保护醇类羟基的方法
药物合成反应-3烃化反应
第二章 烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些 官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括： 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚， 也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双 键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进 行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯 基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。 例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
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七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。
11-保护基
羟基的保护基团——1.醚
（6）形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3（或 ROMOM）
ROH ClCH2OCH3,i Pr2NEt TiCL4 or CF3CO2H ROCH2OCH3
羟基保护：使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收 生成的 HCl；甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中 有相当的稳定性。 羟基去保护：此保护基团可用强酸或 Lewis 酸在激烈条件下 脱去。
13
甲醚类 ROCH3 的去保护实例
OMe COOMe MeO
OH BCl3 MeO COOMe COOMe
COOMe
常用三卤化硼为脱甲基试剂。反应条件温和，可于
室温下进行。 三氯化硼可选择性的对羰基邻位的甲氧基脱除保护。
14
羟基的保护基团——1.醚
（2）叔丁基醚保护基 ROC(CH3)3
ROH + BF3 Et2O Cat 2 N HCl,MeOH, RO
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乙酸酯类保护基 ROCOCH3（或 ROAc）
方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等试剂进行酰化。 在应用乙酐或酰氯时，可用（弱酸或弱碱）如：吡啶、DMAP、TMEDA 以及三氟化硼的乙醚复合物来催化。
1、羟基的醚化保护方法：
（1）甲醚类 ROCH3 （2）叔丁基醚 ROC(CH3)3 （3）苄醚 ROCH2Ph（或 ROBz） （4）三苯基甲醚（ROCPh3）
（5）硅醚 ROSi(CH3)3（或 ROTMS）
（6）甲氧基甲醚 ROCH2OCH3（或 ROMOM） （7）四氢吡喃醚 ROTHP
（8）烯丙醚 ROCH2CH=CH2
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羟基的保护基团——1.醚
（7）形成四氢吡喃醚 ROTHP
保护羟基的常用试剂
保护羟基的常用试剂保护羟基的常用试剂一、概述在有机合成中，羟基（-OH）是常见的官能团。
然而，由于其亲电性和碱性特性，使其容易受到酸、碱、亲电试剂等的攻击，从而导致反应失效或分子结构改变。
为了避免这种情况的发生，化学家们采用了一系列保护羟基的方法。
其中最常见的是使用化学试剂来保护羟基。
本文将介绍几种常用的保护羟基试剂。
二、硅烷类试剂硅烷类试剂是一类广泛应用于有机合成中的化学试剂。
其中最常见的就是三甲基硅氢化钠（NaHSiMe3）和三甲基氧硅烷（TMOS）。
它们可以通过与羟基反应生成稳定的硅醚或硅酯结构来保护羟基。
三、醇类试剂醇类试剂也是常用于保护羟基的一类化学试剂。
其中最常见的就是三苯甲氧基甲醇（Triphenylmethanol），它可以通过与羟基反应生成稳定的苯甲醚结构来保护羟基。
四、丙酮类试剂丙酮类试剂是一类常用于保护羟基的化学试剂。
其中最常见的是二甲基乙酰胺（DMF）和五氯酚（PCl5）。
它们可以通过与羟基反应生成稳定的丙酮或醚结构来保护羟基。
五、卤代烷类试剂卤代烷类试剂也是一类常用于保护羟基的化学试剂。
其中最常见的就是溴甲烷和氯甲烷。
它们可以通过与羟基反应生成稳定的卤代甲基或卤代乙基结构来保护羟基。
六、二硫化物类试剂二硫化物类试剂也是一类常用于保护羟基的化学试剂。
其中最常见的就是二异丙硫脲（DIP）和三苯基磷硫氰（TPSCl）。
它们可以通过与羟基反应生成稳定的硫脲或硫醇结构来保护羟基。
七、总结以上介绍了几种常用于保护羟基的化学试剂，包括硅烷类、醇类、丙酮类、卤代烷类和二硫化物类试剂。
在实际应用中，根据反应条件和反应物的特性，可以选择合适的保护羟基试剂。
同时，在保护羟基的过程中，还需要注意试剂的选择、反应条件的控制以及后续去除保护基等问题，以确保反应顺利进行并得到理想产物。
羟基和醇反应
羟基和醇反应全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：羟基和醇反应是有机化学中一种重要的化学反应，也是醇类化合物常见的反应类型之一。
羟基是氧原子和氢原子所构成的羟基基团，而醇是含有一个或多个羟基的有机化合物。
在化学反应中，羟基和醇往往会发生一系列的化学反应，产生不同的产物和化合物。
本文将详细介绍羟基和醇反应的机理、类型、应用以及实验方法等方面的内容。
一、羟基和醇反应的机理羟基和醇反应的机理主要包括醇的脱水反应、醇的氧化反应、醇的置换反应等。
醇的脱水反应是最常见的一种反应类型。
在醇的脱水反应过程中，醇的羟基和氢原子结合形成水分子，生成烯烃或环状化合物。
乙醇可以发生脱水反应生成乙烯和水的化学方程式如下：CH3CH2OH → CH2=CH2 + H2O醇还可以通过氧化反应和置换反应生成醛、酮、酸等不同的产物。
在氧化反应中，醇的羟基被氧气或氧化剂氧化为羰基，生成醛或酮。
在置换反应中，醇的羟基被置换成其他官能团，生成不同的化合物。
根据不同的反应类型和机理，羟基和醇反应可以分为醇的酸碱反应、醇的核磁翠反应、醇的亲核取代反应等。
在醇的酸碱反应中，醇的羟基与酸或碱发生反应，生成相应的产物。
在核磁翠反应中，醇的羟基与金属或卤素发生反应，生成金属醇盐或卤代醇。
在亲核取代反应中，醇的羟基与亲核试剂发生取代反应，生成相应的产物。
羟基和醇反应在有机合成中具有广泛的应用价值。
通过羟基和醇反应，可以合成各种有机化合物，如醛、酮、酸、醚、酯等。
在医药、农药、涂料、香精等领域，羟基和醇反应被广泛应用于有机合成和化学研究中。
通过醇的氧化反应可以合成醛或酮，通过置换反应可以制备卤代醇或醚等。
进行羟基和醇反应的实验需要一定的实验条件和方法。
通常，反应中需要使用适当的催化剂和溶剂，控制反应温度和时间，选择合适的试剂和试剂比例等。
在操作时需要注意安全，避免产生有害气体和物质。
在实验过程中，应做好实验记录、数据分析和结果总结，确保实验结果的准确性和可靠性。
常见的羟基的保护与脱保护方法
常见的羟基的保护与脱保护方法保护羟基:羟基在许多有机合成反应中往往需要保护，以防止它们在反应条件下发生不需要的副反应。
常见的羟基保护基包括醚、酯、酮、酚、酰胺、醛等。
以下是一些常用的羟基保护方法：1.醚保护：醚保护可以通过将羟基与醇反应得到，生成醚。
醚保护通常使用对应于醇的活化试剂进行，例如甲基化反应中使用碘甲烷或次氯酸盐。
醚保护可以在中性或碱性条件下进行，但不适合在酸性条件下进行。
2.酯保护：酯保护是通过将羟基与酸酐反应得到，生成酯。
常用的酸酐有酸氯和酸酐等。
酯保护通常在碱性条件下进行，并且在加热时通常反应速率更快。
3.酮保护：酮保护是通过将羟基与酮反应得到，生成酮。
酮保护也通常在碱性条件下进行，使用碱金属如钠作为催化剂。
4.酚保护：酚保护是通过将羟基与酸酐反应得到，生成酯。
酚保护与酯保护原理相同，但需要更强的碱性条件。
5.酰胺保护：酰胺保护是通过将羟基与酰胺反应得到，生成酮。
常用的酰胺有二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等。
6.醛保护：醛保护是通过将羟基和醛反应得到，生成醇。
这种保护方法通常使用缩醛反应进行，输入多相催化剂。
脱保护羟基：羟基的脱保护常常需要特定的条件和试剂来进行，以下是一些常用的羟基脱保护方法：1.醚脱保护：醚脱保护通常使用酸性条件进行，例如使用浓硫酸或三氟化硼进行醚的酸性水解。
2.酯脱保护：酯脱保护可以通过酸催化的水解得到，常用的酸催化试剂包括浓硫酸，氢氯酸等。
3.酮脱保护：酮脱保护通常使用还原剂进行，最常用的是氢化钠或氢化钠铝合金。
4.酚脱保护：酚脱保护可以使用酸性条件下的水解反应，例如使用浓硫酸进行酚的酸性水解。
5.酰胺脱保护：酰胺脱保护可以通过酸或碱催化进行，例如使用浓碱水解。
6.醛脱保护：醛脱保护可以通过加热和蒸馏等方法进行，例如使用强酸、碱或硼氢化钠等试剂进行醛的脱保护。
总结：羟基的保护与脱保护方法在有机合成反应中扮演重要的角色，能够有效地保护或脱除羟基。
合理选择适当的保护基和脱保护试剂可以帮助实现合成目标化合物的高产率和高选择性。
羟基自由基清除能力的抗氧化能力评价 脱氧核糖法
羟基自由基（•OH）清除能力的评价：脱氧核糖法脱氧核糖法检测羟基自由基清除能力与溶剂影响【总流程图】脱氧核糖法评价（•OH）清除能力的总流程图图1 改进的脱氧核糖降解试验的操作过程[1]说明：脱氧核糖降解试验广泛用于评估羟基(•OH）食物或药物的自由基清除能力。
我们比较了在乙醇溶液中制备的25个抗氧化剂样品与去除乙醇（残留物）后制备的样品的羟自由基清除活性。
数据表明，乙醇溶液和残渣样品的测定结果相差约9倍。
这表明酒精的强烈干扰。
为了进一步研究其机理，用脱氧核糖法测定了18种有机溶剂（包括乙醇）的清除活性。
大多数纯有机溶剂（尤其是醇类）都能有效清除羟基自由基。
【实例】三种典型的抗氧化剂（含阿魏酸、槲皮素和褪黑素）的浓度响应曲线，在乙醇溶液和挥干乙醇后的对比。
这表明乙醇有严重干扰。
图2 阿魏酸的浓度响应曲线（挥干乙醇和乙醇溶液的对比）图3 槲皮素的浓度响应曲线（挥干乙醇和乙醇溶液的对比）图4 褪黑素（Melatonin）的浓度响应曲线（挥干乙醇和乙醇溶液的对比）【背景介绍及溶剂影响的原因分析】脱氧核糖降解试验自1987年建立以来，已广泛用于评估食品、营养素和药物的羟自由基清除能力。
在脱氧核糖降解试验中，通过芬顿反应获得•OH，随后，•OH攻击脱氧核糖并打破其环呋喃环，生成丙二醛（MDA）。
MDA与2-硫代巴比妥酸（TBA）结合，在530 nm处产生λmax的有色物质。
因此，A530nm值与生成的羟基自由基的量成正比，A530nm值越高，表明OH自由基水平越高。
如果添加抗氧化剂样品，A530nm值将降低，表明抗氧化剂清除了一些OH自由基。
这是脱氧核糖降解测定的原理。
与大多数生化分析一样，脱氧核糖分析需要在测量之前使用各种有机溶剂制备样品溶液。
然而，据观察，通常用于制备这些样品溶液的有机溶剂（尤其是醇类）可能会产生强烈干扰，而这些干扰往往被分析用户忽视。
几个研究小组明确表示，他们使用有机溶剂制备样品溶液，样品溶液直接用于脱氧核糖测定。
氯硅烷保护羟基
氯硅烷保护羟基产物很快消失用叔丁基二甲基氯硅烷保护苯环上的羟基，二氯甲烷 DMAP TEA 十几度反应几分钟就产生一个极性小的点但是过夜这个点就消失了若是反应十几分钟直接过柱同样是这个点拿不到没有这个点得到的只是原料DMAP4-二甲氨基吡啶（DMAP）是一个吡啶衍生物，为无色至淡黄色晶体，是有机合成中应用很广的万能超亲核的酰化反应催化剂。
理化特性外观与形状：白色固体。
气味：有淡的氨水气味。
沸点：162 C。
熔点/冰点：112-114 oC 水中溶解度：76 g/L @ 25°C (77°F)。
避免接触的条件：高温、火焰或火星。
不相容的物质：氧化性物质、强酸。
叔丁基二甲基氯硅烷用途：硅烷化剂。
衍生化试剂用于分析和制备。
保护叔醇类。
与醇类反应形成硅醚。
测定胆固醇衍生物的构象。
2.叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl) 是有机合成中应用最为广泛的重要保护基之一。
它可以在温和的条件下与羟基反应生成相应的硅醚，与酮、酯或者酰胺反应生成相应的烯醇硅醚。
TBDMSCl与醇羟基反应生成硅醚的反应特别重要。
与TMS保护基相比较，它们的制备条件基本相同，但是TBDMS 硅醚的化学稳定性比TMS硅醚高许多倍。
所以TBDMSCl在此方面的应用范围更宽，产物的产率也普遍较高。
该试剂与羟基的反应通常可以在CH2Cl2、THF或者DMF中进行，咪唑、吡啶和Et3N均可用作碱(式1)[1,2]。
DMAP常常被用作催化剂，但是如果反应中使用Et3N作为碱，DMAP催化剂是必需的。
该反应在多羟基底物上的选择性与使用的溶剂和碱催化剂有关，CH2Cl2-Et3N-DMAP组合具有最佳的选择性，可以非常容易地实现在仲醇或者叔醇的存在下对伯醇的选择性保护(式2)[3,4]。
TBDMSCl与酚羟基的反应与醇羟基非常类似，但反应的温度需要高一些(式3)[5,6]。
无论是醇羟基还是酚羟基生成的硅醚，去保护基的条件基本一样。
通常将硅醚在aq. HCl-丙酮[7]、HF-吡啶[2]或者n-Bu4NF-THF (式4)[5] 体系中室温下搅拌数分钟即可高产率地完成去保护反应。
羟基、氨基、羧基的保护
羟基保护方法总结保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类(ROR′) 或酯类(ROCOR′)，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。
1. 形成甲醚类 ROCH3可以用碱脱去醇ROH质子，再与合成子＋CH3作用，如使用试剂NaH / Me2SO4。
也可先作成银盐 RO-Ag+ 并与碘甲烷反应，如使用 Ag2O / MeI；但对三级醇不宜使用这一方法。
醇类也可与重氮甲烷CH2N2，在Lewis酸（如BF3·Et2O）催化下形成甲醚.脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，也就是引用硬软酸碱原理（hard-soft acids and bases principle），使氧原子与硼或硅原子结合（较硬的共轭酸），而以溴离子或碘离子（较软的共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去。
2. 形成叔丁基醚类 ROC（CH3）3醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备。
叔丁基为一巨大的取代基（bulky group），脱去时需用酸处理3. 形成苄醚 ROCH2Ph：制备时，使醇在强碱下与苄溴 (benzyl bromide)反应，通常以加氢反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类。
4. 形成三苯基甲醚 (ROCPh3)制备时，以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，而以 4-二甲胺基吡啶（4-dimethyl aminopyridine, DMAP）为催化剂。
5. 形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3制备时，使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成的HCl。
甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性，但此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。
7. 形成四氢吡喃 ROTHP制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。
欲回收恢复到醇类时，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。
有机合成中常引用这种保护基团，其缺点是增加一个不对称碳（缩酮上的碳原子），使得NMR谱的解析较复杂。
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保护醇类羟基的方法一般是制成醚类(ROR′) 或酯类(ROCOR′)，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。
1. 形成甲醚类ROCH3
可以用碱脱去醇ROH质子，再与合成子＋CH3作用，如使用试剂NaH / Me2SO4。
也可先作成银盐RO-Ag+ 并与碘甲烷反应，如使用Ag2O / MeI；但对三级醇不宜使用这一方法。
醇类也可与重氮甲烷CH2N2，在Lewis酸（如BF3·Et2O）催化下形成甲醚.
脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，也就是引用硬软酸碱原理（hard-soft acids and bases principle），使氧原子与硼或硅原子结合（较硬的共轭酸），而以溴离子或碘离子（较软的共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去。
2. 形成叔丁基醚类ROC（CH3）3
醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备。
叔丁基为一巨大的取代基（bulky group），脱去时需用酸处理
3. 形成苄醚ROCH2Ph：
制备时，使醇在强碱下与苄溴(benzyl bromide)反应，通常以加氢反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类。
4. 形成三苯基甲醚(ROCPh3)
制备时，以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，而以4-二甲胺基吡啶（4-dimethyl aminopyridine, DMAP）为催化剂。
5. 形成甲氧基甲醚ROCH2OCH3
制备时，使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成的HCl。
甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性，但此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。
7. 形成四氢吡喃ROTHP
制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。
欲回收恢复到醇类时，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。
有机合成中常引用这种保护基团，其缺点是增加一个不对称碳（缩酮上的碳原子），使得NMR谱的解析较复杂。
8. 形成叔丁基二甲硅醚ROSiMe2（t-Bu）
制备时，用叔丁基二甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用，此保护基比三甲基硅基稳定，常运用在有机合成反应中，一般是F-离子脱去。
9. 形成乙酸酯类ROCOCH3
脱去乙酸酯保护基可使用皂化反应水解。
乙酯可与大多数的还原剂作用，在强碱中也不稳定，因此很少用作有效的保护基团。
但此反应的产率极高，操作也很简单，常用来帮助决定醇类的结构。
10 形成苯甲酸酯类ROCOPh
制备时，用苯甲酰氯与醇类的吡啶中作用。
苯甲酸酯较乙酯稳定，脱去苯甲酸酯需要较激烈的皂代条件。