原料药工艺研究案例分析
原料药中杂质的控制与案例分析--中国药品生物制品检定所
药品质控RP-HPLC方法
上市后（仿制）药品
– 分析方法的有效性 – 分析方法的最优化 – 分析方法的耐用性 新药研发 – 如何确定分离对象
抗生素室
基于实验设计理念的HPLC方法优化理论
JPBA，2009, 49(5): 1192–1202
抗生素室
洛伐他定和辛伐他定有关物质HPLC分析方法的优化
抗生素室
杂质分析方法的选择
方法互补原则
– 了解不同方法间的相关性
所有的分析方法必须进行验证
（validation)
抗生素室
药品质控RP-HPLC方法
上市后（仿制）药品
– 分析方法的有效性 – 分析方法的最优化 – 分析方法的耐用性 新药研发 – 如何确定分离对象
抗生素室
所有的杂质在所选择的RP-HPLC
抗生素室
5. 发生在R3取代基的反应
O R1 HN N O O S CH2OCOCH3 COOH R1 HN N O S CH2OH COOH O R1 HN N O O S CH2 O
当3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成 脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进行分 子内部环和，此时生成的主要降解产物为内酯。
8
0.100%
U2 9 10 8 U2 9 10
0.050%
杂质2、杂质4是与光照稳定性密切相关的杂质
抗生素室
如何合理的对原料药中的杂质 进行报告和控制？
依据合成/降解反应机理，鉴别可能杂质！
全过程跟踪杂质在合成工艺中的变化！
抗生素室
杂质控制方法
直接测定
– 色谱法 »HPLC »TLC »HPCE »GC 间接测定 »溶液的颜色检查
化学药物原料药制备工艺
IV类：药品
还包括药品中间体
精品医学ppt
211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
精品医学ppt
204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
精品医学ppt
205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
精品医学ppt
209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺研究的过程中，有一些相关的技术要求需要注意。
首先，需要确保制备工艺的可行性和可重复性，以确保生产过程的稳定性和药物质量的一致性。
其次，需要考虑工艺的经济性和环保性，以减少资源消耗和环境污染。
此外，还需要考虑工艺的安全性，防止意外事件的发生。
以下是一个相关案例分析，以进一步说明这些技术要求。
案例分析：公司正在研究一种化学药物X的原料药制备工艺。
通过对市场需求和现有工艺的分析，他们发现现有工艺存在一些问题，比如低产率、复杂的操作步骤、高能耗和废物排放等。
因此，他们决定对制备工艺进行研究，并进行改进。
1、可行性研究：首先，他们对现有工艺的基本原理和操作步骤进行了深入的了解和分析。
他们通过实验验证，确定了生产过程中关键的反应步骤和控制点，并评估了不同方法对产品质量和产率的影响。
通过计算和模拟，他们确定了不同参数的最佳取值范围，并制定了最佳的工艺条件。
2、可重复性研究：为确保工艺的可重复性，他们进行了多次实验，并对实验结果进行了统计分析。
通过对不同实验条件下产物的分析和比较，他们确定了生产过程中的关键因素和控制方法，并制定了标准操作规程。
3、经济性和环保性考虑：在考虑工艺的经济性时，他们通过评估工艺改进前后的投资成本和运营费用，以及产品收益，来确定工艺改进对经济效益的影响。
在考虑工艺的环保性时，他们评估了现有工艺对环境的影响，包括能源消耗和废物排放等，并设计了以减少能源消耗和废物排放为目标的工艺改进方案。
4、安全性考虑：为确保工艺的安全性，他们分析了工艺中的危险因素，包括用于反应的化学品的性质和安全操作要求等，并制定了相应的安全操作规程。
此外，他们还对可能发生的事故进行了分析和评估，并设计了相应的应急预案。
通过以上的研究，该公司成功地改进了化学药物X的原料药制备工艺。
新工艺具有高产率、简化的操作步骤、低能耗和废物排放等优点。
工艺改进后，该公司的生产成本大幅降低，产品质量和一致性得到了提高，同时环保效益也得到了显著的提升。
工艺验证解读及案例分析
• 控制策略与控制能力
➢ 产品和工艺的控制策略是工艺验证的基础 ! ➢ 工艺验证, 在本质上是验证产品和工艺的控制策略, 和对工艺的控
产品的物理，化学，生物或微生物性质或特征，应在适当的限度，范 围或分布之内，以确保预期的产品质量
• 关键工艺参数 Critical Process Parameter (CPP)
指其波动会影响到关键质量属性的工艺参数，应该被监测或控制，以 确保工艺能生产出预期质量的产品
• 确定关键质量属性和关键工艺参数
第二十九条
持续工艺确认实施方法
第三十条
持续工艺确认作用
• 第六章 工艺验证: 第三节 同步工艺验证
第三十一条 第三十二条
同步验证的评估: 同步验证的批准
第三十三条
同步验证的上市产品质量监控
• 第九章 再确认和再验证: 第四节 工艺再验证
第五十条
工艺定期评估
第五十一条
工艺再验证
第五十二条
风险管理与工艺再验证
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符合预定用途和注册要求的药品
• 对患者而言，药品必须满足以下两个方面的要求： ➢ 预定用途 能满足目标产品质量概况 (Quality Target Product Profile ) 的药品. QTPP是在考虑安全和有效性的情况 下, 为保证产品质量预计要实现的质量属性总和 ➢ 注册要求 通过获取对产品和工艺的认识，确定产品关键质量属 性(CQA),关键工艺参数(CPP)和物料属性等影响因素, 从而制定恰当的控制策略 (包括质量标准)，开发和生 产出满足注册法规所要求的安全有效, 质量可控的产品
原料药工艺路线的设计方法_概述说明以及解释
原料药工艺路线的设计方法概述说明以及解释1. 引言1.1 概述在药物制造过程中，原料药工艺路线的设计是一个非常重要的环节。
原料药的工艺路线决定着药物的生产效率、质量稳定性和成本控制能力等关键因素。
因此，设计出高效、可靠的原料药工艺路线对于保证产品质量、增加生产效益具有重要意义。
本文旨在对原料药工艺路线设计方法进行概述和解释，详细介绍该领域的相关理论和实践经验，并通过案例研究深入了解不同场景下的原料药工艺路线设计过程。
1.2 文章结构本文共包括五个主要部分。
首先是引言部分，简要说明本文研究的背景和目的。
其次是对原料药工艺路线设计方法进行概述，包括定义、重要性以及目标和要求等方面内容。
接下来是详细介绍设计方法的步骤与流程，包括数据收集与分析、工艺路径探索与筛选以及参数优化与方案比较等环节。
然后通过实例分析与案例研究展示不同案例下的原料药工艺路线设计过程。
最后是结论与展望部分，总结主要观点和发现，并对未来的研究方向和发展趋势进行展望。
1.3 目的本文的目的是通过对原料药工艺路线设计方法的概述和解释，帮助读者了解该领域的基本概念和理论，并提供实用的设计方法和步骤，以指导工程技术人员在实际工作中进行原料药工艺路线设计。
同时，通过案例分析，使读者能够更加深入地理解不同场景下的工艺路线设计思路和方法，提高其在实践中应用设计方法的能力。
最终，希望本文能为原料药生产领域的相关研究和实践提供有价值的参考。
以上就是“1. 引言”部分内容详细清晰撰写完成。
2. 原料药工艺路线设计方法的概述2.1 定义和背景原料药工艺路线设计是指在制药领域中，根据特定的原料和工艺条件，确定合理的生产过程和操作步骤，以实现高效、可行、经济和可持续的原料药生产。
原料药作为制药产品的主要组成部分，其制备过程涉及到许多关键环节，如反应条件、溶剂选择、分离纯化等。
因此，设计一个合适的工艺路线对于保证原料药质量和提高生产效率至关重要。
2.2 设计方法的重要性原料药工艺路线设计是制药过程中最关键且复杂的一步。
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析随着科学技术的进步，经济的发展和市场需求的变化，化学原料药的生产工艺也需要进行不断的变更和研究。
本文将从研究方法和案例分析两个方面介绍化学原料药生产工艺变更的研究及其重要性。
一、研究方法1.实验室研究：通过实验室的小规模试验，探索新工艺的可行性和优劣势。
这类研究可以降低风险、提高效能和寻找新原料，为后续的中试研究提供基础数据。
2.中试研究：基于实验室研究的结果，将工艺扩大到中试规模进行验证。
中试过程中需要注意工艺的安全性、稳定性和成本效益，并做好数据的记录和分析，为后续的工业化研究提供依据。
3.工业化研究：在中试研究的基础上，将工艺进一步扩大到工业化规模。
这需要综合考虑工艺的安全性、稳定性、成本、质量和环保等因素，以确保工艺的可行性和可持续发展。
二、案例分析1.变更反应路径：以化学原料药A为例，传统的生产工艺使用反应路径1，但该工艺存在原料成本高、废液排放难以处理等问题。
通过实验室研究，发现使用反应路径2可以降低成本和废液排放，提高产率。
然后进行中试研究，验证反应路径2的可行性和稳定性。
最后，将工艺放大到工业化规模，实现工艺变更并取得了良好的经济和环境效益。
2.变更催化剂：化学原料药B的传统生产工艺使用昂贵且不环保的催化剂C。
通过实验室研究，发现催化剂D具有相似的催化性能，但成本更低、环保性更好。
在中试研究和工业化研究中，验证了催化剂D的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
该变更不仅降低了成本，还减少了对环境的污染。
3.变更反应条件：化学原料药C的传统生产工艺需要高压和高温条件下反应，但这种工艺存在安全隐患和能源浪费。
通过实验室研究，发现在低温、低压条件下也能够实现该反应，且反应效率更高。
在中试研究和工业化研究中，验证了低温、低压条件下反应的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
这不仅提高了安全性，还减少了能源消耗和碳排放。
总之，化学原料药生产工艺变更的研究对于降低成本、提高产能、改善产品质量和实现可持续发展具有重要意义。
原料药工艺研究案例分析
原料药工艺研究案例分析原料药工艺研究是在药物研发过程中的一个重要环节。
通过对原料药工艺进行深入研究，可以增加生产效率、提高产品质量，并减少生产成本。
本文将通过一个原料药工艺研究的案例分析，详细介绍原料药工艺研究的流程和方法。
案例描述：制药公司正在研发一种新的原料药，该原料药用于治疗其中一种罕见病。
该公司已经完成了药物的初步研发工作，并获得了一些较为理想的初步实验结果。
现在，公司需要从实验室规模生产提升到工业规模生产，并且需要进行原料药工艺的深入研究。
流程分析：1.工艺选择：在开展原料药工艺研究前，首先需要选择合适的工艺路线。
首先，需要对已有的实验室工艺进行评估，并分析其可行性和可扩展性。
如果已有的工艺路线不能满足工业生产的需求，需要探索其他工艺路线。
2.工艺优化：在选择了合适的工艺路线后，需要进一步优化工艺参数。
通过调整温度、压力、反应时间等参数，以及优化催化剂和溶剂等反应条件，可以进一步提高反应的效率和产量，减少副产物的生成。
3.工艺验证：在优化工艺参数后，需要进行工艺验证实验。
通过大规模实验验证工艺的可行性和稳定性，以及产品的质量。
此外，还需要考虑生产过程中的安全性和环保性等因素。
4.工艺转化：在工艺验证通过后，需要进行工艺转化。
这包括制定生产工艺流程和标准操作程序，并完成生产设备的搭建和调试。
同时，还需要制定产品质量标准和监控方法，以确保产品符合要求。
方法分析：1.实验设计：在工艺研究中，实验设计是一个重要的环节。
通过设计精确、可重复的实验，可以获得准确的数据，并进行合理的数据分析。
常用的实验设计方法包括正交实验设计和响应曲面分析法等。
2.数据分析：实验数据的分析是工艺研究的关键一步。
通过对实验数据的分析，可以找到影响工艺效果的关键因素，并确定最佳的操作参数。
数据分析常用的方法包括方差分析、回归分析和优化算法等。
3.设备选择：在进行原料药工艺研究时，选择合适的生产设备也是至关重要的。
需要根据工艺要求选择设备，包括反应釜、分离设备和控制系统等。
原料药质量控制研究案例分析及技术要求
原料药质量控制研究案例分析及技术要求原料药是制药过程中必不可少的一环，对于药品的质量和安全性起着关键作用。
因此，对原料药进行质量控制的研究至关重要。
本文将分析一项原料药质量控制的研究案例，并提出相关的技术要求。
研究案例：制药公司生产一种用于治疗高血压的原料药，该原料药的质量对药物的疗效至关重要。
该公司通过研究了几种不同原料药的批次，并比较其药物含量、纯度和稳定性等指标。
经过实验室测试，发现批次的原料药的药物含量、纯度和稳定性均不达标。
进一步分析发现，这批原料药的制备过程中存在一些问题，例如原料药的合成温度不准确、残留有害物质过多等。
这些问题会导致原料药的质量下降，进而会影响到最终药物的质量和疗效。
技术要求：1.建立标准化的原料药质量控制方法。
通过建立合适的检测方法和标准，可以对原料药的药物含量、纯度和稳定性等指标进行准确的测定和评估。
同时，建立检测方法的标准化过程也可以降低测试误差，提高测试结果的准确性和可重复性。
2.优化制备工艺。
针对发现的制备过程问题，进行深入研究和分析，并通过改进工艺步骤、调整温度和时间等，确保原料药的合成过程达到最佳状态。
同时，需要通过不同工艺参数的对比实验，选择最优的工艺参数，提高原料药的质量和稳定性。
3.控制原料药的成分和纯度。
除了原料药的药物含量外，还需要对其他有害物质的残留进行严格控制，确保原料药的质量和安全性。
可以通过化学合成过程中的反应条件、化学试剂的纯度和添加剂的选择等方式增加纯度控制的策略，从而减少有害物质的残留。
4.建立稳定性评估方法。
原料药的稳定性对于药物的质量和疗效起着决定性作用。
因此，需要建立稳定性评估方法，对原料药在不同条件下的稳定性进行研究。
通过稳定性研究，可以确定原料药的储存条件和有效期限，以保证药品质量的稳定性，并预测药物在不同环境条件下的变化趋势。
综上所述，原料药质量控制的研究包括建立标准化的质量控制方法、优化制备工艺、控制成分和纯度，以及建立稳定性评估方法等。
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20
综合案例：生产工艺对API杂质谱的影响
举例：起始原料有7种合成工艺，不同合成工艺对产品 质量的影响
注意：有些杂质紫外相应高不一定含量大（确定杂质结 构的重要性） 提到钯碳检测的问题
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21
推测和确认主要杂质的结构有助于建立适当的杂质检 查方法，有些杂质在流动相中不稳定，采用其他方法 检测。
a
15
参数控制超出设定限度的问 题
由于放大工艺的设备容量很大，对生产工艺进行 精密控制的难度也相应变大，很容易发生操作参 数超出设定限度的情况，比如加热过程中的过热 和冷却过程中过冷现象经常发生。
注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量 放宽，以减小现场检查中违规的风险。但放宽参 数范围对产品质量产生负面影响的风险很大，必 须有适当的验证结果给予支持
问题：用作方法学研究最好是粗品。
a
10
起始原料中的 API粗品中异构体杂 质（%）
异构体杂质（%）
1.06 2.19
消旋化产生的异构体 API精制后的异
杂质（%）
构体杂质（%）
1.13
0.11
3.06 4.12
1.06
0.18
4.06 5.03
0.97
0.20
5.05 6.12
1.07
0.38
7.05 8.07
通常优化工艺来减低杂质水平，比进行杂质的安全性 评估容易
两条途径降低杂质 减少杂质生成 提高分离纯化方法的选择性
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19ห้องสมุดไป่ตู้
对杂质结构进行确证对于降低杂质水平具有重要意义
举例一个反应，通过对中间体杂质水平进行质控，分析 可能产生的杂质，然后通过采取一定措施使杂质能够 生成目标中间体（了解杂质来源的重要性）
原料药生产企业倾向于采用更短的生产工艺，采 用更复杂的化工中间体作为起始原料
起始原料的工艺、质控信息缺失，起始原料质量 对后续工艺和终产品质量的影响未知。
起始原料的来源和工艺变更对终产品质量可能造 成的负面影响不能确定。
a
6
起始原料选的和质控基本考 虑
当起始原料的质量发生潜在变化时，不应对API造成 负面影响
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22
主要杂质的归属
有苯环的位置异构体引入的杂质-氟西汀的间位异构体 与苯环亲核取代相关的反应副产物 与起始原料制备工艺相关的杂质
a
23
与工艺路线相关的杂质
不同工艺路线会产生不同的杂质，对杂质进行编号， 针对性的对杂质进行归属。
不同合成路线API的杂质谱是不一致的 起始原料精制对终产品杂质会有很大影响
a
16
搅拌不均匀导致的副反应
由于批量大方导致搅拌的均匀性不能在短时间内完成， 反应底物或者实际的局部浓度过高或过热都会导致副 反应的发生。
a
17
操作时间延长的问题
与实验室的小试工艺相比，放大生产批量时，工艺操 作时间通常都会延长
对于多数反应而言，反应时间的延长意味着副产物的 增加
a
18
降低工艺杂质
a
7
工艺路线越短，由起始原料引入杂质的风险越高
了解起始原料的生产工艺（包括实际采用的和可能存 在的生产工艺），是建立起始原料质控方法的基础
考察不同质量的起始原料对后续工艺，尤其是API杂 质谱的影响
a
8
评价起始原料合理性的基本 考虑 工艺杂质是质控评价的一项重要内容
评价需要组构成的工艺来了解工艺杂质的来源、结构、 性质，及其纯化和质控方法的合理性
放大。
a
4
存在的主要问题 起始原料的控制问题 关键工艺步骤的参数的界定问题 工艺放大和验证相关的问题 降低工艺杂质的相关问题
a
5
关注问题：起始原料太靠前，前期工艺不受GMP 控制，有失控危险
目前普遍存在起始原料质量控制项目太少，大部 分只有性状、熔点、HPLC法控制纯度（无方法学 验证）
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24
结语
工艺开发过程也是对工艺的理解逐步深入的过程 工艺研发的目的不仅仅是制备合格的原料药，同时还
要建立稳定地生产工艺和可靠质量控制体系（实验室 工艺很难完成） 对工艺过程的深刻理解是建立有效地质量控制体系的 基础
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25
原料药工艺研究案例分析
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
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1
内容
一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语
a
2
前言
工艺研究的目标 工艺研究的内容
a
3
生产工艺研究目标
建立能够稳定、重现地生产出符合特定质量标准的规 模化生产工艺
提供符合要求的原料药（API) 提供稳定、可控并具有放大生产可行性的生产工艺 应关注问题： 实验室批次对工艺了解只有30~40%，所以尽量把批次
1.02
1.69
a
11
问题：起始原料中杂质含量问题（杂质的限度问题）
a
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关键工艺步骤和工艺参数的界定问题
关键质量属性：如杂质谱、粒度、晶形 关键工艺：影响关键质量属性的工艺 关键工艺参数：控制关键工艺的参数范围
问题：用关键质量属性跟关键工艺相关联，确定关键工 艺参数（不同溶出度曲线做例证，某种晶形溶出度效 果好，晶形即为关键质量属性）
a
13
关键工艺参数范围的确定
实验室阶段进行的关键工艺参数范围确定
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14
工艺放大相关的问题
工艺放大不是反应容量简单几何放大 由于生产批量的放大，通常会带来一下几个方面的问
题 参数控制超出设定限度 物料浓度和反应条件不均匀 操作时间延长
工艺放大会造成产品质量的变化，导致临床试验样品 和大生产产品的质量差异
起始原料对终产品质量的影响
杂质谱
物理性质：晶形、力度、其它粉体学性质
注意：中间体杂质提前控制，少发补
a
9
如何确定起始原料的质控限
度
考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱的影响可 以为制定起始原料的质量标准提供有力的支持。具体 方法可以采用起始原料粗品进行后续反应，或者将起 始原料杂质加入后续反应，然后考察终产品的杂质谱。 考虑到后续工艺中提取分离操作和终产品的纯化过程， 有时候对起始原料质控标准控制的过分严格可能是不 必要的。