硫酸庆大霉素生产工艺流程图

硫酸庆大霉素生产工艺

一、硫酸庆大霉素产品说明 １、产品名称及化学结构

1.１产品名称：硫酸庆大霉素(G ｅntamycin s ｕl ｆate ） 1．2化学结构: 1.

2.1结构式:

·2Ｈ2ＳO 4

C 1: R 1=R 2=ＣＨ3

C ２: R 1=C Ｈ3 R ２=Ｈ Ｃ1a : R 1=R 2=H 1.2.2分子式：

Ｃ1： Ｃ２1H ４３N 5Ｏ7=４77.61 C ２: C ２0H 41N 5O 7=463.58 C 3： Ｃ19H ３9N 5O 7=4４９.55 1．2.3分子量： Ｃ1: ４7７.６1 C 2: ４63.58 Ｃ3: 449.55

C 1、C ２、C 1a 为硫酸庆大霉素的三个组分，各组分与2个分子的硫酸相结合,其成分折干效价为5９0µ/ml 以上。 2、理化性质

2.1性状:白色或类白色粉末，吸水性强,稳定性高,易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂。

2．2比旋度：＋1０7０~ +1210

3、产品质量标准 (查药典）

二、原材料、包装材料质量标准及规格

1、发酵部分 O

O N H

R

1R

2N

H 2

O

O

O H

N H

O

H C

H 3N H 2

O

H N H 3

2、提取部分

三、生产方法及原理简介

硫酸庆大霉素的生产是以绛红色小单孢菌（）2号作为庆大霉素生产用菌种，在蒸汽消毒的培养基中不断扩大培养、发酵，通过菌种的次级代谢分泌出具有抑菌活性的庆大霉素。用离子交换树脂提取出菌分泌的活性物质，经精制、转盐生产出硫酸庆大霉素原料药。用以制成各种硫酸庆大霉素制剂，应用于临床治疗。

四、硫酸庆大霉素生产工艺流程图及操作条件

硫酸庆大霉素的生产过程主要包括以下四个部分:发酵生产、提取、精制、无菌压缩空气、无菌喷雾干燥。

1、硫酸庆大霉素生产工艺流程图:

３5℃２3hr３５℃35℃

35℃

种子瓶一级种子罐二级种子罐发酵罐

２50rpm 3８hr 2２hｒ

9６hｒ

酸化 6 hｒ

放罐73２树脂静态吸附过筛饱和树脂

漂洗

中和

漂去酸洗4．5％氨水无ＮＨ4+效价装柱解吸浓缩浓缩液

浓缩液

杂质无盐水洗串711柱15万μ/ml 收率９5％收率9３％

Ｈ2ＳＯ4活性炭

转盐液脱色液过滤精滤

无菌喷粉

PH=4.0－6．0 脱色

收率89％收率85%

２、生产工艺过程:

2．１菌种部分

接种接种35℃23hｒ

砂土管种子斜面种子瓶生产用菌种

50rpm

2．１.1种子瓶配方（%）:

淀粉 1.０碳酸钙0．3硝酸钾0.05 玉米粉 1.5

黄豆饼粉 1.5 氯化钴１r/ｍl 鱼粉葡萄糖0．1

蛋白胨０．2

自来水配制,消前PH调至7.５

2.1.2种子瓶的制备

按种子瓶配方配制好培养基，装入５0０ｍl摇瓶中，装量50mｌ，用１kg/cm2饱和蒸汽

120℃灭菌30分钟，冷却备用。

2.1.3接种子瓶

在超净工作台上，火焰保护下，用蒸汽消过毒的无菌接种铲挖取斜面孢子０.5cm2于种子瓶中,放于摇床上，35℃±0.5℃培养40小时左右,涂片观察菌丝形态，形态为大菊花团边缘已经散开，即可下瓶作为生产用种。

2.2发酵部分：

【注】补料配方同发酵罐。

2.2.2一级种子罐(消后体积2５0L）

空罐消毒：压力１.５~2.0ｋg/cm２

温度１25～130℃保温保压40分钟

实罐消毒：压力 1.0 kg/ｃm2±0.1kg/ｃｍ2预热时间30分钟为宜

温度119~12２℃保温保压３0分钟

分过滤器消毒:压力１.２~１.4ｋg/cm２保温、保压３0分钟

按一级种子罐配方配好培养基，移入一级种子罐内搅拌后，直接进蒸汽进行实罐消毒，消后体积250L,降温至３5℃后,在火焰的保护下，利用压差法将种子接入一级种子罐内，接种量5~６瓶，进行培养。

培养温度：35℃罐压：0．4 kg／cm２

培养时间:38小时通气量：１:0.5 V/V/分以上

搅拌转速:2０0~2２0转/分

移种标准:菌丝形态呈菊花团边缘全部散开或呈网状,无杂菌。

2.2.3二级种子罐：（消后体积1.5T)

空罐消毒、实罐消毒及分过滤器消毒均同一级种子罐。移种管道消毒为2~3kg/cm2 保压2小时。

按二级种子罐配方配好培养基，移入二级种子罐内搅拌后，直接进蒸汽进行实罐消毒，

消后体积1．5L,降温至35℃后,通过移种管道将一级种子罐的成熟种子移入，进行培养。

培养温度：35℃罐压：0.3 ｋg/ｃm２

培养时间：2２小时通气量:1：0.8 V／V/分以上

搅拌转速：200～２20转/分

移种标准:菌丝形态呈网状,量多无杂菌。

2.２．4发酵罐:(消后体积10T)

空罐消毒：压力 1.５~2.０ｋg／cm2

温度125～１３０℃保温、保压30分钟

实罐消毒:压力 1.0 kｇ/cｍ２±0.１kｇ／cm2预热时间30～45分钟为宜

温度119～１2２℃保温、保压30分钟

分过滤器消毒:压力 1.2～１．4ｋg/cm2保温、保压35分钟

移种管道消毒:2~3kg/ｃm2保压2小时。

按发酵罐配方配好培养基，移入罐内搅拌后，直接进蒸汽进行实罐消毒,消后体积10T，降温至35℃后，通过移种管道接入二级种子罐内的种子，进行发酵培养。

培养温度:３5℃罐压:24小时前0．2 kg/cm2,２4小时后０.１kg/cｍ2

通气量：1:1.2 V/V/分以上

搅拌转速：不少于17０转/分。

发酵罐补料：(总补料量26T)

第一个补料很关键,必须在发酵液泡沫下去后（大约18小时）菌丝生长良好,无杂菌，可补3T。

第二个补料：2３~25小时补料4T

第三个补料：28～30小时补料５T

第四个补料：35~4０小时补料5T

第五个补料:41~45小时补料6Ｔ

第六个补料：52～5５小时补料６T或酌情补入。

如果以上菌丝浓度偏高，第六个补料可考虑补稀方(即原方的1/2）

放罐标准:

发酵周期:9６小时左右

发酵单位上升迟缓或不在上升

PH有回升趋势

2.3提取部分

2.3．１酸化中和

将放罐发酵液放入发酵罐，加盐酸酸化至PH１.5~２.0，然后加工业用NaOH中和至ＰＨ６.4～6.8，酸化可使庆大霉素由菌丝中充分溶出，中和有利于7３2树脂的吸附。

２．３．2７3２树脂静态吸附

中和后的发酵液按６万μ/ml树脂的交换容量,投人铵型7３2树脂搅拌吸附6～7小时，测废液单位在２０μ／m1以下,过60目振荡筛分离树脂，树脂抽入漂洗柱,反冲漂洗干净。２.3.３饱和树脂的洗涤,解吸及脱色:

饱和树脂装人树脂柱，先用自来水反冲洗至无悬浮物，然后用0．4NＨCl正向冲洗,流速１／20V/分钟(每分钟流树脂体积的1/20）,约洗树脂体积的２0－30倍量,洗至无Ｃa2+、Mg2＋后（以NaOH检查),再用无盐水冲至无Cｌ－。再通人4.５%的氨水进行解吸,流速上1/1０0V/分钟，至流出液PH=7.0时与711树脂柱串联,收集树脂体积的８倍量，流出单位在