国内外生物制品、审评指导原则及法律法规清单
国家药品监督管理局关于发布《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》的通告
国家药品监督管理局关于发布《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》的通告文章属性•【制定机关】国家药品监督管理局•【公布日期】2021.06.17•【文号】国家药品监督管理局通告2021年第40号•【施行日期】2021.06.17•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家药品监督管理局通告2021年第40号国家药监局关于发布《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》的通告为配合药品注册管理办法实施，国家药品监督管理局组织制定了《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》，现予发布。
本通告自发布之日起实施。
特此通告。
附件：已上市生物制品变更事项及申报资料要求国家药监局2021年6月17日附件已上市生物制品变更事项及申报资料要求一、国家药品监管部门审批的补充申请事项（一）国家药品监管部门发布的已上市生物制品药学变更相关技术指导原则中属于重大变更的事项。
（二）国家药品监管部门发布的已上市生物制品临床变更相关技术指导原则中属于重大变更的事项。
（三）药品上市许可持有人主体变更。
（四）使用药品商品名。
（五）国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。
二、国家或省级药品监管部门备案事项（境内生产生物制品报持有人所在地省级药品监管部门备案，境外生产生物制品报国家药品监督管理局药品审评中心备案）（一）国家药品监管部门发布的已上市生物制品药学变更相关技术指导原则中属于中等变更的事项。
（二）国家药品监管部门发布的已上市生物制品临床变更相关技术指导原则中属于中等变更的事项。
（三）改变不涉及技术审评的药品注册证书载明事项。
（四）境外生产药品分包装及其变更。
（五）国家药品监管部门规定需要备案的其他事项。
三、年报事项（一）国家药品监管部门发布的已上市生物制品药学变更相关技术指导原则中属于微小变更的事项。
（二）国家药品监管部门发布的已上市生物制品临床变更相关技术指导原则中属于微小变更的事项。
（三）国家药品监管部门规定的需要年报的其他事项。
生物制品临床申报法规要求及注意事项
7. 杂质谱分析
对存在于药物制剂中的所有已鉴定和未鉴定的杂质的描述。 说清哪些是原材料、工艺带来的，杂质稳定后，再做动物试验
以表格形式列出已鉴定的杂质结构，说明其来源及相对保留时间，并结合工艺说明是否存在潜在 的遗传毒性杂质。
杂质名称或代号
杂质结构
杂质来源 相对保留时间
——ICH Q3
8. 稳定性
《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号） 2020年7月1日实施
分类及资料要求： • 生物制品注册分类及申报资料要求 （2020年第43号，国家药监局）2020年10月1日实施
《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》
《M4模块一行政文件和药品信息》 （2020第6号，CDE）2020年7月1日实施
尽量选择同一家供应商；
不同风险等级的原材料质量控制要求
原材料风险等级，
5. 标准品/参比物质
标准物质：指检测、工艺、杂质等涉及到的参考品；
要说明来源，制造或纯化方法，质量特性分析、贮存条件等信息；
生产：新城疫病毒标准品 检测：蛋白质标准品、鲎试剂标准品
6. 质量研究
结构确证： 研发早期，应对样品进行初步结构确证，提交研究数据，包括一级结构、二级结构等； 申报新药上市，需完整的结构确证，包括高级结构； 不能完全参考文献，要仪器检测 结构鉴定和确定：氨基酸序列、氨基酸组成、肽图、糖结构、分子量及分子大小、异构体、消光 系数、电泳图谱等；
申报资料的关注点、痛点：法规要求是否清楚？各审评员的尺度？Biblioteka 中外法规、指南审评员
其他公司
申报注意事项
申报临床不需要生产许可证、生产上市需要生产许可证，申报临床：规范管理，亚GMP，GMP-like
治疗用生物制品非临床安全性评价指导原则(精)
【S】GPT1-1治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则药品审评中心二ＯＯ七年一月目录一、概述 (1)二、治疗用生物制品的主要特点 (2)三、非临床安全性评价的一般原则 (6)四、非临床安全性评价的主要考虑 (7)五、非临床安全性评价的主要内容和具体要求 (12)六、结语 (18)七、参考文献 (19)2一、概述治疗用生物制品非临床安全性评价的主要目的与化学药物一致，主要为：1）确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、程度及其可逆性； 2）推测人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案； 3）确定临床监测的安全性参数。
但是，生物制品非临床安全性研究的方法和内容与常规化学药物存在许多不同之处，常规化学药物的安全性评价方法和模式并不都适用于治疗用生物制品。
生物制品的非临床安全性研究更多强调根据生物制品特点采取具体问题具体分析的原则来评价其安全性,以支持该类生物制品的临床开发和上市批准。
本技术审评一般原则中的治疗用生物制品（以下简称生物制品）是指采用不同表达系统的工程细胞( 如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞所制备的蛋白质、多肽及其衍生物，它包括细胞因子、纤维蛋白溶解酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体等。
本技术审评一般原则也可适用于化学合成多肽、从（人）组织提取的单组分的内源性蛋白，但不包括基因治疗产品、体细胞治疗产品、变态反应原制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品、微生态制品、治疗用疫苗、寡核苷酸产品和血细胞组分。
本技术审评一般原则综合考虑了生物制品的特点、药物非临床安全性和有效性评价的一般规律和我国药物研究技术的工作实际，试图科学合理 1地阐明治疗用生物制品非临床安全性研究和评价的总体原则，为该类产品的非临床安全性技术审评提供指导，也可为申报单位进行治疗用生物制品非临床安全性研究提供参考。
二、治疗用生物制品的主要特点治疗用生物制品的质量控制特点和生物学特点是确立该类产品非临床安全性评价特殊性和各种注册类别制品非临床安全性研究和评价策略的基础。
国内外生物制品审评指导原则及法律法规清单
临床药物基因组学：早期临床研究的上市前评估和标签的建议
2013年1月
22
IND研究新药申请和BA/BE生物利用度/生物等效性研究的安全性报告要求
2012年12月
23
重要上市后药品安全性问题的分类
2012年3月
24
药物安全性信息—FDA与公众的交流
2012年3月
25
确定上市前末期和批准后临床研究所需的安全性数据收集范围
2005年2月
48
因临床研究者失职叫停临床试验的相关规定
2004年9月
49
无菌制剂生产质量管理规范
2004年9月
50
生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求
2004年5月
51
新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式要求
2003年5月
52
临床研究进程中沟通交流会的药学资料准备要求
2001年5月
CFDA法律法规
1
中华人民共和国药品管理法
2
药物非临床研究质量管理规范
3
药品注册管理办法
4
生物制品注册分类及申报资料要求
5
预防用生物制品注册申办须知
6
新药注册特殊审批管理规定
7
药品补充申请注册事项及申报资料要求
8
药品包装用材料、容器管理办法暂行
9
药品说明书和标签管理规定
10
疫苗储存和运输管理规范
11
2011年11月
4
研发期间安全性更新报告
2010年8月
5
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式
2010年8月
6
上市后安全数据管理：快速报告的定义和标准
各国gmp法规介绍
各国gmp法规介绍
Good Manufacturing Practice (GMP)是一种确保生产过程符合
质量和安全标准的体系。
各国的GMP法规都是为了保证药品、食品、化妆品等产品的质量和安全性，以及避免污染和不良事件的发生而
制定的。
以下是一些国家的GMP法规介绍：
美国，美国食品药品监督管理局（FDA）制定了严格的GMP法规，其中包括药品GMP（cGMP）和食品GMP。
cGMP确保了药品的生产过
程符合严格的质量标准，包括原材料的控制、生产过程的监控、设
备的维护等。
食品GMP则确保了食品生产过程的卫生和安全。
欧盟，欧盟GMP法规由欧洲药品管理局（EMA）负责制定和执行。
欧盟GMP法规适用于药品的生产和贮存，包括原材料的采购、生产
过程的控制、质量控制等方面。
中国，中国国家药品监督管理局（NMPA）负责制定和执行GMP
法规。
中国的GMP法规适用于药品、医疗器械、化妆品等产品的生
产和贮存，包括生产设施的建设、生产过程的控制、质量管理体系
的建立等方面。
总的来说，各国的GMP法规都旨在确保生产过程的质量和安全，以保护公众的健康和利益。
这些法规涵盖了生产设施、人员素质、
质量管理体系、记录和文件等方方面面，以确保生产过程的合规性
和可追溯性。
企业需要严格遵守当地的GMP法规，并接受监管机构
的定期检查和审核，以确保产品的质量和安全性。
已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则
已上市药品和生物制品增长新的抗肿瘤适应症的技术指导原则1998年12月美国FDA发布2023年6月药审中心组织翻译诺华制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 引言 (1)II. 背景 (1)III. 支持补充申请需要的数据 (2)A. 需要的临床数据类型和数量 (2)B. 临床研究数据的其它来源 (5)IV. FDA鼓励对抗癌药物进行补充申请的措施 (6)A. 鼓励向审评机构提出建议 (6)B. 运用社会团队资源 (7)C. 协助寻找有希望的新适应症 (7)D. 支持申请者对药物应用的开发 (7)E. 继续优先审评某些补充申请 (8)F. 指派负责人 (8)已上市药品和生物制品增长新的抗肿瘤适应症的技术指导原则I. 引言本指导原则的目的是指导申请者如何规划已上市抗肿瘤药物和生物制品新适应症的申请文献。
审评机构对于递交已批准药物和生物制品新适应症的补充申请持鼓励态度，并为此正在进行很多工作，本指导原则就是其工作内容的一部分。
此外，1997年食品药品监督管理局现代化法（the Modernization Act）第403章明确指出，FDA将继续鼓励申请者提交增长其产品新适应症的补充申请，本指导原则与该法规的规定一致。
本公司指导原则讨论了增长抗肿瘤药处方信息的新适应症这一补充申请所需要资料的质量和数量，此外，还介绍了FDA更新抗肿瘤药标签说明书内容的具体环节。
关于本文相关信息，申请者可参考下列指导原则：提供人用药品和生物制品有效性的临床证据（1998年05月）；有效性补充申请加速审评的标准，涉及优先审评有效性补充申请（1998年05月）。
II. 背景一个产品标签说明书是为了提供某个产品的全面处方信息，应涉及所有具有足够数据证明产品安全性和有效性的临床适应症。
在临床实践中，抗癌产品增长许多新的适应症是很常见的现象，但是，却未被列入产品标签说明书中，尽管它们已得到了临床研究发表数据的支持。
目前，上市许可证持有者在对其已上市产品递交增长新适应症补充申请的过程中，同时存在着积极和悲观因素。
新生物制品审批办法
新生物制品审批办法第一章总则第一条根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施办法》的规定，为加强新生物制品研制和审批的管理，特制定本办法。
第二条生物制品是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。
第三条新生物制品系指我国未批准上市的生物制品；已批准上市的生物制品，当改换制备疫苗和生物技术产品的菌毒种、细胞株及其他重大生产工艺改革对制品的安全性、有效性可能有显著影响时按新生物制品审批。
第四条新生物制品审批实行国家一级审批制度。
第五条凡在中华人民共和国境内进行新生物制品研究、生产、经营、使用、检定、审批、监督管理的单位和个人，都必须遵守本办法。
第二章新生物制品命名及分类第六条新生物制品的命名应遵照《中国生物制品规程》和药品命名原则的有关规定命名。
第七条新生物制品分为五类：第一类：国内外尚未批准上市的生物制品。
第二类：国外已批准上市，尚未列入药典或规程，我国也未进口的生物制品。
第三类：1．疗效以生物制品为主的新复方制剂。
2．工艺重大改革后的生物制品。
第四类：1．国外药典或规程已收载的生物制品。
2．已在我国批准进口注册的生物制品。
3．改变剂型或给药途径的生物制品。
第五类：增加适应症的生物制品。
第三章新生物制品研制的要求第八条新生物制品研制内容，包括生产用菌毒种、细胞株、生物组织、生产工艺和产品质量标准、检定方法、保存条件、稳定性以及与制品安全性、有效性有关的免疫学、药理学、毒理学、药代动力学等临床前的研究工作和临床研究。
，并根据研究结果提出制造检定规程和产品使用说明书（草案）。
第九条新生物制品研制和生产要分别符合我国《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）、《药品生产质量管理规范》（GMP）的有关规定。
第十条新生物制品研制过程一般分为以下几个阶段，各阶段的要求如下。
CDE生物制品审评
求，至少完成Ⅲ期；疫苗临床试验例数要求较 多，首次在中国上市疫苗需进行流行病学的保护 力试验。
16
8
技术指导原则（SFDA公布）
• 《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》 • 《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》 • 《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》 • 《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则 》 • 《变态反应原（变应原）制品质量控制技术指导原则 》 • 《疫苗临床试验技术指导原则》 • 《预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则 》 • 《预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则》 • 《艾滋病疫苗临床研究技术指导原则 》 • 《细胞培养用牛血清生产和质量控制技术指导原则》 • 《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则 》
在技术审评层面落实药品注册法规
3
4
2
近年CDE承办生物制品审评任务
（包括申报临床、生产和补充申请）
年度 2005年
承办任务量 （按受理号计）
716
2006年
514
2007年
472
2008年
364
5
近年CDE完成生物制品审评任务
（至少完成一轮审评）
年度 2005年
完成任务量 （按受理号计）
586
2006年
19
药学方面
• 强调生产全过程的质量控制，包括原材料、 生产过程和终产品质量控制
• 关注活性、安全性、批间一致性 • 申报资料项目要求类似，审评重点不同
20
10
• 疫苗：
– 生产用菌毒种及细胞基质的来源和质控 – 工艺过程控制：工艺路线及主要技术参数
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
体外诊断试剂说明书编写指导原则
2008-09-04
6
体外诊断试剂临床研究技术指导原则
2008-09-04
7
重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技术评价一般原则
2008-09-04
8
预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则
2008-09-04
9
预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则
2008-09-04
2008-09-04
15
结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则
2008-09-04
16
化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则
2008-09-04
17
多肽疫苗生产及质控技术指导原则
2008-09-04
18
疫苗临床试验技术指导原则
2008-09-04
19
化学药品、生物制品说明书指导原则(第二稿)
CFDA法律法规
1
中华人民共和国药品管理法
2
药物非临床研究质量管理规范
3
药品注册管理办法
4
生物制品注册分类及申报资料要求
5
预防用生物制品注册申办须知
6
新药注册特殊审批管理规定
7
药品补充申请注册事项及申报资料要求
8
药品包装用材料、容器管理办法（暂行）
9
药品说明书和标签管理规定
10
疫苗储存和运输管理规范
3
人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则
2011年11月
4
研发期间安全性更新报告
2010年8月
5
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式
2010年8月
6
上市后安全数据管理：快速报告的定义和标准
2003年11月
7
临床安全数据管理：已上市药品周期性安全数据更新报告
2003年6月
2008-09-04
20
预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则
2008-09-04
21
预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则
2008-09-04
22
人用重组DNA制品质量控制技术指导原则
2008-09-04
23
细胞培养用牛血清生产和质量控制技术指导原则
2008-09-04
24
人用单克隆抗体质量控制技术指导原则
15
临床试验管理规范
1996年6月
16
临床安全性资ห้องสมุดไป่ตู้的管理：加速报告的定义与标准
1994年10月
17
药物代谢动力学（药代动力学）：重复给药的组织分布研究指导原则
1994年10月
18
.药品注册所需的量效关系资料
1994年3月
19
特殊人群的研究：老年医学
1993年6月
美国食品药品监督管理局（FDA）
1
生殖毒性:药物研发过程中评价的行业指南
2008-09-04
25
人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则
2008-09-04
26
人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则
2008-09-04
27
变态反应原（变应原）制品质量控制技术指导原则
2008-09-04
28
艾滋病疫苗临床研究技术指导原则
2008-09-04
29
血液制品去除灭活病毒技术方法及验证指导原则
一、生物制品、审评一般指导原则清单
序号
名称
颁布日期
生物制品指导原则
1
生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）
2015-04-15
2
生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）
2015-02-28
3
疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则
2014-01-08
4
预防用疫苗临床前研究技术指导原则
2010-04-22
2008-09-04
审评一般指导原则
1
治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则
2010-05-06
2
预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则
2007-08-23
3
疫苗生产用细胞基质研究审评一般原则
2007-08-23
4
生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则
2007-08-23
5
生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价的技术审评一般原则
10
疫苗生产用细胞基质研究审评一般原则
2008-09-04
11
生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则
2008-09-04
12
生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则
2008-09-04
13
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则
2008-09-04
14
联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则
11
疫苗流通和预防接种管理条例（2016年修正）
12
药品注册现场核查管理规定
三、国外药品法规及指导原则清单
序号
名称
颁布时间
国际人用药品注册技术要求-国际协调会（ICH）
1
临床研究报告的结构和内容问与答
2012年6月
2
非抗心律失常药物致QT QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价问与答（R1）
2012年4月
2015年7月
2
妊娠、哺乳和生殖潜能：人用处方药和生物制品说明书—内容和格式—行业指南（小企业遵从指南）
2015年6月
3
申办方-研究者准备和提交的研究新药申请
2015年5月
4
风险评估和减低对策：修改和校正
2015年4月
5
抗非小细胞肺癌药物和生物制品批准的临床试验终点
2015年4月
6
在临床研究中使用电子知情同意书—问题和解答
8
儿科人群中的医学产品临床研究
2000年7月
9
人用药物安全药理学研究指导原则
2000年11月
10
临床试验中对照组的选择
2000年7月
11
临床试验的统计学指导原则
1998年2月
12
接受国外临床资料的种族影响因素
1998年2月
13
临床研究的一般考虑
1997年7月
14
生物技术药物的临床前安全性评价
1997年7月
2014-05-13
4
药物毒代动力学研究技术指导原则
2014-05-13
5
药物单次给药毒性研究技术指导原则
2014-05-13
6
药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则
2014-05-13
7
药物安全药理学研究技术指导原则
2014-05-13
8
药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则
2014-05-13
2007-08-23
6
重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技术评价一般原则
2007-08-13
二、非临床研究指导原则及CFDA法律法规清单
非临床研究指导原则
序号
名称
颁布时间
1
非临床安全性评价供试品检测要求的Q&A
2014-05-13
2
药物重复给药毒性研究技术指导原则
2014-05-13
3
药物非临床药代动力学研究技术指导原则
2015年3月
7
药物和生物制品儿科研究的一般临床药理学考虑
2014年12月
8
妊娠、哺乳和生殖潜能：人用处方药和生物制品说明书—内容和格式
2014年12月
9
人用处方药和生物制品说明书的患者咨询信息部分—内容和格式
2014年12月
10
以电子形式进行监管提交—标准化研究数据