毒理学数据在风险评估中的作用

综合NOAEL=1.5
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毒理学数据的作用
例：毒理学数据的利用——制定健康指导值 1、毒性参考点（BMDL法）
NOAEL BMDL
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毒理学数据的作用
例：毒理学数据的利用——制定健康指导值 2、不确定系数（默认） 默认的次级系数 毒代动力学 4.0 3.16 毒效动力学 2.5 3.16
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毒理学数据的作用
例：毒理学数据的利用——制定健康指导值 1、毒性参考点（NOAEL法） JECFA：最低NOAEL JMPR：综合NOAEL
所有NOAEL的最高值 应该低于最低LOAEL 与最低LOAEL值的差值≥2
LOAEL: 3.5 最大无作用量 NOAEL: 2.0 NOAEL: 0.5 LOAEL: 5.0 LOAEL: 4.5 NOAEL: 4.0
例：毒理学数据的外推——计算机毒理学 1、毒理学关注阈值（TTC）
分类 N 137 28 447 NOEL的P5值 0.15 mg/kg/d 0.91 mg/kg/d 3 mg/kg/d
3 2 1
Class 3 Class 2
Class 3 Class 2 Class 1
Class 1
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毒理学试验
2、确定产生有害作用所 必需的暴露条件 4、寻找剂量-反应关系， 包括确定毒性参考点（如 NOAEL）。
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毒理学数据的作用
危害评估：发现潜在不良作用，确定关键效应、剂量反应关系，推导健康指导值； 暴露评估：判断敏感人群，确定重点关注人群，确定
暴露途径；
风险特征描述：提供作用机制等方面的数据和资料， 利于进行专业判断。
对于缺乏危害识别和危害特征描述关键数据的，需自行设计试验
进行数据采集，试验方案应参照国际公认的程序或我国相关部门 推荐的操作规范和标准程序进行；
《食品安全风险评估数据需求与采集要求》，2011
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风险评估的需求
数据质量标志
适用性 Appropriateness
定义
数据与特定风险评 估的相关程度及可 用程度 检测值与其旨在代 表的真实值的符合 程度 收集的数据与客观 意图的符合程度 所有关键数据、方 法、假设和局限性 的记录程度及其可 查询程度
例证
• 在一个人群中进行的调查与本 次评估有关 • 所建立的暴露模型能估计预期 暴露 • 采样的统计学代表性 • 方法能准确监测特定化学物 • 全程质量控制 • 数据未进行任何修饰或隐瞒 • 试验设计、方法、假设、方程 式、参数、质控程序、数据排 除的理由等
准确性 Accuracy 真实性 Integrity 透明性 Transparency
人群资料：包括危害因素与人类原发或继发疾病的关系，危
害因素可能会对人类健康造成的损害。
《食品安全风险评估报告撰写指南》，2011
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风险评估的需求
数据来源
国际权威机构出具的相关技术报告或通告、国内外重要刊物上发
表的学术论文、权威论著、未公开发表的评价报告或内部技术资 料等；
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毒理学数据的作用
例：毒理学数据的外推——计算机毒理学
建立基于计算机毒理学 的决策树方法，解决无 毒理学数据化学物的风 险评估问题。 Regulatory Toxicology and Pharmacology，2014 (68), 275–296
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风险评估的需求
系统综述方法在食品和饲料安全性评估中的应用
x 物质与人体肝脏毒 性是否具有剂量反应 关系？
x 物质在人体（动物）试验 的BMDL、NOAEL或LOAEL
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风险评估的需求
目前的挑战——现代毒理学方法应用与数据转化
1、作用模式与不良作用通路（MoA/AOP）：机制、高通量筛选 2、体外模型（体外-体内推导）：ADME 3、PB-TK-TD 模型：种属/种内变异、生物监测（农药、FCM） 4、计算机毒理学（TTC、QSAR、RA）：预测 5、组学技术：生物标志物
Mod
Estimate of Exposure (mg/kg)
High
6
毒理学与风险评估
有没有毒
吃没吃 吃了会怎么样
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毒理学与风险评估
危 害 评 估
危害识别
危ห้องสมุดไป่ตู้特征描述
暴露评估
风险特征描述
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毒理学数据的作用
1、识别潜在的有害作用
3、提供作用机制、代谢 和毒代动力学等数据。
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毒理学数据的作用
例：毒理学数据的利用——制定健康指导值 健康指导值 HBGV
=
毒性参考点, Point of reference 不确定系数, Uncertainty factor
• 急性参考剂量（ARfD）：用于具有急性毒性的物质 • 每日允许摄入量（ADI）：用于可控物质，如添加剂及农/兽药残留 • 每天耐受摄入量（TDI）：用于不可避免的污染物等 • 暂定每周可耐受摄入量(PTWI) • 暂定每月可耐受摄入量（PTMI）
H.J. Klimisch e tal. Regul. Toxicol. Pharmaco 1997, 25, 1–5.
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风险评估的需求
毒理学数据的“量”——数据集的综合分析
WHO：73th JECFA meeting， 2011
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风险评估的需求
毒理学数据的“量”——系统文献综述
不确定性来源 种属间差异 人群个体差异
组合系数 10 10
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毒理学数据的作用
例：毒理学数据的利用——制定健康指导值
系数
种属间 毒代动力学 毒效动力学 种属内 毒代动力学 毒效动力学 暴露时限 亚急到亚慢 亚急到慢性 亚慢到慢性 LOAEL到NOAEL
IGHRC TNO D-EPA JECFA或 US-EPA Health Canada WHO-IPCS ECETOC JMPR （2002） （1994） （1994） （2003） （2003） （1996） （2006） 10 10 A 3.16 10 1-10 4 2.5 1~10 3.16 3.16 10 6 2 3 10 A 1 5 10 10 10 10 10
毒理学数据在风险评估中的作用
毛伟峰
国家食品安全风险评估中心
主要内容
毒理学与风险评估 毒理学数据的作用
风险评估的需求
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毒理学与风险评估
毒理学 研究危害因素对机体的生 物学作用，特别是损害作 用（毒性作用）及其机理 的科学。 风险评估 评价人体暴露于危害因 素产生不良健康作用的 可能性和严重程度的科 学过程。
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5
毒理学与风险评估
RISK21：Advanced Risk Assessment
High
0.01
风险 =ƒ(毒性×暴露 )
Estimate of Toxicity (mg/kg)
0.1
Mod Low
1
10
100
0.0001
0.001
0.01
0.1
1
10
100
Low
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？
EFSA. Modern methodologies and tools for human hazard assessment of chemicals. EFSA Journal 2014;12(4):3638
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谢 谢
liuzhaoping@cfsa.net.cn
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默认的次级系数
毒代动力学 4.0 3.16 毒效动力学 2.5 3.16
取决于毒性数据
组合系数 10 10
人群个体差异 其他因素
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毒理学数据的作用
例：毒理学数据的外推——计算机毒理学 1、毒理学关注阈值（TTC）
结构明确、数据不足、暴露很低的物质
X
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毒理学数据的作用
10
10
10 1
10 10
毒性严重程度
1~10 10 1~100 2~10
1 1
≤10 1~10
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数据可信度
毒理学数据的作用
例：毒理学数据的利用——制定健康指导值 2、不确定系数（精确或保守）
可以根据现有资料对每一个次 级系数进行精确校正（化学物 特异性校正系数，CSAF）
不确定性来源 种属间差异
风险评估对毒理学数据的要求：
数据的“质”与“量” 数据分析的方法学
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风险评估的需求
数据类型
体外&动物资料：吸收代谢、急性毒性、亚急性毒性、亚慢性
毒性、慢性毒性、生殖发育毒性、神经毒性和致畸、致突变、 致癌作用等）的分析，确定危害因素的动物毒性效应，造成
健康损害的可能性和机理。
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毒理学与风险评估
管理毒理学
风险评估
机制毒理学
描述毒理学
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毒理学与风险评估
毒理学的两大使命和任务：
一是识别和描述化学物及其他物质对生 命系统有何影响（毒理学，做什么）； 二是综合利用这些资源来改进公众健康 （风险评估，为什么做）。 —— John Doull （1923- ）
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毒理学数据的作用
例：毒理学数据的外推——计算机毒理学 2、定量结构活性关系（QSAR）和交叉参照（Read across）
利用毒理学资料充分的物质预测结构相似物质或其他类 似物的毒性、剂量反应关系、TD50等参数； QSAR更成熟，已有相应软件； 对专业知识要求很高（结构分析、结构毒性关联）
WHO/IPCS：Uncertainty and Data Quality in Exposure Assessment，2008
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风险评估的需求
毒理学数据质量评价
评价指标 定义
充分性（Adequacy） 描述数据对于危害评估或者风险评估是否充分，表示 现有数据是否足以得出清晰明确的决定。 相关性（Relevance） 数据和/或试验对于特定危害识别或风险评估的适合 程度，反映检测数据与关注终点的关系 可靠性（Reliability） 评价检测报告或发表论文的内在质量，仅与试验过程 以及所产生的结果有关。评价数据可靠性时不需要考 虑其特定风险评估需要。