蛋白质的结构基础
蛋白质工程重点
一、名词解释1、蛋白质工程（Protein Engineering）——以蛋白质分子的结构规律及其生物功能的关系作为基础，通过化学、物理和分子生物学的手段进行基因修饰或基因合成，对现有蛋白质进行改造，或制造一种新的蛋白质，以满足人类对生产和生活的需求的工程技术。
2、结构模体（supersecondary structure，motif）——介于蛋白质二级结构和三级结构之间的空间结构,指相邻的二级结构单元组合在一起，彼此相互作用，排列形成规则的、在空间结构上能够辨认的二级结构组合体，并充当三级结构的构件（block building），其基本形式有αα、βαβ和βββ等。
3、结构域（domain）——是在二级结构或超二级结构的基础上形成三级结构的局部折叠区，它是相对独立的紧密球状实体。
4、蛋白质的折叠(protein folding)——从体内新生的多肽链或体外变性的多肽链的一维线性氨基酸序列转化为具有特征三维结构的活性蛋白质的过程。
5、分子伴侣（molecular chaperone）——一大类相互之间没有关系的蛋白质，它们具有的共同功能是帮助其他含蛋白质的结构在体内进行非共价的组装和卸装，但不是这些结构在发挥其正常的生物学功能时的永久组成部分。
6、晶胞(Unit cell)——空间点阵的单位（大小和形状完全相同的平行六面体），是晶体结构的最小单位。
7、核磁共振现象（nuclear magnetic resonance ，NMR）——指核磁矩不为零的核，在外磁场的作用下，核自旋能级发生塞曼分裂(Zeeman splitting)，共振吸收某一特定频率的射频辐射（radio frequency, RF）的物理过程。
8、化学势（位）移（）——在有机化合物中，各种氢核周围的电子云密度不同（结构中不同位置）共振频率有差异，即引起共振吸收峰的位移，这种现象称为化学位移。
9、耦合常数（J）——由于自旋裂分形成的多重峰中相邻2峰间的距离。
生物化学蛋白质的结构与功能
结构维持
蛋白质参与细胞结构的维 持，如细胞膜、细胞骨架 等，对细胞形态和功能起 到重要作用。
信号转导
蛋白质在信号转导过程中 发挥重要作用，能够传递 外部刺激信号，调控细胞 应答。
蛋白质在能量代谢中的作用
产能过程
01
蛋白质参与细胞内的产能过程，如三羧酸循环和氧化磷酸化等
，为细胞提供能量。
能量转换
02
蛋白质能够将一种形式的能量转换为另一种形式，如光合作用
中叶绿素蛋白将光能转换为化学能。
能量储存
03
蛋白质可以作为能量储存的载体，如肌细胞中的肌球蛋白和糖
原等。
蛋白质在物质代谢中的作用
合成与分解
蛋白质是生物体合成和分解物质的重要参与者， 如合成细胞膜、蛋白质和核酸等。
物质转运
蛋白质参与物质跨膜转运，将营养物质、氧气等 输送到细胞内，并将代谢废物排出细胞外。
的20种氨基酸的排列顺序。
影响因素
一级结构决定了蛋白质的生物活性 和功能，因此任何改变氨基酸序列 的突变都可能影响蛋白质的功能。
重要性
一级结构是蛋白质其他高级结构的 基础，对蛋白质的稳定性、折叠方 式和功能具有决定性作用。
二级结构
定义
蛋白质的二级结构是指蛋白质中局部 主链的折叠方式，主要包括α-螺旋、 β-折叠、β-转角和无规卷曲等。
3
蛋白质异常与代谢性疾病
如糖尿病、肥胖症等代谢性疾病与蛋白质的合成 、分解和代谢调节异常有关。
蛋白质药物的开发与应用
靶向蛋白质的药物
针对某些关键蛋白质进行设计和开发，以治疗特定疾病的药物， 如抗体药物、小分子抑制剂等。
蛋白质替代疗法
利用重组技术生产正常功能的蛋白质，以替代病变或缺失的蛋白 质，如治疗遗传性疾病的药物。
蛋白质的四种结构及其结构特点
蛋白质的四种结构及其结构特点蛋白质，听起来是不是有点高大上的样子？其实，蛋白质就像咱们日常生活中的小明星，虽然不总是被关注，但它们在身体里可谓是扮演了多重角色。
今天我们就来聊聊蛋白质的四种结构，顺便揭开它们神秘的面纱，让大家对这个小家伙有个更深入的了解。
1. 一级结构：蛋白质的基础1.1 什么是一级结构？首先，咱们得从一级结构开始说起。
可以把它想象成蛋白质的“名字”，就是一串由氨基酸组成的线性链。
每个氨基酸就像是一个个小积木，拼在一起形成了这个蛋白质的基础。
你知道吗？这条链的顺序可不是随便的，而是经过大自然精心安排的，像极了咱们的身份证号，每个人的都是独一无二的。
1.2 一级结构的特点一级结构的特点就是稳定性和唯一性。
它就像是一道菜的配方，少了哪一个材料，味道就变了。
假如某个氨基酸换成了别的，整个蛋白质的功能可能就大打折扣，甚至失去活性。
所以，一级结构就好比咱们的根基，打好了，后面的结构才能稳稳当当。
2. 二级结构：折叠的魅力2.1 二级结构的形成接下来我们要聊聊二级结构。
这一阶段就像是咱们的头发开始卷起来了，直发变成了波浪。
蛋白质的链子在某种条件下，会因为氢键的作用而产生折叠，形成两种主要的形态：α螺旋和β折叠。
想象一下，α螺旋就像是螺旋面条，而β折叠就像是折纸船。
可有趣的是，二级结构决定了蛋白质的整体形状和功能。
2.2 二级结构的特点二级结构的稳定性来源于氢键的相互作用，简直像是一群小伙伴紧紧抱在一起，互相取暖。
这种结构可大大增加蛋白质的强度和灵活性，所以它不仅仅是好看，还实用得很。
不过，要想达到这种状态，可得经过一番折腾，得当的环境条件就显得至关重要。
3. 三级结构：蛋白质的个性3.1 三级结构的形成进入到三级结构，蛋白质就开始展现个性了！在这个阶段，整个氨基酸链进一步折叠和扭转，形成了复杂的三维形状。
想象一下，咱们每个人都是独特的，不同的生活经历造就了我们各自的性格。
而蛋白质的三级结构也是如此，影响着它的功能和活性。
蛋白质二级级结构 基础医学院生
蛋白质二级级结构基础医学院生物物理系余子璘 10589031蛋白质结构的研究很早就受到许多科学家的关注，并提出了多种假说，但是一直没有一个令人满意的理论。
直到1952年丹麦生物化学家Linderstrom—Lang第一次提出蛋白质三级结构的概念，才使蛋白质结构的研究走上了正确的道路。
Linderstrom—Lang的三级结构概念包括:一级结构指多肋链中氨基酸的一定的顺序，靠共价键维持多脓链的连接，而不涉及其空间排列；二级结构，指多肤链骨架的局部空间结构，不考虑侧链的构象及整个肽链的空间排列；三级结构则是指整个肽链的折叠情况，包括侧链的排列，也就是蛋白质分子的空间结构或三维结构。
这一概念提出之后，立即被各国科学家所接受。
1958年，英国晶体学家Bernal在研究蛋白质晶体结构时发现，并非所有蛋白质的结构都达到三级结构水平．而有些蛋白质则有更复杂的结构，即由几个蛋白质的亚基结合成几何状排列。
许多蛋白质是由相同的或不同的亚基组成，靠非共价键结合在一起．他将这种结构称为四级结构[3]。
现在蛋白质的一、二、三、四级结构的概念已由国际生物化学与分子生物学协会(IUBMB)的生化命名委员会采纳并做出正式定义。
蛋白质的一级结构一般是指构成蛋白质肽链的氨基酸残基的排列次序，有时也称为残基的序列。
这一定义对只含氨基酸的简单蛋白是适用的。
但是在生物体内还有很多复合蛋白，它们除了氨基酸外，还有其他的组成。
对复合蛋白，完整的一级结构概念念应该包括肤链以外的其他成分(例如糖蛋白上的糖链，脂蛋白中的脂质部分等)以及这些非肽肤链部分是以何种方式，接在脓链中哪些残基上。
蛋白质的一级结构是一个无空间概念的一维结构。
蛋白质的一个引入注目的特征是它们都有确定的三维结构。
一个伸展的或随机排布的多肽肋链没有任何生物活性，多肽肤链必须按照一定的规律折叠成三维结构，才具有生物活性。
生物功能来自构象，构象指的是原子在一个分子结构中的三维排布方式。
蛋白质分子的结构基础
结构域(domain)
三级结构(tertiary structure) 四级结构(quarternary structure)
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§1.2.1 构型和构象
•构型(configuration)：分子立体异构体中的取代原 子或基团以共价键相连时，他们在空间的取向。构 型变化，一定有化学键的断裂和手性的改变。
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§1.2.9 蛋白质的四级结构
蛋白的四级结构是指亚基和亚基之间通过疏水相互作 用，结合成为有序排列的特定空间结构。
构成寡聚蛋白质分子的亚基可以相同，也可以不同。
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分子量较大的蛋白，多肽链折叠成两个或多个结构域， 结构域之间以松散肽段连接，从而组装成蛋白质的三 级结构。
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有些蛋白质分子可构成非常大的超分子复 合物，其功能多样，如提供动力（肌肉和 鞭毛）、大分子外壳（病毒外壳）、细胞 骨架（微丝、微管、中间纤维）、DNA折 叠（染色质），等。
蛋白质结构基础
简 写
S
T N Q Y H D E K R
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氨基酸的化学组成与结构
均含有C 、H 、O 、N 、S，以一定比例存在。 有些含有微量的金属元素（如铁、锌、钼、镍等） 分子质量大（10 000～ 1 000 000 Da） 易被酸、碱和蛋白酶催化水解为胨、肽。 共同的化学结构（除脯氨酸）
蛋白质工程的概念？
以蛋白质分子的结构规律及其生物功能的关系作为基础，通
过化学、物理和分子生物学的手段进行基因修饰或基因合成，
对现有蛋白质进行改造，或制造一种新的蛋白质，以满足人
类对生产和生活的需求的一门科学。
---Deliberate design and production of proteins with novel or
能如结合小分子。
模体或基序（motif）是结构域的亚单位 通常由2～3二级结构单位组成，一般为α螺旋、β折叠
和环（loop）。
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结构域的特点
（1）结构域是球 状蛋白质的独立 折叠单位。对一 些较小的球状蛋 白质分子或亚基 来说，结构域和 三级结构是一个 意思。 例如红氧还蛋白， 核糖核酸酶、肌 红蛋白等。
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结构域的特点
（2）对于较大 的球状蛋白质或 亚基，其三级结 构往往由两个或 多个结构域缔合 而成也即它们是 多结构域的，例 如免疫球蛋白的 轻链含2个结构 域。
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结构域的特点
（3）结构域有时也指功能域。功能域可以是一个结
构域，也可以是由两个结构域或两个以上结构域组 成，从功能角度看许多多结构域的酶，其活性中心 都位于结构域之间，因为通过结构域容易构建具有 特定三维排布的活性中心。结构域之间常常只有一
构成蛋白质的结构基础
构成蛋白质的结构基础蛋白质，听起来是不是很高大上，其实它是咱们身体里的“搬运工”、“建房子”的小能手，简直是无处不在！你吃的每一口食物，甚至你体内的每一个细胞，都跟它息息相关。
要知道，蛋白质可是生命的基础，就像盖房子得有砖头，没它可真不行。
咱们先说说蛋白质的“构成”。
它是由一种叫氨基酸的小分子组成的，氨基酸就像小拼图块，一块块拼起来就变成了蛋白质。
你想想，拼图的时候，如果少了一块，图案是不是就不完整了？对，就是这个道理。
氨基酸的种类有好几十种，但咱们身体只会自己制造其中的部分，其他的得靠食物补充。
这就像是你在玩拼图，缺了块就得去找，找到了才能拼出美丽的图案。
蛋白质的“层次感”也不简单。
它分为四层结构，第一层是“氨基酸序列”，就像是一个个小字母拼成的单词。
第二层是“局部折叠”，这就像小字母们开始交个朋友，形成一些小圈圈，或者小卷卷。
第三层是“整体折叠”，哎呀，这个时候它们开始搞得更加复杂，形成了一个完整的三维形状。
最后的第四层，是“多聚体结构”，就像一群小伙伴组成了大团队。
没错，蛋白质就是这么个团结的小家伙！说到这里，你可能会问，这些蛋白质到底干嘛呢？蛋白质的工作可多了，简直忙得不可开交。
它们负责运输氧气，像小船一样在血液里航行，给每一个细胞送去新鲜的氧气。
还负责修复受伤的组织，感觉就像是给小伤口贴个创可贴。
它们还会参与消化，把食物变成我们身体需要的营养。
可以说，蛋白质就是身体的小小“工程师”，把一切都搞得井井有条。
再说了，蛋白质还可以影响我们的情绪和健康。
有人可能会觉得，嘿，怎么一个小分子就能影响我的心情？科学研究表明，某些氨基酸和大脑中的化学物质有关。
缺了这些氨基酸，可能会导致情绪低落，甚至抑郁。
简直让人想哭，伙计们，得好好吃饭啊！吃蛋白质丰富的食物也能让人有精力。
你想想，早餐来一份鸡蛋，午餐再来点鸡肉，晚餐来点豆腐，简直是补充能量的“万用菜谱”。
有的人说，吃多了蛋白质会不会胖呢？这个得看总的饮食结构。
蛋白质的基本骨架
蛋白质的基本骨架
蛋白质是有机体中重要的基础物质，它们不仅仅是构成有机体的基本结构，还有很多生理功能。
蛋白质的基本骨架由氨基酸组成，它们通过螺旋形的结构形成一种稳定的结构，称为蛋白质的主要结构单位。
氨基酸通过氨基酸的肽链结合而成，每个氨基酸都有一个稳定的构象，使它们之间能够形成非常牢固的键结。
因此，每个氨基酸都有特定的构象，不同氨基酸之间的构象也不同，这样就能形成不同的蛋白质构型。
蛋白质的结构有三种主要形式，分别是线性，螺旋和折叠。
线性的结构也叫链状，它是氨基酸肽链的直接排列，构成了蛋白质的最基本结构。
螺旋结构是氨基酸肽链在一个空间中结合而成，它能够形成更复杂的构型，从而提供更多的功能。
折叠结构是氨基酸肽链在一定温度和pH条件下结合而成，这种折
叠形式能够给蛋白质提供更多的功能。
氨基酸不仅仅构成蛋白质的基本骨架，还有很多其他功能。
氨基酸可以提供蛋白质的活性点，这些活性点能够促进蛋白质结构的变换，从而实现特定的生理功能。
此外，氨基酸还可以作为蛋白质间的“粘合剂”，能够把不同的蛋白质聚合在一起，形成更大的蛋白质结构。
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第二章蛋白质的结构基础
一、蛋白质结构的层次体系
一级、二级、结构模体(超二级结构)、结构域、三级、四级
1．一级结构
一级结构是指多肽链中氨基酸的顺序，或氨基酸沿线性多肽链的排列。
（包含二硫键的数量和配对方式）
一级结构决定高级结构，这是蛋白质结构组织的基本原理。
2．二级结构
多肽主链局部区域的规则结构，它不涉及侧链的构象和与多肽链其他部分的关系。
规则构象主要被其内部形成的主链氢键所稳定，因此氢键的排布方式也是二级结构的重要特征。
3．结构模体
一级顺序上相邻的二级结构在三维折叠中靠近，彼此按特定的几何排布形成简单地组合，以同一结构模式出现在不同的蛋白质中，这些组合单位称为结构模体。
是三级结构的建筑模块。
有的模体与特定的功能相关，如与DNA结合；许多模体并没有专一的生物功能，只是大结构和组装体的一个组成部分。
4．结构域
二级结构和结构模体以特定的方式组织连接，在蛋白质分子中形成两个或多个在空间上可以明显区分的三级折叠实体。
结构单位：结构域是蛋白质三级结构的基本单位，一个分子中的结构域区之间以共价键相连接，这是与蛋白质亚基结构(非共价缔合)的基本区别。
功能单位：不同的结构域常常与蛋白质的不同功能相关联。
5．三级结构
结构域在三维空间中以专一的方式组合排布，或者二级结构、结构模体及其与之相关联的各种环肽链在空间中的进一步协同盘曲、折叠，形成包括主链、侧链在内的专一排布。
6．四级结构
亚基的数目、类型、空间排布方式和亚基间相互作用
二、蛋白质结构分类
1) α型结构(αstructure)
主要由α螺旋组成，其螺旋含量一般在60％以上，有的高达80％。
α螺旋在这类蛋白质中大多以反平行方式排布和堆积，所以又称反平行α结构。
A) 线绕式α螺旋(coiled-coil α helix)
B) 四螺旋束 (four helix bundle)
C) 珠状折叠(globin fold)
D) 复杂螺旋组合
2) β型结构(β structure)
主要由反平行β层构成。
在大小和组织上都有很大的变异范围，但在大多数情况下反平行β层都缠绕成一柱状或圆桶状，其缠绕方式可以是链间的顺序连接，也可以是链间的跨接。
A)上-下桶式(up-and-down β barrel)和开放式折叠(open βsheet)
B)希腊钥匙(回纹)式折叠(Greek key β barrel)
C)β-螺旋式折叠(parallel β-helix fold
3) α/β型结构
已知数量最多的一类结构
它由平行的或混合型的β层被α螺旋包绕构成，主要是β-α-β模体的组合；在β层和螺旋内部各股链主要以平行方式排布，所以也称为平行α/β型。
螺旋与相邻β链彼此是反平行的。
多数情况下，一个5~9条链组成的平行β层在中央，两侧是α螺旋，形成三层式结构。
3种基本类型：
A) TIM桶式折叠(TIM barrel)
B) 扭转开放式折叠(Rossman fold)
C) 马蹄式折叠(horseshoe fold)
4) α+β型结构
既含α螺旋又含β层结构，但α螺旋与β层在空间上彼此不混杂，分别处于分子的不同部位，有时α螺旋和β层分别形成两个结构域。
已知这类结构的数量不多，因此有时将它们按α螺旋或β层部分的组织特征分别划入以上三种类型中。
5) 无规型／富含二硫键和金属离子型
一类小蛋白质分子，它们没有典型的二级结构，或者所含二级结构的组成和组织没有明显的规律可循。
此类蛋白质分子虽不大(一般小于100个氨基酸残基)，但含有较多的二硫键或需金属离子以稳定其三维结构，所以在有的分类中称它们为富含二硫键和金属离子型蛋白。
三、系统性分类
蛋白质结构数据库（PDB）
四、蛋白质在体内形成的两个阶段
1）在遗传密码指导下将氨基酸特定序列在核糖体上连接起来，合成只有一维结构的多肽链。
2）多肽链折叠成具有完整结构和功能的蛋白质分子。
五、蛋白质折叠(folding)：
体内新生的多肽链或体外变性的多肽链的一维线性氨基酸序列转化为具有三维结构的活性蛋白质的过程。
六、蛋白质三维折叠结构的形成
多肽链折叠的热力学基础
天然蛋白质的三维折叠结构主要取决于氨基酸序列，总体系统吉布斯自由能极小的状态。
熵(entropy)产生于热力学第二定律(关于内能与其他形式能量相互转化规律)，是产生和维持有序性所需的能量。
焓(enthalpy)从一条多肽链的非共价作用产生，包括疏水作用、氢键、离子键等。
1. 疏水效应(Hydrophobic effect)
2. 氢键(Hydrogen bonds)
3. 二硫键(Disulfide bonds)
4. 范德华力(Van der Waals force)
5. 静电相互作用(Electrostatic interactions )
多肽链折叠的动力学因素
在折叠过程中，蛋白质经历从高能量非折叠态到局部能量极小的不稳定的高能过渡态和亚稳中间态(熔球态)，最后到达低能的天然态。
从熔球态到折叠态需经过一高能过渡态，并以一定的动力学途径以某种方式指导折叠过程。
熔球态是折叠的中间体，疏水侧链内埋是重要驱动力，在折叠途径中第一个可观测的中间体是柔性无序的未折叠多肽链卷折成局部有组织的球状态，称为熔球体（其形成是一个快速过程）。
对正确折叠最通常出现的障碍包括：
①中间体通过外露疏水基团的聚合
②不正确二硫键的形成
③脯氨酸残基的异构化
帮助折叠的蛋白质和酶
1) 分子伴侣(molecular chaperone)
是指能够结合和稳定另外一种蛋白质的不稳定构象，并能通过有控制的结合和释放，促进新生多肽链的折叠、多聚体的装配或降解及细胞器蛋白的跨膜运输的一类蛋白质。
2) 帮助正确二硫键形成的酶
3)肽酰脯氨酰异构酶(peptidylprolylcis/trans isomerase)
增加蛋白质稳定性的基本途径
帮助正确折叠，降低折叠与非折叠的熵差，以减少非折叠构象(引进二硫键，增加Pro等)。
稳定α螺旋
填充疏水内核。