国产首创的第三代EGFR-TKI阿美替尼两手都要抓,两手都要硬
第三代EGFR-TKI的耐药机制及应对策略
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利，由于经 ＦＤＡ证实使用 ＣＯ１６８６的患者其总缓解 率远低 于 预 期，同 时 存 在 严 重 的 不 良 反 应，因 此 ＦＤＡ已经拒绝 Ｃｌｏｖｉｓ公司的上市申请。药物能否用 于临床还有待进一步探索。
二、旁路活化 旁路活化途径会导致第一、二代 ＥＧＦＲＴＫＩ产 生耐药，目前有研究显示第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ耐药可 能也 与 旁 路 活 化 途 径 有 关，ＨＥＲ２及 ＭＥＴ扩 增、 ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突 变、ＲＡＳ突 变、ＦＧＦＲ１扩 增、ＰＴＥＮ 缺失等均可能导致患者对第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ产生耐 药。 １ ＭＥＴ及 ＨＥＲ２扩增 基因位点扩增是 ＥＧ ＦＲＴＫＩ耐药的重要机制之一，其中 ＭＥＴ基因扩增 最为常见。ＭＥＴ为一种跨膜络氨酸激酶受体，由其 配体（干细胞生长因子）激活后促进下游 ＡＫＴ途径 的活化，进而影响细胞的增殖、生存及抗凋亡水平。 不可控的 ＭＥＴ激活会使癌细胞的生长、侵袭和转移 能力增强。在一代 ＥＧＦＲＴＫＩ耐药患者中 ＭＥＴ基 因扩增占 ５％ －２５％，主要通过促进 ＥｒＢｂ３磷酸化 及激 活 下 游 ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通 路 诱 导 耐 药［９］。 那 么 ＭＥＴ扩增是否也是第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ的耐药机制 呢？Ｐｌａｎｃｈａｒｄ等对 ＡＵＲＡ研究中 ＡＺＤ９２９１耐药患 者进行了组织活检，在其中一名患者的活检组织中发 现大量的 ＭＥＴ基因扩增，进一步的二代测序（Ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＮＧＳ）结 果 并 未 检 出 ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ 突 变 或 Ｃ７９７Ｓ突 变［１０］。有 研 究 者 对 ＨＣＣ８２７／ＡＲ（ＡＺＤ９２９１ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）、ＨＣＣ８２７／ＥＲ（Ｅｒｌｏ ｔｉｎｉｂｒｅｓｉｓｔａｎｔ、Ｔ７９０Ｍ）等细胞株进行加药处理（厄洛 替尼、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ１６８６等）并观察其生长趋势，结果 显示 ＭＥＴ基因扩增阳性及 ＭＥＴ高表达的 ＨＣＣ８２７／ ＥＲ耐 药 株 对 ＡＺＤ９２９１及 ＣＯ１６８６均 耐 药，而 加 用 ＭＥＴ抑制剂后 ＨＣＣ８２７／ＥＲ及 ＨＣＣ８２７／ＡＲ细胞株的 ＥｒｂＢ３磷酸化水平较前降低，对 ＡＺＤ９２９１敏感性升 高［１１］。由此可见 ＭＥＴ扩增可能是第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ 的耐药机制之一。 Ｐｌａｎｃｈａｒｄ等人发现 ＨＥＲ２扩增也会导致第三 代 ＥＧＦＲＴＫＩ耐药［１０］。ＡＵＲＡ试验中一名患者在使 用 ＡＺＤ９２９１治疗 １２个月后产生耐药，研究者对其 进行肺部 病 灶 活 检，运 用 比 较 基 因 组 杂 交 技 术 及 ＦＩＳＨ技术进行检测，发现大量 ＨＥＲ２扩增，而在患 者治疗前 的 活 检 样 本 中 并 未 得 到 相 同 结 果，因 此 ＨＥＲ２扩增可能也是第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ的耐药机制 之一。
中国批准肺癌EGFR20ins靶向药莫博赛替尼上市！
中国批准肺癌EGFR20ins靶向药莫博赛替尼上市！刚刚！中国首款肺癌EGFR 20ins靶向药TAK-788震撼上市！中国抗癌新药的上市速度已经快到超乎我们的想象！尤其是肺癌领域，靶向和免疫药物势如破竹的研发和上市，让肺癌的治疗步入了黄金时代。
刚刚，中国国家药品监督管理局又传来了重磅喜讯，正式批准琥珀酸莫博赛替尼胶囊（Mobocertinib，Exkivity，代号为TAK-788)用于EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者。
特别值得一提的是，这是国内肺癌患者迎来的首款EGFR外显子20插入突变的靶向疗法，具有里程碑式的意义！同时这款备受患者期待的肺癌新药也有了响当当的中文大名--安卫力！全球首款！专门针对EGFR 20ins突变的口服靶向药莫博赛替尼莫博赛替尼是一流的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，专门设计用于EGFR Exon20 插入突变。
说到琥珀酸莫博赛替尼胶囊（Mobocertinib，Exkivity）大家可能对这个名字还比较陌生，但是大家一定对它的代号非常熟悉，它就是在各类肿瘤学会议上发表过重磅数据，大名鼎鼎的TAK-788。
2021年9月16日获得FDA批准正式上市，这是全球第2款获批EGFR外显子20插入突变肺癌患者的靶向疗法！与首款获批的双特异性抗体JNJ-6372不同的是，TAK-788是全球首个也是唯一一个获批的专门针对 EGFR Exon20 插入突变设计的口服疗法。
莫博赛替尼此次在国内获批是基于代号为 EXKIVITY 1/2 期试验的积极结果。
入组的114名经过铂类治疗的EGFR Exon20 插入+非小细胞肺癌患者接受莫博赛替尼的治疗。
最新结果显示，研究者评估Mobocertinib治疗的整体缓解率（ORR）为35%，独立评审委员会评估的整体缓解率（ORR）为28%；患者中位无进展生存期为7.3个月；中位总生存期 (OS) 为 24 个月。
最常见的不良反应(>20%) 是腹泻、皮疹、恶心、口腔炎、呕吐、食欲下降、甲沟炎、疲劳、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。
第三代EGFR抑制剂研究进展
第三代EGFR抑制剂研究进展KONG Yue-yue;RAO Guo-wu【摘要】EGFR是细胞膜表面的表皮生长因子受体,具有酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)活性.随着第一代EGFR抑制剂在临床治疗中靶点出现了T790M突变,从而发展了第二代EFGR抑制剂.然而在治疗过程中出现了野生型的EGFR T790M 靶点,并且对第二代TKI产生了耐药性,随之发展了第三代EFGR抑制剂.本文对近几年出现的以第三代EGFR抑制剂进行简要总结.【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2019(050)001【总页数】9页(P14-22)【关键词】EGFR;EGFRT790M;耐药性;第三代EFGR抑制剂【作者】KONG Yue-yue;RAO Guo-wu【作者单位】【正文语种】中文0 前言EGFR是细胞膜表面的表皮生长因子受体，具有酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）活性，EGFR在调控细胞的增殖、分化及凋亡占据重要的角色。
通过抑制蛋白酪氨酸激酶的活性表达，可以有效抑制肿瘤的生长和增殖[1-2]。
EGFR靶点成为近几年来研究的热点。
迄今为止，美国食品药品管理局（FDA）分别在2003年和2004年批准了第一代EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）吉非替尼和厄洛替尼，第一代EGFR抑制剂的早期结果是令人振奋的，大多数具有活化突变的NSCLC患者早期治疗效果良好[3-4]。
不幸的是，患者在几个月内产生了对第一代EGFR TKIs治疗的耐药性。
获得性耐药性最常见的机制是外显子20中的次级T790M （苏氨酸替代甲硫氨酸）把控点突变[5]。
为了克服对第一代TKI获得性耐药性的问题，目前已经开发了几种第二代EGFR TKI。
这些不可逆的EGFR TKI有可与EGFR的ATP结合裂隙中的Cys797的巯基形成共价键的迈克尔受体部分，由此增加抑制效力。
第二代EGFR在治疗过程中逐渐出现了野生型的EGFR T790M靶点，进而对第二代TKI产生了耐药性[6-7]。
一代和三代EGFR-TKI联合用药有效治疗携带EGFR-T790M和反式C797S的肺腺癌
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循证医学
2017 年第 17 卷第 4 期
患者入组阿法替尼临床研究，用药 1 个月后获 得部分缓解，但在 12.8 个月后复查 CT 提示肺部病 灶增大增多，且锁骨上淋巴结增大，疗效评判为疾
［通讯作者］ 王震，医学博士，副主任医师。
病 进 展 。 行 锁 骨 上 淋 巴 结 切 除 活 检 ，病 理 示 转 移 性腺癌，ARMS⁃PCR 法检测示 EGFR 19del 突变和 T790M 突变。
2017 年 8 月e Journal of Evidence-Based Medicine
Aug. 2017 Vol.17 No.4
一代和三代 EGFR⁃TKI 联合用药有效治疗携带 EGFR⁃T790M 和反式 C797S 的肺腺癌
黄 婕， 王 震
（广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院、广东省肺癌研究所，广州 510080）
不依赖 797 位点［2］。之前有体外研究证明，EGFR T790M 和 C797S 突变呈反式存在时，细胞虽然对第 三代 EGFR⁃TKI 耐药，但对一代和三代 EGFR⁃TKI 联 合 用 药 敏 感 ，但 这 种 联 合 用 药 的 疗 效 尚 未 在 临 床实践中被证实过［3］。
本 研 究 中 ，我 们 收 集 了 一 名 晚 期 肺 腺 癌 患 者 治疗过程中一系列时间节点的血浆样本，对 ctDNA 进行二代测序检测。在服用奥希替尼单药耐药 后，测序结果显示 EGFR 19del、T790M 和 C797S 三 种突变同时存在，而且 T790M 和 C797S 突变呈反式 存在，此种少见结构只在Ⅰ期 AURA 研究中曾经报 道过［4］。一代和三代 EGFR⁃TKI 联合用药后 EGFR C797S 突变消失，进一步证实联合用药的靶点。有 趣的是，随着疾病的发展，C797S 与 T790M 出现顺 式 结 构 ，导 致 联 合 用 药 的 耐 药 ，潜 在 决 定 了 疾 病 进展。
大分享：肺癌三代EGFR-TKI靶向药及试用机会
大分享：肺癌三代EGFR-TKI靶向药及试用机会肺癌病人如果检测到EGFR突变，适合使用EGFR-TKI 类靶向药治疗。
EGFR（表皮生长因子受体，也叫ErbB1或HER1）的异常激活，是驱动肺癌生长增殖的重要致癌分子机制，抑制EGFR是控制肺癌的重要策略。
EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂）就是这样一类可以靶向抑制EGFR的药物总称。
尽管这类药物的作用靶点都可针对EGFR，但每个药物分子与靶点分子的相互作用机制不尽相同。
正是基于这类药物与靶点作用特征的不断改进和迭代，EGFR-TKI目前可分为第一、二、三代产品。
第一代EGFR-TKI的作用特点为可逆性、非选择性抑制EGFR。
也就是说，既可抑制突变的EGFR，也可抑制未突变（野生型）的EGFR，并且这种抑制作用是可逆的，有许多影响因素可以逆转解除抑制。
一代EGFR-TKI的代表药物包括：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。
第二代EGFR-TKI的作用特点为不可逆性、非选择性、ErbB 受体家族阻断剂（泛-HER抑制剂）。
也就是说，不仅抑制EGFR靶点，还可抑制EGFR所在的ErbB受体家族的其他类型受体（ErbB1-4四个类型，也叫HER1-4四个类型），而且也是不管靶点有没有突变都能抑制。
二代EGFR-TKI的代表药物包括：阿法替尼、达克替尼（Dacomitinib）等。
第三代EGFR-TKI的作用特点为不可逆性、选择性抑制突变型EGFR。
也就是说，仅仅抑制突变的EGFR，不会抑制未突变的EGFR。
三代EGFR-TKI的代表药物包括：奥希替尼（AZD9291）、艾维替尼（avitinib）、Rociletinib（CO1686）、Olmutinib(BI1482694/HM61713)、ASP8274、Nazartinib （EGF816）、PF-06747775等。
EGFR突变肺癌病人使用一、二代EGFR-TKI靶向药平均治疗约9-14个月后会发生耐药。
非小细胞肺癌放射治疗研究进展完整版
非小细胞肺癌放射治疗研究进展完整版最新癌症统计数据显示，2022年全球肺癌新发病例约248.1万例，死亡病例约181.7万例，分别占全球癌症发病和死亡总数的12.4%和18.6%，发病率和死亡率均居首位，肺癌仍是全球范围内的重大公共卫生问题[1]。
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌主要的病理类型，约占肺癌患者的85%。
随着放射治疗（简称放疗）技术的不断进步，以及放疗与免疫治疗、靶向治疗等新型全身治疗策略的联合应用，NSCLC的治疗逐渐向精准化方向发展，为疾病的长期控制甚至潜在治愈提供了新的视角。
本文旨在总结2024年度放疗在NSCLC治疗中取得的系列进展，以期为不同阶段NSCLC患者治疗策略的制订和治疗方式的选择提供参考。
01、早期非小细胞肺癌1.1、早期NSCLC放疗的疗效与安全性当前国内外权威指南一致推荐立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）作为不可手术或拒绝手术的早期NSCLC患者的首选治疗方案。
Ⅱ期单臂LungTech试验进一步验证了SBRT在中央型无法手术早期NSCLC患者中的安全性和有效性。
该试验对31例患者进行了中位3.6年的随访，结果显示，3年无局部进展率和总生存（overallsurvival，OS）率分别为81.5% （90%CI为62.7%～91.4%）和61.1%（90%CI为44.1%～74.4%）。
安全性方面，6.5%的患者报告了SBRT 相关的≥3级急性不良事件，19.4%的患者出现了≥3级晚期不良事件[2]。
LUSTRE研究则对比了不可手术Ⅰ期NSCLC患者采取不同放疗模式的疗效，包括SBRT（外周型48 Gy/4f与中央型60 Gy/8f）和大分割常规放疗（conventional radiotherapy，CRT）（60 Gy/15f）。
研究结果显示，SBRT组与CRT组在3年局部控制（local control，LC）率（87.6%∶81.2%，P＝0.15）、无事件生存（event-free survival，EFS）率（49.1%∶47.5%，P＝0.87）、OS率（63.5%∶68.4%，P＝0.40）无显著差异。
EGFR-TKI安全性盘点
EGFR-TKI安全性盘点肺癌是我国是第一大癌种，占所有因癌症死亡事件比例的20%以上。
吉非替尼（商品名：易瑞沙）的上市开创了肺癌精准靶向治疗的新时代，之后各种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如雨后春笋般涌现。
截至2020年4月31日，美国食品药品监督管理局（FDA）共批准了5种EGFR-TKI，分别是吉非替尼（2003年）、厄洛替尼（2004年）、阿法替尼（2013年）、奥希替尼（2015年）和达可替尼（2018年）。
其中吉非替尼和厄洛替尼属于一代EGFR-TKI，阿法替尼和达可替尼属于二代EGFR-TKI，奥希替尼则属于三代EGFR-TKI。
所有这些EGFR-TKI都已经在中国获批上市。
此外，2011年国产的一代EGFR-TKI埃克替尼被国家药品监督管理局（NMPA）[原国家食品药品监督管理总局（CFDA）]批准上市；2020年4月，国产的三代EGFR-TKI阿美替尼被NMPA有条件获批用于T790M阳性的二线治疗（基于一项开放标签单臂II期临床研究）。
目前而言，奥希替尼是首个也是唯一一个，一线单药治疗总生存（OS）有显著统计学意义的EGFR-TKI。
而在实际临床实践中，除了疗效，安全性也是非常重要的考量因素之一，接下来我们将盘点各EGFR-TKI的主要不良事件。
一、一代EGFR-TKI▍吉非替尼吉非替尼是最早上市的EGFR-TKI，可与表皮生长因子受体酪氨酸激酶区可逆性结合，产生抑制作用并阻断下游信号通路传递。
在IPASS[1]研究中，吉非替尼组3级及以上常见不良事件发生率远低于化疗组（分别为28.7% vs 61.0%），吉非替尼组的主要不良事件包括皮疹（3.1%）、腹泻（3.8%）等。
值得注意的是，吉非替尼组比化疗组更易发生间质性肺炎（ILD），既往的研究提示：吉非替尼治疗NSCLC并发ILD在日本人群中的发病率较高（2.4%-8.3%），而在中国人群中的发病率较低（0.45%）[2]。
egfr-tki药物简介介绍
副作用
常见的副作用包括腹泻、皮疹、瘙痒、口腔溃疡等，多 数患者可耐受。少数患者可能出现严重的副作用，如间 质性肺炎等。
04
药物安全性与风险控制
安全性的考量
药物成分的安全性
EGFR-TKI药物的成分是否安全，是否具有毒性，是否可能导致过敏反应等。
长期使用的安全性
长期使用EGFR-TKI药物是否会导致耐药性的产生，是否会引发其他健康问题等。
抑制作用
通过抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，TKI药物抑制了 EGFR信号转导通路的激活，从而抑制了肿瘤细胞的增 殖、浸润和转移。同时，由于EGFR在正常细胞中也有 表达，因此TKI药物对正常细胞的影响相对较小，具有 一定的靶向性和选择性。
03
临床应用与效果
适应症与使用方法
要点一
适应症
EGFR-TKI药物主要用于治疗存在EGFR基因突变的肺癌患 者，特别是非小细胞肺癌。
功能
EGFR在多种肿瘤细胞中高表达，其配体 EGF（epidermal growth factor，表皮生 长因子）与其受体结合后，可触发一系列信 号转导通路，如MAPK、PI3K等，进而促进 肿瘤细胞的增殖、浸润和转移。
tki药物作用机制
TKI药物简介
TKI（tyrosine kinase inhibitor，酪氨酸激 酶抑制剂）是一类能够抑制EGFR酪氨酸激 酶活性的药物，从而阻断EGFR信号转导通 路，抑制肿瘤细胞增殖、浸润和转移。
要点二
使用方法
通常采用口服给药，每日一次，用药时间不受饮食影响。
临床试验与结果
临床试验
EGFR-TKI药物在临床试验中展现了较高的抗肿瘤活性， 显著延长了患者的生存期。
结果
多项临床试验证明，EGFR-TKI药物对于EGFR基因突变 的患者疗效显著，生存期明显延长。
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“在毒副反应方面，阿美替尼耐受性好”
阿美替尼是世界第二个、国产首创的第三代EGFR-TKI，从II期临床研究结果可知，阿美替尼有效率高，和国外三代EGFR-TKI有效率基本相似，而在毒副反应方面，阿美替尼似乎更有优势。
临床使用中，第一代EGFR-TKI腹泻、皮疹的发生率较高，国外第三代EGFR-TKI 虽比第一代低，但腹泻、皮疹发生率依然较高。
而阿美替尼腹泻发生率仅9.4%，皮疹13.5%；3级以上常见不良事件发生率仅0.4%（1例）。
阿美替尼的腹泻、皮疹发生率比目前已有的其它EGFR-TKI都要低。
陈元教授所在的中心（华中科技大学同济医学院附属同济医院）参与了阿美替尼的I期和II期临床试验。
他介绍在I期试验中有1例患者，使用阿美替尼220mg/天用药（阿美替尼正常服用剂量110mg/天），目前已持续用药两年多，该患者毒副反应非常轻。
陈元教授表示：入组临床研究的患者对阿美替尼的副作用有很好的耐受性，他对阿美替尼在肺癌中的疗效非常有信心。
“阿美替尼最大的一个特点，没有观察到1例间质性肺炎的发生”
阿美替尼II期临床研究共入组244例中国患者（含无症状脑转移患者），没有发现1例患者出现间质性肺炎的情况。
阿美替尼最大的特点是其在间质性肺炎方面具有非常大的优势。
在阿美替尼II期临床中，没有患者因肌酸磷酸激酶（CPK，又称CK）升高而终止治疗和退出试验，未发生CPK 升高的严重不良事件（SAE）。
阿美替尼临床安全性结果在郭人花教授所在中心也得以证明。
郭人花教授介绍其中心（江苏省人民医院）有1例患者前期服用一代EGFR-TKI 8个月后产生T790M耐药，随后入组阿美替尼临床研究。
患者在服用阿美替尼后，疼痛症状明显缓解，肿瘤体积缩小，疗效很好。
在生化检测中发现该患者CPK升高，对患者进行了减半量至110mg/天（该例患者进入的是I期临床试验，使用220mg/天阿美替尼治疗）和暂时停药的处理后，CPK水平逐渐下降。
待CPK恢复后，对患者进行减半量（110mg/天）服药，之后CPK水平基本维持在正常范围。
郭人花教授表示：在对患者进行多项检查和心脏科会诊后发现，CPK升高没有导致心脏、肌肉和其他脏器的变化，也没有发现任何特别的不良反应。
CPK升高没有给患者带来任何生活方面的影响，对疗效也无明显影响。
综合评估，CPK 升高主要表现为无临床症状的生化指标改变，可逆、可控、可管理。