药物设计的基本原理和方法 PPT
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药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
化学基因组学是近年发展的基因组与药物设计相交叉的学科， 基本思路是基于靶标活性部位的抑制剂的设计及合成。目前， 随着人类基因组的研究，大量的疾病相关基因被发现，使得药 物作用的靶标分子急剧增加，为药物设计开辟了广阔前景。
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
药物设计的基本原理和方法
靶点定位
02
药物的靶点可以是细胞内的特定分子、细胞膜上的受体或细胞
器等。
药效学特征
03
药物的细胞和组织特异性与其药效学特征密切相关，决定了药
物的治疗效果和副作用。
03
CATALOGUE
药物设计的计算方法
基于配体的药物设计
总结词
基于配体的药物设计是指根据已知活性配体分子的结构特征和药效团，预测和 设计新药分子。
02
CATALOGUE
药物作用的分子机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，调节细 胞功能。
药物作用模式
药物与受体结合后，可以激动或拮抗受体，产生兴奋 或抑制效应。
亲和力与选择性
药物与受体结合的亲和力决定了药物作用的强度，而 选择性决定了药物作用的特异性。
药物作用的信号转导通路
人工智能可以帮助研究人员分析大量数据，发现潜在的药物靶点，预测分子的三维 结构和相互作用模式，提高药物设计的精度和效率。
人工智能还可以模拟药物在体内的代谢和分布过程，预测药物的疗效和安全性，为 新药临床试验提供有力支持。
基于免疫疗法的药物设计
免疫疗法已成为一种重要的治疗手段 ，通过调节人体免疫系统来攻击肿瘤 细胞或其他有害物质。
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是指根据已知靶蛋 白的三维结构，设计和筛选能够与靶蛋 白结合并影响其功能的小分子药物。
VS
详细描述
该方法依赖于对靶蛋白三维结构的了解， 通过计算机辅助药物设计软件，设计和筛 选能够与靶蛋白结合并影响其功能的小分 子药物。这种方法需要高分辨率的靶蛋白 结构信息，并考虑蛋白质的动态性质。
药物设计 课件 药物设计原理和方法(1)
药物设计: 药物设计原理 和方法(1)
药物设计是一门研究如何设计新型药物的科学。它旨在发现和开发可以治疗 疾病的有效药物，并提供更好的治疗选择。
药物设计的定义
药物设计是以分子结构和生物活性为基础，通过计算机辅助方法或实验手段来设计和优化药物分 子。
药物设计的重要性
1 加速新药研发
药物设计可以帮助减少药物研发的时间和成本，加快新药的上市进程。
总结
药物设计是一门重要的科学，它可以加速新药研发，提高药物疗效，减少副 作用，并且具有广阔的发展前景。
生物可利用度
药物分子必须具备一定的生物可利用度才能发挥作用。
药物安全性
设计药物时需要考虑毒副作用和不良相互作用。
药物设计的未来趋势
1
合成生物学
2
通过合成生物学方法合成新型药物
分子。
3
智能化药物设计
利用人工智能和大数据分析来加速 药物设计过程。
个体化药物设计
根据个体患者的基因和生理特征， 定制药物治疗方案。
2 提高药物疗效
通过精确地设计药物分子，药物设计可以提高药物的疗效和选择性。
3 减少副作用
药物设计可以在设计阶段预测和优化药物的副作用，减少对患者的不良反应。
药物设计的基本原理
靶点识别
通过研究疾病的发病机制， 确定可以干预的分子靶点。
分子设计
设计并改进药物分子结构， 使其更好地与靶点相互作 用。
药效评估
评估设计的药物分子对靶 点和疾病的治疗效果。
药物设计的常用方法
分子对接技术
通过计算机模拟预测药物分子与靶点的结合方式和亲和力。
分子模拟技术
利用计算机模拟方法研究药物分子在体内的结构和行为。
分子设计技术
药物设计是一门研究如何设计新型药物的科学。它旨在发现和开发可以治疗 疾病的有效药物，并提供更好的治疗选择。
药物设计的定义
药物设计是以分子结构和生物活性为基础，通过计算机辅助方法或实验手段来设计和优化药物分 子。
药物设计的重要性
1 加速新药研发
药物设计可以帮助减少药物研发的时间和成本，加快新药的上市进程。
总结
药物设计是一门重要的科学，它可以加速新药研发，提高药物疗效，减少副 作用，并且具有广阔的发展前景。
生物可利用度
药物分子必须具备一定的生物可利用度才能发挥作用。
药物安全性
设计药物时需要考虑毒副作用和不良相互作用。
药物设计的未来趋势
1
合成生物学
2
通过合成生物学方法合成新型药物
分子。
3
智能化药物设计
利用人工智能和大数据分析来加速 药物设计过程。
个体化药物设计
根据个体患者的基因和生理特征， 定制药物治疗方案。
2 提高药物疗效
通过精确地设计药物分子，药物设计可以提高药物的疗效和选择性。
3 减少副作用
药物设计可以在设计阶段预测和优化药物的副作用，减少对患者的不良反应。
药物设计的基本原理
靶点识别
通过研究疾病的发病机制， 确定可以干预的分子靶点。
分子设计
设计并改进药物分子结构， 使其更好地与靶点相互作 用。
药效评估
评估设计的药物分子对靶 点和疾病的治疗效果。
药物设计的常用方法
分子对接技术
通过计算机模拟预测药物分子与靶点的结合方式和亲和力。
分子模拟技术
利用计算机模拟方法研究药物分子在体内的结构和行为。
分子设计技术
药物设计的基本原理和方法
1 所有化合物应是同源物，结构上具有相同的基本母核，与
所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于10倍），否则得不到足够的信息；
2 所设计化合物的物理化学性质差异要大
Hansch方法的一般操作过程
*
Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
分子对接法（Docking）
通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物
*
二、间接药物设计（Indirect Drug Design）
间接药物设计法 受体的三维结构并不清楚
以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律
是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
A＝f（C）
生物活性
化合物的结构特征
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
*
20世纪 60年代 定量构效关系: 并根据信息进一步 结构参数 找出结构与活性间的
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度Co和CW之比值,P=CO/CW
P值一般较大，常用IogP表示
当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
logP的测定:
*
所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于10倍），否则得不到足够的信息；
2 所设计化合物的物理化学性质差异要大
Hansch方法的一般操作过程
*
Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
分子对接法（Docking）
通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物
*
二、间接药物设计（Indirect Drug Design）
间接药物设计法 受体的三维结构并不清楚
以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律
是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
A＝f（C）
生物活性
化合物的结构特征
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
*
20世纪 60年代 定量构效关系: 并根据信息进一步 结构参数 找出结构与活性间的
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度Co和CW之比值,P=CO/CW
P值一般较大，常用IogP表示
当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
logP的测定:
*
药物设计的原理及方法
药物设计的方法
基于已知的生物活性分子结构特征、生物靶标结构特征以及 药效团模型，采用计算机辅助药物设计（CADD）和基于片 段的药物设计（FBDD）等手段，预测和设计新的可能具有药 理活性的分子结构。
药物设计的目的和意义
目的
通过药物设计，可以预测和设计出具有特定药理活性的新分子结构，以满足临 床治疗的需求，提高药物的疗效、降低副作用、改善药物的代谢性质等。
04
CATALOGUE
药物设计的应用
新药研发
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技 术手段，发现并验证潜在的药物 作用靶点，为新药研发提供目标
。
药物筛选
利用高通量筛选技术，从大量化合 物中筛选出具有潜在活性的候选药 物，进一步降低新药研发成本和时 间。
结构生物学方法
利用X射线晶体学、核磁共振等技术 ，解析药物作用靶点的三维结构， 为新药设计提供结构基础。
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的起点，设计和筛选能够与靶标结合 的小分子化合物。
02
CATALOGUE
药物设计原理
药物作用靶点
靶点选择
选择与疾病相关的靶点，如蛋白 质、酶、受体或离子通道等，是 药物设计的关键步骤。
靶点验证
验证靶点的生物学功能和药理学 特性，以确保所选靶点是有效的 治疗目标。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作 用，为药物改造和优化提供理论支持。
3
合成生物学方法
利用合成生物学技术，设计和构建具有特定功能 的基因线路或细胞工厂，生产具有特定活性的药 物分子。
05
CATALOGUE
药物设计的挑战与展望
药物设计的挑战
基于已知的生物活性分子结构特征、生物靶标结构特征以及 药效团模型，采用计算机辅助药物设计（CADD）和基于片 段的药物设计（FBDD）等手段，预测和设计新的可能具有药 理活性的分子结构。
药物设计的目的和意义
目的
通过药物设计，可以预测和设计出具有特定药理活性的新分子结构，以满足临 床治疗的需求，提高药物的疗效、降低副作用、改善药物的代谢性质等。
04
CATALOGUE
药物设计的应用
新药研发
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技 术手段，发现并验证潜在的药物 作用靶点，为新药研发提供目标
。
药物筛选
利用高通量筛选技术，从大量化合 物中筛选出具有潜在活性的候选药 物，进一步降低新药研发成本和时 间。
结构生物学方法
利用X射线晶体学、核磁共振等技术 ，解析药物作用靶点的三维结构， 为新药设计提供结构基础。
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的起点，设计和筛选能够与靶标结合 的小分子化合物。
02
CATALOGUE
药物设计原理
药物作用靶点
靶点选择
选择与疾病相关的靶点，如蛋白 质、酶、受体或离子通道等，是 药物设计的关键步骤。
靶点验证
验证靶点的生物学功能和药理学 特性，以确保所选靶点是有效的 治疗目标。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作 用，为药物改造和优化提供理论支持。
3
合成生物学方法
利用合成生物学技术，设计和构建具有特定功能 的基因线路或细胞工厂，生产具有特定活性的药 物分子。
05
CATALOGUE
药物设计的挑战与展望
药物设计的挑战
第三章药物设计的基本原理和方法
第三章：药物设计的基本原理和方法概述药物设计是指根据疾病的病理生理过程，以及分子水平的生命科学创新为基础，运用计算机辅助药物设计、合成药物、验证药物效果等多学科交叉的理论和方法，研制出具有筛选性和靶向性的新型药物。
本文讨论药物设计的基本原理和方法。
药物设计的原则选择恰当的靶点药物和其所要治疗的疾病之间的关键是选择恰当的靶点，即在细胞或器官层级上与特定分子相互作用的新型化合物。
药物的靶点可能是酶、激素受体、离子通道、转录因子或其他蛋白质等。
确定可行的物化特性新型药物也需要具有一些物化特性，如良好的溶解性、合理的分布系数、合适的药代动力学和毒性水平等。
这些特性需要在药物设计的早期考虑，以保持最高程度的药物有效性和安全性。
靶向性药物设计需要有靶向性，即新型药物必须与目标分子更具选择性，从而降低其他细胞和蛋白质的影响和干扰。
可逆性新型药物必须保证可逆性，即能够与目标分子迅速结合和解离结合，这样可以防止药物不必要的堆积和不良反应的产生。
耐药性新型药物还必须克服耐药性的问题，这可以通过合理的药物配伍、合理的剂量和临床监测来达成。
药物设计的方法高通量筛选技术高通量筛选技术可以根据药物与目标之间的相互作用来筛选出优化的药物分子。
这种方法可以在速度快、成本低、提高药物筛选的效率等方面起到重要作用。
分子模拟分子模拟是基于分子动力学原理的计算机模拟方法，可以模拟药物分子与靶点结合的过程，从而预测和分析药物的性能。
这种方法具有速度快、全面性和准确性高的特点。
分子对接技术分子对接技术是模拟药物分子在目标分子表面的结合情况，通过计算从而找到最优的药物结构。
这种方法可以在改善药物生物利用度、减少药物副作用、提高药物特异性等方面发挥重要的作用。
三维定量构效关系三维定量构效关系（3D-QSAR）是指通过分子构象学、药理、计算化学等多方面综合分析药物分子构效关系的方法。
通过建立与三维分子结构有关的统计和数学模型，从而预测药物分子与靶标分子的结合方式和药效，以此优化药物的结构和性能。
第二章 药物设计的基本原理和方法
O 青蒿素
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
2.微生物来源
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合 成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
NH2 N HO N O O HO HO
CHO HO OH OH CH2OH HO O O HO N
NH
. HCl
NH3.H2O MeOH
. HCl
N
D-阿拉伯糖
安西他滨
阿糖胞苷
第二节 分子的互补性－先导化合物的 发现
又称：基于结构的药物设计 一、分子识别 配体与受体相互作用的本质是分子识别。 分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的 互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方 的互补性。 药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作 用，与维持机体的生物大分子的空间结构的键合力在本质 上是相似的（氢键、静电引力和疏水作用）。 药物和受体分子构象变化，诱导契合。
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
（3）地氯雷他定
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From SideEffect or New Purpose of Medicine)
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造，发现 β -受体阻断剂--普萘洛尔，
药物设计的基本原理和方法
• 最常用的手段包括： • (1) 醇和胺变成酯和酰胺 • (2) 羰基变成亚胺, 缩酮和圬
前药设计的目的
• 1. 提高药物的选择性 • 2. 增加药物的稳定性 • 3. 延长药物的作用时间 • 4. 改善药物的吸收和溶解性能 • 5. 降低药物的毒副作用 • 6. 改善药物的不良口感
OR
RO
R = H,
• 从植物获得的一类最重要的活性物质是生物碱， 均含有胺基并呈碱性。
N HO MeO
N Quinine
HO
O H N Me
HO Morphine
Et OH O
N
O
N
O
喜树碱 Camptothecin
NMe2 HO
Et OH O
N
O
N
O
拓扑替康 Topotecan
N Et
NO
Et OH O
O
N
O
N
O
CONHNH2
N
异烟肼
S N
N
异丙嗪
Me CONHNH C Me
H
N
异丙烟肼
S
Cl
N
N
氯丙嗪
b. 以现有突破性药物作先导
以已经上市的药物为先导化合物,进行结构修饰 和改进, 发展“Me too” 和 “Me better”药物.
N
S
N CH3 H
NHCH3 NCN
西咪替丁
“Me Too”药物
S (CH3)2NCH2 O
O
O
N N
保泰松
O
S
O
O
N N
磺吡酮
O
O
N N
OH
羟布宗
OH O
前药设计的目的
• 1. 提高药物的选择性 • 2. 增加药物的稳定性 • 3. 延长药物的作用时间 • 4. 改善药物的吸收和溶解性能 • 5. 降低药物的毒副作用 • 6. 改善药物的不良口感
OR
RO
R = H,
• 从植物获得的一类最重要的活性物质是生物碱， 均含有胺基并呈碱性。
N HO MeO
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HO
O H N Me
HO Morphine
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喜树碱 Camptothecin
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异烟肼
S N
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异丙嗪
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H
N
异丙烟肼
S
Cl
N
N
氯丙嗪
b. 以现有突破性药物作先导
以已经上市的药物为先导化合物,进行结构修饰 和改进, 发展“Me too” 和 “Me better”药物.
N
S
N CH3 H
NHCH3 NCN
西咪替丁
“Me Too”药物
S (CH3)2NCH2 O
O
O
N N
保泰松
O
S
O
O
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磺吡酮
O
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OH
羟布宗
OH O
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Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物的优化
前药设计
环磷酰胺是以氮芥为先导化合物改造而来，是临床上最常用的毒性较 低的细胞毒类抗癌药，它本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢 转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。
二、新药设计与开发
药物的结构与生物活性
药物的基本结构和结构改造 理化性质对药效的影响 电子密度分布和官能团对药效的影响 键合特性对药效的影响 立体结构对药效的影响
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
从天然产物活性成分中发现先导化合物
青蒿素（Artemisinin）是我国科学家从黄花蒿中分离得到的抗疟有 效成分。
Drug design and development
先导化合物的优化
软药设计
软药是一类本身具有生物活性的药物，在体内起作用后，经人为设计 的可预测的或可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物。软 药用以设计安全而温和的药物，通常是为了降低药物的毒副作用。
药物设计的基本原理和方法
要点导航
熟悉药物的结构与生物活性的关系 掌握先导化合物的发现过程、方法以及传统的优化方法 了解创新药物研究与开发的一般方法
新药的研究与开发是药物化学学科的重要和主要任务 之一
药物的研发通常分为4个阶段
靶点的确定和选择 靶点的优化 先导化合物的发现 先导化合物的优化
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
从天然产物活性成分中发现先导化合物
Ferreira从巴西毒蛇的毒液中分离出的含九个氨基酸残基的九肽—— 替普罗肽（Teprotide），对血管紧张素转化酶有特异性抑制作用，具有 降低血压的作用。
二、新药设计与开发
一、药物的结构与生物活性
Structure-activity relationship of drugs
宏观上将药物分为非特异性和特异性结构药物 大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互
关联，并与受体的相互作用有关。决定因素有二:
药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的 药效
药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生 物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代 谢和转运的影响
先导化合物的优化
前药设计
保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作出一定的化学结构改变的 方法，称为化学结构修饰。如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物， 在体外没有或很少有活性，在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来 的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物（Parent drug），修饰 后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrugs）。
以现有的药物作为先导化合物
2．通过药物的代谢研究发现先导化合物 选择药物的活化形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作
为先导物。例如，抗抑郁药物丙咪嗪和阿米替林的代谢物地昔帕明和去甲 替林，抗抑郁作用比原药强，且副作用小、生效快。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
3．以现有的突破性药物作先导 “me-too”药物是指对已有药物的化学结构稍加改变，得到的与已有
药物结构非常相似的一类药物，活性更好或具有良好的药代动力学性质。 例如兰索拉唑及其他拉唑类药物的研究是以奥美拉唑为先导化合物，其活 性比奥美拉唑更强。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
组合化学（Combinational chemistry）的化合物构建通常是将一些基 本小分子，如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配成 不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合物分子。
先导化合物的优化
生物电子等排替换
生物电子等排体（Bioisostere）是由化学电子等排体（Chemical isostere）演化而来的。生物电子等排体是指一些原子或基团因外围电子 数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性、并具有相似物理或 化学性质的分子或基团。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物的优化
前药设计
环磷酰胺是以氮芥为先导化合物改造而来，是临床上最常用的毒性较 低的细胞毒类抗癌药，它本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢 转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。
二、新药设计与开发
药物的结构与生物活性
药物的基本结构和结构改造 理化性质对药效的影响 电子密度分布和官能团对药效的影响 键合特性对药效的影响 立体结构对药效的影响
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
从天然产物活性成分中发现先导化合物
青蒿素（Artemisinin）是我国科学家从黄花蒿中分离得到的抗疟有 效成分。
Drug design and development
先导化合物的优化
软药设计
软药是一类本身具有生物活性的药物，在体内起作用后，经人为设计 的可预测的或可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物。软 药用以设计安全而温和的药物，通常是为了降低药物的毒副作用。
药物设计的基本原理和方法
要点导航
熟悉药物的结构与生物活性的关系 掌握先导化合物的发现过程、方法以及传统的优化方法 了解创新药物研究与开发的一般方法
新药的研究与开发是药物化学学科的重要和主要任务 之一
药物的研发通常分为4个阶段
靶点的确定和选择 靶点的优化 先导化合物的发现 先导化合物的优化
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
从天然产物活性成分中发现先导化合物
Ferreira从巴西毒蛇的毒液中分离出的含九个氨基酸残基的九肽—— 替普罗肽（Teprotide），对血管紧张素转化酶有特异性抑制作用，具有 降低血压的作用。
二、新药设计与开发
一、药物的结构与生物活性
Structure-activity relationship of drugs
宏观上将药物分为非特异性和特异性结构药物 大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互
关联，并与受体的相互作用有关。决定因素有二:
药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的 药效
药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生 物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代 谢和转运的影响
先导化合物的优化
前药设计
保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作出一定的化学结构改变的 方法，称为化学结构修饰。如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物， 在体外没有或很少有活性，在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来 的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物（Parent drug），修饰 后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrugs）。
以现有的药物作为先导化合物
2．通过药物的代谢研究发现先导化合物 选择药物的活化形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作
为先导物。例如，抗抑郁药物丙咪嗪和阿米替林的代谢物地昔帕明和去甲 替林，抗抑郁作用比原药强，且副作用小、生效快。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
3．以现有的突破性药物作先导 “me-too”药物是指对已有药物的化学结构稍加改变，得到的与已有
药物结构非常相似的一类药物，活性更好或具有良好的药代动力学性质。 例如兰索拉唑及其他拉唑类药物的研究是以奥美拉唑为先导化合物，其活 性比奥美拉唑更强。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
组合化学（Combinational chemistry）的化合物构建通常是将一些基 本小分子，如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配成 不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合物分子。
先导化合物的优化
生物电子等排替换
生物电子等排体（Bioisostere）是由化学电子等排体（Chemical isostere）演化而来的。生物电子等排体是指一些原子或基团因外围电子 数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性、并具有相似物理或 化学性质的分子或基团。
二、新药设计与开发
Drug design and development