参数后，需要进行实验验证。
实验验证的目的是检验方案的可行性，并获得制剂放大的最佳工艺条件。
实验验证可以按照以下步骤进行：1.制备试验：根据配方设计，制备大批量的制剂样品。
2.性能测试：对制剂样品进行性能测试，如物理稳定性、溶解度、质量均匀性等。
3.优化调整：根据实验验证结果，对工艺参数进行优化调整，使制剂性能达到最佳状态。
2.3. 放大生产在实验验证完成后，可以根据最佳工艺参数进行制剂放大生产。
放大生产需要根据市场需求和产能要求，确定生产规模，并组织相关生产工作。
放大生产的步骤包括原料采购、生产计划制定、设备准备、生产操作、质量检验等。
3. 制剂放大的质量控制制剂放大过程中，质量控制是至关重要的。
以下是一些常用的质量控制措施：•原料质量控制：对原料进行严格的质量检验，确保原材料的质量符合要求。
•过程监控：在制剂放大过程中，对重要工艺参数进行实时监测和控制，以确保产品的质量稳定性。
•成品检验：对制剂放大生产的成品进行质量检验，确保产品的质量符合标准要求。
制药工艺学(化药工艺4)
1.工艺过程—在生产过程中凡直接关系到化学合 成反应或生物合成途径的次序、条件（配料比、温 度、反应时间、搅拌方式、后处理方法和精制条件
等）统称为工艺条件。由原料到成品之间的各个相
互连接的单元操作过程及其质量监控是生产工艺过
程。一个产品由若干个车间线完成生产。
一、中试放大的研究内容
2. 辅助过程－其它过程（包括动力供应、原料供 应、包装、储运、三废处理等）则成为辅助过程。 3. 放大的概念 将实验室和中试车间试验取得的研究结果应用到
一、中试放大的研究内容
中试放大的研究的条件
1.小试工艺收率稳定，质量可靠。 2.操作条件的确定。 3.产品、中间体、原料分析方法的确定。 4.小试用试剂不影响收率、质量。
一、中试放大的研究内容
中试放大的研究的条件
5.进行物料衡算及计算所需原料成本。 6.“三废”量的计算。 7.工艺中的注意事项、安全问题提出，并有
为车间设计、施工安装、中间质控，制定质量要求
与规程提供数据和资料。
一、中试放大的研究内容
制定车间生产工艺：在大型设备和车间投入生
产，试制若干批号后，制定出生产工艺规程。 （4）工业化生产阶段
一、中试放大的研究内容
中试放大的重要性
1.以便进一步研究在一定规模装置中操作参数和条 件的变化规律，验证实验室工艺路线的可行性，并 解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。 2.为新药开发过程提供一定数量的样品，通常需要 2～10kg数量。
原料，挥发性杂质等。
4）安全生产和环境卫生
去掉有毒物质和有害气体参与的合成反应，提
出“三废”处理方案。
一、中试放大的研究内容
（3）中试放大：把实验室小试研究确定的工艺路
医药化工产品的研发及放大护理课件
01
医药化工产品研发的定义与特点
定义
特点
医药化工产品研发的重要性
满足医疗需求
推动经济发展
提高人民健康水平
02
医药化工产品研发的核心流程
03
放大护理的定义与特点
放大护理的定义
放大护理是指在医药化工产品研发过程中，将实验室规模 的工艺参数和操作放大至中试或工业生产规模时，确保工 艺的可靠性和一致性的过程。
风险评估
需要对工艺放大过程中可能出现的风险进行评估和预防。
跨学科性
涉及化学、生物学、工程学等多个学科领域。
医药化工产品研发的历史与发展
历史回顾
挑战与前景
从最早的天然药物到现代的基因疗法 和细胞疗法，医药化工产品研发经历 了漫长的发展历程。
面对全球竞争、法规压力、伦理和安 全等问题，医药化工产品研发需要不 断创新和改进，以适应未来的挑战和 机遇。
发展趋势
随着科学技术的发展，新型药物设计 和治疗方法的出现，以及个性化医疗 和精准医疗的兴起，医药化工产品研 发将迎来新的发展机遇。
参数控制
需要严格控制工艺参数，确保放大过程的可重复性和可预 测性。
放大护理在医药化工产品研发中的作用
验证工艺可行性
通过放大护理，评估工 艺在更大规模下的可行 性，确定工业化生产的
最佳条件。
提高生产效率
优化工艺参数，提高生 产效率，降低生产成本。
确保产品质量
通过控制工艺参数，确 保产品质量的一致性和
评估技术价值
药物合成中的工艺放大研究
药物合成中的工艺放大研究在药物研发的漫长道路上，药物合成是至关重要的环节。
而从实验室的小规模合成到工业生产的大规模合成，工艺放大则是其中的关键步骤。
这一过程并非简单地按比例增加原料和设备，而是涉及到众多复杂的因素，需要深入的研究和精细的调控。
工艺放大的重要性不言而喻。
首先，它直接关系到药物的生产成本。
在小规模合成中，一些看似微不足道的因素，如试剂的过量使用、反应条件的宽松控制等，在大规模生产中可能会导致成本的大幅增加。
因此，通过优化工艺放大过程，提高原料利用率和反应产率，能够显著降低生产成本，使药物更具市场竞争力。
其次，工艺放大对于药物的质量和稳定性有着重要影响。
不同规模的反应体系中，传热、传质等物理过程可能会发生变化，从而影响反应的选择性和产物的纯度。
如果在工艺放大过程中不能有效地解决这些问题，可能会导致药物质量的下降，甚至出现安全性隐患。
再者，及时且成功的工艺放大能够加快药物上市的速度。
在竞争激烈的医药市场中，时间就是生命。
能够迅速实现药物的大规模生产，满足市场需求，对于药企来说具有巨大的经济和社会效益。
然而，药物合成中的工艺放大并非一帆风顺，面临着诸多挑战。
在化学反应方面，小规模实验中反应通常能够迅速达到均匀的条件，如温度、浓度等。
但在大规模生产中，由于反应容器体积的增大，传热和传质的限制变得更加显著。
例如，某些放热反应在小规模时能够通过简单的冷却装置有效地控制温度，但在大规模反应中，热量的移除可能变得困难，导致局部过热，影响反应的选择性和产率。
物料的混合也是一个关键问题。
在小规模实验中，物料容易达到充分混合，但在大规模生产中，由于容器尺寸的增大和搅拌方式的限制，可能会出现混合不均匀的情况。
这可能导致部分物料反应不完全，或者不同区域的反应条件不一致，从而影响产品的质量和一致性。
设备的选型和放大也是一个复杂的问题。
实验室中的小型设备与工业生产中的大型设备在结构、性能和操作方式上存在很大差异。
药物合成工艺放大研究
药物合成工艺放大研究1 工艺放大需要考虑的因素过去的数十年里，化学工艺研发有巨大的进展并积累了大量的可用资源。
比如在20世纪50年代, 生产工艺中很少考虑的安全、在线控制、纯化和分析等。
今天，我们在生产设备中的产品，还会考虑到不要有其他的杂质污染产品。
如今，只有通过安全的危险分析、合适的反应器选择、人员安全保护、实验室里成功的小试、发展一些至关重要的在线控制和通过小试完成完整的产品分析之后，正式生产才可以进行。
尽管经历数十年的变革，化学工艺研发无论是过去还是现在都最注重关键的一点：按时交货。
在连续的药物研发体系中，时间是至关重要的。
6个月的延迟上市可能降低一个药物整个生命周期里50%的利润。
当一个备选药物接近上市时，将需要大量制备原料药，并且更多的资源（昂贵的起始原料、人力等）要投入其中。
及时的工艺研发能避免因投入过大而导致的延误上市。
由于只有少于10%的备选药物能从试验的工厂放大阶段到最终上市，因此在工艺研发早期投入时间和金钱时要谨慎。
在实验室研发阶段，对工艺研究的重点一般在于提高实验室反应的收率、让小规模生产更加容易重复，并着眼于100g以上的有效放大，这些结果可使随后的发展阶段进展顺利。
从克级向100g以上放大会导致不可预见的问题。
安全操作是降低风险的核心，因为放大后发生事故的可能性会增加，这些事故包括人员的伤害、设备的损失、交货的延误、公司声誉的损害及其他更大的损失。
有些公司要求任一工艺试验在工厂放大前都要做好安全危害评估；有些公司在放大规模达到设定的阈值时进行安全危害评估。
这类评估也可能在更早期的毫克级时就已进行。
例如用差示扫描虽热法来预计生产过程的放热。
大规模（如50L以上）反应还要考虑常规操作时间的拉长，而克级试验则没有这方面的担心。
这主要是由于常规用于放大的圆柱形或球形反应釜传热较慢，尽管（球形）容器的体积和直径的立方成正比，但其表面积和直径的平方成正比。
由于大型反应釜通过夹套内流动的热传导介质来控制温度，热传导效率的增加比集体增加要慢很多。
生物制药技术中的工艺验证与扩大生产方法解析
生物制药技术中的工艺验证与扩大生产方法解析随着科学技术的不断发展，生物制药领域取得了巨大的成就。
生物制药技术不仅可以生产出高效的药物，而且还能提供用于治疗疾病的生物制剂。
然而，要实现生物制药技术的商业化生产，需要进行工艺验证和扩大生产。
本文将对生物制药技术中的工艺验证和扩大生产方法进行解析。
首先，我们将关注工艺验证的重要性。
工艺验证是确保生物制药产品生产的一致性和质量的关键步骤。
这个过程涉及到检验生产工艺的合规性、验证生物反应器的参数和控制系统、验证冷链存储条件、以及检查产品的稳定性等。
通过工艺验证，制药公司可以确认其生产工艺是否有效，并确保产品在不同批次之间具有一致的质量。
工艺验证过程中的一项关键任务是确定合适的生物反应器参数和控制系统。
生物反应器是生物制药工艺中最重要的核心设备之一，其参数设置和控制方法会直接影响到产品的质量和产量。
在工艺验证期间，制药公司需要通过实验研究和数据分析，确定最佳的反应器温度、搅拌速度、气体流量、pH值等参数，以及相应的控制策略。
这些参数的选择和控制方法的优化将有助于提高产品的产量和质量。
另一个重要的任务是验证冷链存储条件。
许多生物制药产品需要在低温下进行储存，以确保其稳定性和活性。
在工艺验证期间，制药公司需要验证合适的低温存储条件，包括适宜的储存温度、湿度和包装方式。
通过对产品在不同温度下的稳定性进行测试和监测，制药公司可以确定最佳的冷链储存条件，以确保产品在交付给患者之前能够保持其质量和活性。
除了工艺验证，扩大生产也是生物制药技术中的关键问题。
一旦工艺验证成功，制药公司需要将其扩大到商业化生产规模，以满足市场需求。
实现扩大生产的方法包括优化生产过程、增加生产设备的数量和规模、以及改进生产线的布局。
首先，为了优化生产过程，制药公司可以通过改进生物反应器的设计和操作方式来提高产量和质量。
例如，引入新的反应器类型，改善培养基配方，优化气体供应和混合方式等。
此外，制药公司还可以对生产流程中每个环节进行优化，以提高整体效率和质量。
制药工艺学可ppt课件
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后 发展的主要方向。（数字工厂）
3
三、中试放大的研究
1.生产工艺路线的复审
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验 室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体 工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺 路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重 大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺 过程。
8)生产工艺过程 配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生产过程中 的中间体及其理化性质和反应终点控制；后处理方法及收 率等。
15
9)生产技术经济指标 生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步收率和产品 总收率，收率计算方法；劳动生产率及成本；原辅材料及中 间体消耗定额。
10)技术安全与防火、防爆 11)主要设备的使用与安全注意事项 12)成品、中间体、原料检验方法 13)资源综合利用和三废处理 14)附录（有关常数及计算公式等）
5
5.工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而
又必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适 应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简 化操作。 6.原辅材料和中间体的质量控制 1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的 测定。 2)原辅材料、中间体质量标准的制定。
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第二节 物料衡算 物料衡算是化工计算中最基本，也是最重要的内容之一。它也
第五章 中试放大与生产工艺规程
中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究 确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、 安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消 耗等。 第一节 中试放大的研究内容 一、概述
化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座
第9页
过程设计计算
数学模型方 法用途
设备设计计算
属于半理论半经验研究方法，已 逐步成为主要研究方法。
化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座
第10页
中试放大研究
中试放大是对已确定工艺路线进行实践性 审查。
不但要考查产品质量和经济效益，而且要 考查工人劳动强度和环境保护。
化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座
甲苯
入
混合 液
输 馏出液
80
200 苯：0.4
甲苯：0.6 出 釜液
120
苯： 0.985 甲苯： 0.015
苯：0.01 甲苯： 0.99
总计 200
总计 200
化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座
第31页
化学过程物料衡算
例3 甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。 已知甲苯投料量为1000kg，反应产物中含 对 甲 苯 磺 酸 1460kg ， 未 反 应 甲 苯 20kg 。 试 分别计算甲苯转化率、对甲苯磺酸收率和 选择性。
化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座
第24页
解：混酸配制过程可在搅拌釜中进行。以搅拌
釜为衡算范围，绘出混酸配制过程物料衡算示意
图。图中
G
为92.5%硫酸用量，
H 2SO4
为G9H8NO%3 硝
酸用量， 为含69G%废 硫酸废酸用量。
G H2SO4 G HNO3 G废
混酸配制 搅拌釜
硝化混酸 1000kg
中试放大内容是研究在一定规模设备中操作参 数和条件改变规律，验证试验室工艺路线可行 性，处理在试验室阶段未能处理或还未发觉问 题。
化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座
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中试放大的基本方法
数学模拟放大
（3）数学模拟法——
根据有关的原理和必要的实验结果，对实际的过 程用数学方程的形式加以描述，然后用计算机 进行模拟研究、设计和放大。
机理模型 经验模型 混合模型
数学模拟
应用
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
• 比较分析模型计算结果与中试放大或生产设 备的数据，对模型进行修正，可提高数学模 型的可靠性。
中试放大研究
生产工艺规程
23.4 制定生产工艺规程
一个药物可以采用几种不同的生产工艺过 程，但其中必有一种是在特定条件下最为 经济合理并能保证产品质量的，把这种生 产工艺过程的各项内容写成文件形式即为 生产工艺规程。
中试放大研究
工艺规程
生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生 产的基本依据，更是工厂企业的核心机密。先进的生产 工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员的 集体创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利， 以保护发明者和企业的合法利益。
• 精确的模拟需要大量的基础研究工作，过程 参数的定量关系等，因此在实际应用有效的 事例并不多见，但代表着放大的发展方向。
工艺放大
研究内容
23.3 中试的研究内容
• 23.3.1 中试的前提条件 • 23.3.2 工艺路线和单元反应操作方法的验证与复审 • 23.3.3 设备材质与形式的选择 • 23.3.4 搅拌器形式与搅拌速度 • 23.3.5 反应条件的优化 • 23.3.6 操作方法的确定 • 23.3.7 原辅料和中间体质量控制 • 23.3.8 分离纯化方法与工艺流程的确定
置年产能力20t，放大系数为200000／l00＝200。 近年也出现以反应器特征尺寸比为放大系数的说法。
经验放大
放大系数的确定
确定放大系数，要依据化学反应的类型，放大理论的成熟程 度，对所研究过程规律的掌握程度以及研究人员的工作经 验等等而定。
一般对于气相反应，取较高放大系数，主要是由于对气体的 性质研究较多，对其流动、传递规律也掌握较好。
应用
采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须 与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。
经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应 条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。
据统计，实际放大过程中应用较多的是以单位体积 液体中搅拌功率相同或体积氧传质系数相同的放 大。
经验放大方法
几何相似
（1）几何相似放大—— 按反应器的各个部件的几何尺寸比例进行
2、原辅料的杂质
3、反应规模
Байду номын сангаас艺放大
基本方法
23.2 中试放大的基本方法
• 23.2.1 逐级经验放大 • 23.2.2 其它放大方法
放大的方法
经验放大
23.2.1 逐级经验放大
➢ 主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中 间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应 器的特征。
➢ 在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采 用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。
放大。
H1/D1 = H2/D2= A = 常数
V2/v1 = (D2/D1)3 = m
H1/H2 = m1/3 ； D1/D2 = m1/3
经验放大方法
搅拌功率相同
（2）以单位体积液体中搅拌功率相同放大——
以单位体积液体所分配到的搅拌功率相同 这一准则进行反应器的放大，是一般化 学反应器的放大准则，即：
P / VL = 常数
经验放大方法
搅拌功率相同
①对于不通气的搅拌反应器，由于：
经验放大方法
几何相似
②对于通气搅拌反应器，可取单位体积液 体分配的通气搅拌功率相同的准则进行 放大，即有：
经验放大方法
等氧传质系数
（3）以KLa相同的原则进行放大——
经验放大方法
以 10L 反应器（n＝500r/min，通气 1VVM）放 大到10000 L时为例，按不同放大原则得出的 结果列表如下：
制药工艺放大
第二十三章 制药工艺放大
23.1 概述 23.2 中试放大的研究方法 23.3 中试放大的研究内容 23.4 制定生产工艺规程
工艺放大
概述
23.1 概述
23.1.1 中试放大的概念 23.1.2 工业化制药对工艺的要求 23.1.3 影响中试的因素
工艺放大
概述
23.1.1 中试放大的概念
• 中试放大——就是把实验室小试研究确 定的工艺路线与条件，在中试工厂（车 间）进行的试验研究。
工艺放大
概述
23.1.2 工业化制药对工艺的要求
小试工艺与工业化生产工艺的比较
工艺放大
概述
23.1.3 影响中试的因素
1、放大效应 ——因过程规模变大而造成 原有指标不能重复的现象称为放大效应 （scale-up effect）
➢ 这些规律大多是半定性的，是简单和粗放的 定量。
经验放大
放大系数
在放大过程中，称放大后的试验(或生产)规模与放大 前规模之比为放大系数。
比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产量等 等。
例如： （1）实验室每小时投料量20g，中试试验每小时投料
lkg，放大系数为l000／20＝50。 （2）中试试验装置年生产能力100kg，欲建立工业装
逐级经验放大
优缺点
逐级经验放大是经典的放大方法，至今仍常 采用。
优点：每次放大均建立在实验基础之上，至 少经历一次中试实验工厂，可靠程度高。
缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在的 问题很难提出解决方法。因放大系数不可 能太高，开发周期较长。对同一过程，每 次放大都要建立装置，开发成本高。
逐级经验放大
对液体和固体的性质、运动规律认识依次减少，涉及它们的 放大依据更模糊。
对复杂的多相体系认识更浅，缺乏足够数据，放大工作困难， 甚至只能按10～50倍进行放大。
➢ 放大过程缺乏依据时，只能依靠小规模试验成功的方法和 实测数据，加上开发者的经验，不断适当加大实验的规模 修正前一次试验的参数，摸索化学反应过程和化学反应器 的规律。这种放大方法，称为逐级经验放大。
中试放大的基本方法
相似模拟放大
23.2.2 其它放大方法
（1）相似模拟放大 ——又称因此分析法
运用相似理论和相似无量钢特征数（相似准 数），以保持无因此准数相等的原则进行放 大。
相似模拟放大
时间常数法
（2）时间常数法——
指某一变量与其变化速率之比。
反应时间、扩散时间、混合时间、停留时间、 传质时间、传热时间、溶液临界时间等。