工艺验证与GMP认证.
如何理解与执行新版GMP对工艺验证的要求问
如何理解与执行新版GMP对工艺验证的要求问：一个朋友问我一个工艺验证的问题：“新版GMP指南－质量管理体系一书中，第99页至108页讲的工艺验证，与我对工艺验证的理解非常一致，但是第108页的“延伸阅读”讲了2011年FDA的新一版工艺验证指南，与以前的工艺验证概念完全变了。
请问：现在国内怎么理解、怎么执行？答：1.工艺验证是个持续过程。
工艺验证后不能发生飘移，凡发生飘移后均要进行再验证，要始终保持验证状态。
依据1：GMP第139条：企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。
依据2：GMP第144条：确认和验证不是一次性的行为。
首次确认或验证后，应根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。
关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。
2.发生重大变更后要进行再验证或确认。
依据1：GMP第142条：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等，发生变更时，应进行确认或验证。
依据2：GMP第10条第二条：生产工艺及其重大变更均经过验证；3.工艺验证包括整个产品生命周期。
依据1：GMP第9条第一条：药品的设计与研发体现本规范的要求；依据2：GMP第141条：采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其常规生产的适用性。
生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。
解读上述的“采用新的生产处方或生产工艺前”，“前”到什么程序需要公司来定义，比如做生效生效性的工艺是否需要进行工艺验证等。
4.确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。
依据1：GMP第138条：企业应确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。
确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。
工艺验证与GMP认证概述
工艺验证与GMP认证概述工艺验证是药品制造过程中的一项重要环节，它确保了生产产品的质量和安全性。
GMP（Good Manufacturing Practice）则是一种国际上广泛应用的药品制造标准，旨在确保药品的质量、安全性和有效性。
本文将对工艺验证和GMP认证进行概述。
一、工艺验证1.工艺验证的定义工艺验证是指通过实验和测试，确保特定工艺能够可靠地实现产品的设计要求和标准。
它包括原料选取、设备和仪器校验、工艺参数设定、中间产物检验等步骤。
2.工艺验证的重要性工艺验证是确保产品质量和安全的关键环节。
通过验证工艺流程，可以排除潜在的问题和风险，减少生产过程中的变异性，确保稳定的产品质量。
3.工艺验证的步骤工艺验证包括以下步骤：（1）制定验证计划：明确验证目标、范围和计划。
（2）制定验证方案：制定验证的具体方法和步骤。
（3）实施验证：按照方案进行验证实验和测试。
（4）分析验证结果：对实验和测试结果进行分析和评估。
（5）确定验证结论：根据分析结果，判断工艺流程是否满足设计要求。
（6）编制验证报告：将验证过程和结果总结成报告。
4.工艺验证的影响因素工艺验证的影响因素包括原料质量、设备状态、人员技能和环境条件等。
这些因素均需要在验证过程中进行控制和评估，以确保验证结果的可靠性。
二、GMP认证1.GMP的定义GMP是Good Manufacturing Practice的缩写，意为“良好的生产规范”，是药品制造过程中的国际标准。
它规定了药品生产和质量控制的基本要求，确保药品的质量、安全性和有效性。
2.GMP认证的意义获得GMP认证表明企业生产和质量控制体系符合国际标准，能够提供高质量的产品，提升企业形象和市场竞争力。
GMP认证还有助于提高生产效率、降低生产成本和风险。
3.GMP认证的内容GMP认证包括以下方面：（1）设备和设施：确保设备和设施满足GMP要求，能够提供安全、稳定和有效的生产环境。
（2）人员培训：确保员工具备适当的知识和技能，能够进行规范的药品生产和质量控制。
GMP工艺的验证与再验证管理
目的：规范工艺的验证与再验证管理程序，用以证明生产一个产品所需的人员、材料、机器、方法、环境条件以及其它有关公用设施的组合，可以使合格原辅料变成合格的成品。
范围：适用于新工艺的验证和现行工艺的再验证。
责任：生产技术部负责实施。
内容：1.新工艺的验证：生产单位采用的所有新的工艺必须经过验证方可交付常规生产。
1.1前期工作：验证工作开始以前，应该组织技术、质量、生产等部门相关人员制订具体的工艺验证方案，内容包括目的、范围、方法和认可标准，批准这一方案。
与此同时，应该制订常规生产所需的全部标准操作程序(SOP),至少应有这些程序的草案。
1.2实施：指定实施验证方案的全体人员，必须不折不扣地按验证方案的要求办理。
1.2.1所有的测量仪器应当校验；1.2.2所有的验证试验中获得的原始数据都应当记录；1.2.3验证方案中原则性的修订,应由验证方案制定者及质量保证部部长批准；1.2.4一个新产品的工艺验证，至少需要3个批号的系统数据1.3验证报告：当验证中所规定各项认可标准得到满足，应总结、整理出验证报告。
这一报告应当包括验证方案、试验中获得的数据和观察到的结果，以及有关工艺有效性的结论。
1.4批准与证书：将验证报告送交质量保证部部长，进行审查。
如果验证的数据可以接受，即可批准发相关证书，以说明验证通过。
2.现行工艺的再验证：2.1 已验证的现行工艺需要定期做再验证，除有特殊的理由表明需要进行正式的验证外，一般产品生产工艺的全部作业可以根据历史的资料来加以验证，即验证可以通过对历史资料的回顾总结来实现。
2.2下列情况，一般需进行再验证：-- 药品监督管理部门要求-- 产品配方、生产步骤或批量有改变-- 工艺设备有较大的变更-- 采用了新的设备-- 设备大修-- 质量控制方法较大的变更-- 中间控制及质量控制的结果表明有必要2.3 再验证的范围取决于变更的性质及意义。
只有在特别的场合下，才必须进行系统性的验证，通常对某一步工艺作一些特殊的试验就足够了。
新版GMP对工艺验证要求及思路
新版GMP对工艺验证要求及思路内容工艺验证的新思路工艺验证的新思路工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
中国2010版收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据用这些数据确立科学证据证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。
FDA2011书面化的证据证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。
EU2001规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。
PIC/S2001确认的定义证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
验证的定义证明任何操作规程或方法、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验并保持持续的验证状态。
第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录并能以文件和记录证明达到以下预定的目标一设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求二安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准三运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准四性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准五工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前应当验证其常规生产的适用性。
生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十二条当影响产品质量的主要因素如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境或厂房、生产工艺、检验方法等发生变更时应当进行确认或验证。
GMP检查内容验证(检查核心)
GMP检查内容验证(检查核心)引言概述：GMP（Good Manufacturing Practice，良好生产规范）是一套规范，旨在确保制药、医疗器械等行业的产品质量和安全性。
GMP检查内容验证是验证企业是否符合GMP要求的重要环节。
本文将详细介绍GMP检查内容验证的核心要点。
一、质量管理体系验证1.1 管理文件验证：验证企业是否建立了完善的质量管理制度，并制定了相应的管理文件，如质量手册、作业指导书等。
1.2 文件控制验证：验证企业是否对管理文件进行控制，包括文件的编制、修订、审核、批准、发布等过程。
1.3 文件记录验证：验证企业是否建立了文件记录系统，包括记录的编制、审核、批准、存档等过程。
二、设备验证2.1 设备清单验证：验证企业是否建立了设备清单，并对设备进行标识、分类、编码等管理。
2.2 设备维护验证：验证企业是否建立了设备维护计划，并按计划进行设备维护，包括定期保养、校准、维修等。
2.3 设备验证记录验证：验证企业是否建立了设备验证记录系统，包括设备验证计划、验证结果、验证报告等。
三、原辅材料验证3.1 供应商管理验证：验证企业是否建立了供应商管理制度，并对供应商进行评估、选择、审查等。
3.2 原辅材料采购验证：验证企业是否建立了原辅材料采购程序，并按程序进行采购，包括采购合同、验收标准等。
3.3 原辅材料质量控制验证：验证企业是否建立了原辅材料质量控制制度，并对原辅材料进行检验、检测、记录等。
四、生产过程验证4.1 工艺流程验证：验证企业是否建立了工艺流程文件，并按照流程进行生产，包括原料配方、工艺参数等。
4.2 生产记录验证：验证企业是否建立了生产记录系统，包括生产记录的编制、审核、批准、存档等。
4.3 工艺验证记录验证：验证企业是否建立了工艺验证记录系统，包括工艺验证计划、验证结果、验证报告等。
五、产品质量验证5.1 检验检测验证：验证企业是否建立了产品检验检测制度，并对产品进行检验、检测，确保产品符合质量标准。
2023年新版gmp指南对工艺验证的解读
2023年新版GMP指南对工艺验证的解读近日，2023年新版GMP指南发布，引起了全行业的广泛关注。
其中，对工艺验证的要求和解读备受关注。
本文将深入探讨新版GMP指南对工艺验证的要求，分析其深刻影响，并提供个人观点和理解。
一、新版GMP指南对工艺验证的基本要求1.1 工艺验证的定义和范围在2023年新版GMP指南中，工艺验证被定义为“确保工艺能够稳定、可靠地生产符合质量要求的产品”。
这表明工艺验证不仅涵盖了产品质量，还包括了工艺的稳定性和可靠性。
在制药行业中，这意味着生产工艺的验证必须覆盖各个环节，确保产品的一致性和稳定性。
1.2 工艺验证的主要内容新版GMP指南对工艺验证的要求更加具体和细致，主要包括：确定工艺验证的范围和目标、建立验证方案和实施验证、评估验证结果并制定相应计划、定期复核验证结果和调整验证方案。
这些要求提高了工艺验证的标准和效果，对企业生产和产品质量管理提出了更高要求。
二、新版GMP指南对工艺验证的深刻影响2.1 对企业生产管理的影响新版GMP指南对工艺验证提出了更加严格的要求，这对企业生产管理产生了深刻影响。
企业需要投入更多的人力、物力和财力来满足新要求，包括加强设备设施的管理、人员培训和技术支持等。
新要求也迫使企业提高生产管理水平，更加注重工艺的稳定性和可靠性，从而提升产品质量。
2.2 对产品质量管理的影响工艺验证是确保产品质量的关键环节，新版GMP指南对其要求进一步提高，将直接影响产品质量管理。
企业需要加强对生产工艺的管理和控制，确保每个环节都符合验证要求，并对验证结果进行严格评估和复核。
这将有助于提升产品质量的稳定性和一致性，减少质量管理风险。
三、个人观点和理解这次对工艺验证的要求提高是新版GMP指南的一大亮点。
我认为，这将推动制药行业向更加规范化和标准化的方向发展，有助于提升产品质量、保障用药安全。
企业也需要思考如何更好地适应这一变化，加强生产管理和质量管理，保证产品的稳定性和可靠性。
新版GMP对工艺验证要求及思路
新版GMP对工艺验证要求及思路内容工艺验证的新思路工艺验证的新思路工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
中国2010版收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据用这些数据确立科学证据证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。
FDA2011书面化的证据证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。
EU2001规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。
PIC/S2001确认的定义证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
验证的定义证明任何操作规程或方法、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验并保持持续的验证状态。
第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录并能以文件和记录证明达到以下预定的目标一设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求二安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准三运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准四性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准五工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前应当验证其常规生产的适用性。
生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十二条当影响产品质量的主要因素如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境或厂房、生产工艺、检验方法等发生变更时应当进行确认或验证。
工艺验证新版GMP附录
工艺验证流程：工艺验证的生命周期
1.工艺设计 设计，研发和放大 知识和技术转移 关键质量属性确定 关键工艺参数确定
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工艺验证流程：工艺验证的生命周期
2.工艺确认 调试和确认厂房、设备、公用设施，人 员培训…… 工艺确认方案并成功执行 产品质量一致性与工艺能力的分析和评 估
12
工艺验证流程：工艺验证的生命周期
3.持续工艺确认 产品质量与工艺能力的监控与趋势分析 产品质量一致性与工艺能力的持续分析 和评估 再验证和后续确认 工艺验证应在足够的设计，研发和放 大后，才能成功进行
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产品和工艺的控制策略关键
• 控制策略Control Strategy(CS)
基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计 划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的 材料和组分相关的参数和属性，设施和设备运行条件，过程控制 ，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率
9
什么时候工艺验证？
• 首次验证，当引入新的产品 • 变更后的验证： 当现有的产品，现有工艺从一个生产线、生产车间 或工厂转移到其它的生产线，生产车间或工厂时-技术 转移 当产品批量发生变更时 当关键工艺变更，关键工艺参数变更，关键设备等 等变更…… 是否需要工艺验证： 应建立在对产品和工艺进行基于风险，基于科学的系 统和综合评估之上！ 10 应建立在法规要求上（CDE变更技术指南）！
GMP对工艺验证的要求
第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅 料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境 （或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当 进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门 批准。 第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次 确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再 确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进 行再验证，确保其能够达到预期结果。
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技术等共同构成的制药工程技术来实现。
1.2 药品、药品制造与制药工程
药品的制造过程 通常包括（化学的和/或生物的）反应或/和分离、加热、冷却、
混合、溶解以及颗粒的大小与形状的形成与改变等步骤（工序），就像其他流 程工业生产过程一样，药物的生产过程也需要有相应的设备，并通过一定的条
件（工艺、物流器件、装备与厂房）将过程与设备连接在一起。其过程以及为
相应类别GMP证书的企业内进行。
按照产品类型分为原料药制造、药剂制造、生物和生化制品制造以及医学诊断 试剂和医用材料制造；其中，血和血浆等血液制品的生产不属于原料药制造，系 生物、生化制品制造；按照制药的方法分为化学制药、生物制药、中药制药。
药物制剂需要借助传递过程工程技术、材料成型工姚日生
教育部高等学校制药工程教学指导分委员会委员（2001至2005年） 教育部高等学校制药工程教学指导分委员会委员（2006至2012年）
教育部高等学校药学类专业教学指导委员会委员（2013至2017年）
中国化工学会精细化工专业委员会委员 安徽省药学会制药工程专业委员会主任委员
安徽省教学名师奖（2013年）
《药用高分子材料》“十一五”国家级精品教材奖（2011年）
研究方向
（抗骨质疏松、抗肿瘤和抗痒症）药物分子设计与合成 （秸秆）生物质炼制 （反应精馏耦合、气固非均相反应、高效冻干、等离子场）过程强化技 术与设备
制药工程专业建设与工程类课程教学
目前在研项目
1675年
二战，在碳四馏分的分离和丁苯胶的乳液聚合、粗柴油的流态化催化裂化、青霉素规模化 生产以及曼哈顿原子弹工程计划的研发过程中。1950年代，原上海化工学院设立了化学制 药专业，原沈阳药学院设立了抗生素专业。
1.1 工程的历史和制药工程的发展
到2011年我国有63所高校设有制药工程 专业硕士学位教育、当年招生数3174人。
1.1 工程的历史和制药工程的发展
1990年代合肥曹光明 中药工程学
1962年 1941年
1938年
制药工程及其历史与化学工程密切相关，也是化 学工程的一部分。工程的历史是直接生产力的历史。
1.1 工程的历史和制药工程的发展
1997年合肥工大 制药工程本科教育开启
1888年 1747年
在中国古代主要指土木建造。
Engineering 在西方最初意为古罗马军团使用的“撞城锤”， 后泛指军事设施以及民用建造活动。
“工程”一词在古代主要是指称运用技艺或技能进行土木建造活动。
到18世纪末，因工程与自然科学的结合，工程活动由原来的技艺传统逐渐
转变为具有科学理论指导的技术应用。 到20世纪初，形成了将数学和力学等理论结合起来应用于工程实践的比较
包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、 放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
活性药物组分[active pharmaceutical ingredient，API] 药品中具有药理 活性的一种原料药（组分）。 中药 以中医学理论体系的思想表述其性能、功效和应用规律的药物 。
在中医理论指导下并依据中药的“四气五味”、“升降浮沉”、“功效”、“归经”以 及“君臣左使”等原则，利用天然药物进行配伍、组方而成的复方药或单味药材等。 10种标准纳入美国药典，丹参药材及粉末2个质量标准已被《美国药典》正式采纳；中 国药典委向美国提供的99个中药品种正在接受美国药典委的复核与审定；穿心莲、积雪草、 肉桂、青篙、灵芝收入美国膳食补充剂法典。
成熟的现代工程。
1.1 工程的历史和制药工程的发展
技术-工程的基础和元素 它是通过对客观事物运动机理的理解和经过巧妙构思的再加工
而获得新的“工具性”（条件）手段，并由此创造财富。
科学-认识自然的构成、本质和运动规律的知识。 工程科学-工程技术的直接理论基础，活动主体-工程科学家。 工程技术-在工程原理的指导下运用技术或技能进行具体的工程 建造活动，不直接进行工程基本理论创新，活动主体-工程师。
1.2 药品、药品制造与制药工程
药物[drug,学术界的定义] 一类能改变 人体局部或全身的某些生理功能而常用 于保健、预防、诊断、治疗疾病的生物 活性物质，其中也包括一些处理或防止 Drug 环境、用具污染的物质，如消毒剂、灭 菌剂等。
药物可来源于天然的动物、植物、矿物， 也可用人工方法通过生物发酵提取或化学合 成制得。
其提供保障的（HVAC）和水系统等都必须符合药品生产质量管理规范（GMP） 的要求。
GMP要求制药企业，采用洁净技术消除污染，采取严格的人流物流和其
他技术措施消除混药以及差错，采用精细成型加工技术和在线监控技 术保证药品质量的稳定和均一。［具有特殊性］
1.2 药品、药品制造与制药工程
制药工程 运用药学理论和化学工程与生物工程原理等，研发制药技术
国家“863”计划 安徽省十二五重大专项 制药工程专业国家级卓越工程师教育培养计划
制药工程师
企业工程师 或管理人员
系统设计师
产品/过程支持 或操作工程师 设备/过程设计师
研究员与 开发人员
1.制药工程 1.1 工程的历史和制药工程的发展
工程
工程
人类改造自然的手段、过程与系统集成。
1998年
1998年
1995年
1990年代，制药面临新药研发成本、药品生产风险控制等难题，需要将效率和 质量有机结合的新型制药工程人才。 传统药学、化学工程以及管理专业分别培 养的人才是难以胜任的。
1.2 药品、药品制造与制药工程
药品[pharmaceutical product，《药品管理法》第一百零二条的定义] 用 于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适 应症或者功能主治、用法、用量的物质。
药物制剂[pharmaceutics] 为使用医疗用药需要，将原料药制成各种便 于给药的“形态”，简称制剂。
1.2 药品、药品制造与制药工程
药品制造（Pharmaceutical Manufacturing ） 将原料经化学或物理加工
成为新结构、新组成和/或新形态的产品和过程。这种制造仅允许在取得