解读注射用头孢菌素的关键质量属性分析
头孢菌素的优势与局限性分析
头孢菌素的优势与局限性分析头孢菌素是一类广泛应用于临床的抗生素，属于β-内酰胺类抗生素的一种。
它具有广谱抗菌活性，对许多革兰阳性和革兰阴性细菌均有较好的杀菌作用。
在临床应用中，头孢菌素被广泛用于治疗各种感染疾病，包括呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染等。
然而，头孢菌素也存在一定的优势和局限性，本文将对其进行分析。
优势：1. 广谱抗菌活性：头孢菌素对多种细菌具有杀菌作用，包括革兰阳性细菌（如金黄色葡萄球菌、链球菌等）和革兰阴性细菌（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等）。
这使得它在治疗感染性疾病时能够应对不同类型的病原体，提供了更广泛的治疗选择。
2. 良好的耐药性：相对于其他抗生素，头孢菌素在细菌耐药性方面表现较好。
由于其结构的特殊性，头孢菌素能够避免一些β-内酰胺酶的降解，从而提高了抗菌活性。
此外，头孢菌素也能够通过改变细菌的细胞壁结构，增加其对头孢菌素的敏感性，从而降低了细菌对其的耐药性。
3. 安全性较高：头孢菌素在临床应用中的安全性较高。
经过多年的使用和研究，头孢菌素的不良反应较少，且多为轻度的胃肠道反应和过敏反应。
相对于其他抗生素，头孢菌素的安全性使其成为临床上常用的抗生素之一。
局限性：1. 耐药性的出现：尽管头孢菌素在耐药性方面相对较好，但由于长期临床应用，一些细菌已经产生了对头孢菌素的耐药性。
例如，某些革兰阴性细菌已经产生了产β-内酰胺酶的能力，从而降低了头孢菌素对其的抗菌活性。
此外，一些细菌也可以通过改变细胞壁结构等方式来降低对头孢菌素的敏感性，从而导致耐药性的出现。
2. 不适用于所有感染：尽管头孢菌素具有广谱抗菌活性，但并不适用于所有类型的感染。
例如，某些耐药性较强的细菌株对头孢菌素的敏感性较低，因此在治疗这些感染时可能需要选择其他抗生素。
此外，头孢菌素对一些特定的病原体，如真菌和病毒，没有抗菌活性，因此在治疗这些感染时不适用。
3. 潜在的不良反应：尽管头孢菌素的不良反应较少，但仍存在一定的潜在风险。
注射用头孢菌素类抗生素临床使用情况分析及合理用药
注射用头孢菌素类抗生素临床使用情况分析及合理用药[摘要]目的：研究注射用头炮菌素类抗生素临床使用和合理用药情况。
方法：选取时间区间为{2019.6-2021.6}，在我院治疗86例患者，将使用第二代头孢治疗的43例为对照组，将采用第三代头孢药物治疗的43例患者为观察组。
结果：观察组不良反应概率低于对照组（P＜0.05）；观察组总满意度高于对照组（P＜0.05）。
结论：第三代头孢抗菌素类药物具有明显的药理效果，因此值得在临床应用。
关键词：头孢菌素；药理作用；治疗效果前言：在临床上根据头孢的化学结构和抗菌活性等方面的不同，可以对头孢药物进行分类，由于头孢素比较广泛普遍，能够在人体各个部位分布，同时患者不容易产生耐药性，因此在临床上得到广泛应用[1]。
但是近些年来出现头孢素滥用的问题，导致患者治疗效果不佳，同时容易产生各种不良反应，因此文章对头孢菌素类抗生素合理用药及使用情况进行分析，资料如下。
1一般资料和方法1.1一般资料选取时间区间为{2019.6-2021.6}，在我院治疗86例患者，按照随机方法分组，分为观察组和对照组，两组基本资料无显著差异。
表1对比观察组和对照组一般资料组别例数平均年龄年龄观察组4350.45±3.55（岁）20-89（岁）对照组4350.55±3.45（岁）21-88（岁）1.2研究方法对照组采用头孢西丁钠（此药物由四川制药药剂有限公司生产，国药准字为H20066042）药物治疗，每次1-2克，每8小时一次，根据患者病情状况适当调整药物剂量。
观察组采用头孢曲松钠药物治疗（由石药集团中诺药业有限公司生产），根据患者体重合理用药，每千克体重用药含量为50毫克，采用静脉滴注方式。
1.3观察指标（1）对比观察组与对照组不良反应概率；（2）对比两组患者治疗满意度（非常满意：≥85分，比较满意：＞70分＜85分，不满意：≤70分）1.4统计学方法使用%对定性资料展示，检验X2；0.05为中界点，若是P较中界点小，代表数据差异明显，软件工具：SPSS23.0。
头孢菌素类抗生素的药理分析
头孢菌素类抗生素药物的应用范 围十分广泛 ，随着社会 的进步 ， 人们对药物安全性 的要求越来越高 ， ２ ０ １ ０年 １ Ｏ月 ２ ９ 日，美 国 Ｆ Ｄ Ａ正式批 准第 ５代头孢 菌素类药 物头孢洛林酯 （ ｃ ｅ ｆ ｔ ａ ｒ ｏ ｌ ｉ ｎ ｅ ｆ ｏ ｓ ａ ｍ ｉ ｌ ， ｔ ｅ ｌ ｆ ａ ｒ ｏ ） 投入使用 ， 头孢 洛林酯是一种注射药 物， 主要用于治疗 细菌 性皮肤组织感染 、 细菌性肺炎等疾 病。 本文 以头孢洛林酯为例 ， 分析其药理特征 ， 现将相关研究成果 报告如下。 １ 理化特性 头孢洛林酯是一 种头孢菌素类广谱抗 生素半合成前 药 ， 其溶液 ｐ Ｈ在 ４ ． ８ — ６ ． ５ 左右， 分子量 ７ ６ ２ ． ７ ５ 。 ２药理特点
浆浓度为 ２ １ ． ３ ｕ ｇ ／ ｍＬ ， 半衰期在 ２ ． ６ ｈ 左右 。 酸克雷伯菌 、 肺炎克雷伯菌也具有抑制作用。 头孢洛林酯代谢物的排泄主要通过 肾脏来完成 ，另有少 （ ３ ） 头孢 洛林酯药代动力学特征呈线性 ， 用药剂量 与曲线 数代谢物通过粪便排 出体外 ， 不会在人体中积蓄。 国内有关研 下面积、 最大血浆浓度具有线性相关 。 究结果显示 ，健康男性在使用 ５ ０ ｍ ｇ 、 ２ ５ ０ ｍｇ 、 ７ ５ ０ ｍｇ 头孢洛林 （ ４ ） 头孢 洛林 酯代谢物 主要通过 肾脏排除 ， 少数代谢物通 酯 的情况下 ，其曲线下面积分别 为 ３ ． ９ ｕ ｇ ／ ｈ ／ ｍ Ｌ 、 ２ ２ ． ９ ｕ ｇ ／ ｈ ／ ｍ Ｌ 、 过粪便排 出体外 ， 因此对于具有 肾功能损害 的病人 ， 使 用头孢 ５ ６ ． ９ ｕ ｇ ／ ｈ ／ ｍ Ｌ ，其最大血浆浓度为 １ ． ５ ｕ ｇ ／ ｍ Ｌ 、 ９ ． ９ ． ｕ ｇ ／ ￣ Ｌ 、 ２ ３ ． ０ ｕ ｇ ／ 菌素类抗生素药物时 ， 要适当调整用药剂量。 ｍＥ 。国外专 家学者指 出 ， 肌 肉注射头孢 洛林 酯与静脉滴注头 （ ５ ） 尽管 国内外研 究均证 明孢洛林酯 的用药安全性较高 ， 孢洛林酯 的曲线下面积基本一致 ， 生物利用度没有差别 。 但是在用 药之前必须要严格进行药敏试验。 ２ ． ４用药剂量 参考文献 ： 对于满 １ ８ 岁 的成人而言 ， 头孢洛林酯静脉滴注的剂量 为 ［ １ 】 张士洋， 程军， 陈志武． ３ ５ ０例头孢菌 素类抗生素不 良反 ６ ０ ０ ｍ ￣ １ ２ ｈ ， 国外有学者指出 ， 对 于具有 肾功能损害 的病人 ， 其 应报告分析［ Ｊ 】 ． 安徽 医药， ２ ０ １ １ （ ０ ４ ） ： ５ １ ６ — ５ １ ８ ．
头孢菌素类抗生素的药理特性及临床用药分析
头孢菌素类抗生素的药理特性及临床用药分析摘要：头孢菌素类抗生素在我国被广泛应用，因为，头孢菌素类抗生素具有作用强、毒性低等特点，部分医师较为依赖此类药品。
但头孢菌素类抗生素在临床使用时，由于对其特点掌握不够明确，用药时常会出现一些不良反应，对患者造成一定的伤害。
因此，为了降低不良反应发生率，使其更好的发挥作用，需要总结药物的药理特性，并了解不良反应的发生机理，进而分析临床安全用药，为临床正确、安全用药提高基础和保障。
本文探讨头孢菌素类抗生素的药理特征以及临床安全用药，为临床用药方法提供保证。
关键词：头孢菌素类抗生素；药理特征；临床安全用药头孢菌素类抗生素是一种在50年代就进入临床的抗细菌感染药，属于β-内酰胺类抗生素，可在繁殖期杀菌，对细菌具有显著的选择作用，而且在使用的过程中对人体几乎没有毒性[1]。
头孢菌素类抗生素的抗菌谱广，抗菌的作用非常强，患者的过敏反应要比青霉素类药物少很多，具有显著的优点[2]。
这类抗生素的发展非常迅猛，早发展和生产的过程中已经先后形成第1、2、3代，甚至如今国外已经有第4代药物，对临床治疗和应用具有着重要的作用和意义[3]。
目前我国临床医学上对头孢菌素类抗生素的应用比较广泛，但是并不是非常清楚的了解药物的药理特性，在这样的情况下就应该对药理特性、不良反应的发病机制以及临床用药进行概括性的探讨和分析[4]。
1.概论头孢菌素类抗生素是一个非常庞大的药物体系，在临床中的应用非常广，而且抗菌的作用非常强，而且毒副作用小，疗效高，具有极高的临床应用价值，所以又被称为抗生素中的抗菌先锋，目前临床上按照抗菌谱和抗菌的活性以及肾毒性和对β内酰胺酶的稳定性不同可分为四代。
1.1第一代头孢菌素类抗生素主要包括头孢噻啶、头孢唑林、头孢氨卡、头孢噻吩以及头孢羟氨苄和头孢拉定等。
其药理特征为：抗菌作用范围与青霉素G较为相似，对革兰阳性菌的作用较第2、3、4代强，但是对革兰阴性菌的作用较弱，而对绿脓杆菌几乎无作用，其肾毒性较第2、3、4代大，同时对β-内酰胺酶的稳定性较差，不及第2、3、4代药物。
头孢菌素类抗生素的质量分析方法
关键词 ：头孢 菌素 ；分析方法 ； 高效液相色谱 ；高效毛细管 电泳 ；化学发光分析法 中图分类号 ：Ｒ ７． １ ９７ ９８ ，Ｒ ２． １ ２ 文献标 识码 ： Ａ 文章编号 ：１ １ ７１ ０８０—１ — ０ — ５（ ０） ０６ ０ ０８ ２ ４ ４６
ｔｅ ｅａ ａｙｉａ ｔ ｏ ｓ ｒ ｒｅ ｙｓ ｍｍａ ｚ ｄ． ｈ ｓ ｎ ｌ ｃ ｌ ｔ ｍｅｈ ｄ ｅｂ ｆ ｕ ｗｅ ｉｌ ｉ ｒｅ ． Ｋｅ ｒ ｓ ｅ ｈ ｌｓ ｒｎ ａ ａｙ ｉａ ｔｏ ； ｉｈ ｐ ｒｏｍａ ｃ ｉｕ ｄｃ ｒ ｍａｏ ｒｐ ｙ ｉｈ ｐ ｒｏ ｍａ ｃ ａ ｉ ａｙ ｙ ｗｏ ｄ ：ｃ ｐ ａｏ ｐｏｉ ； ｎ ｌ ｃ ｌ ｔ ｍｅｈ ｄ ｈ ｇ ｅｆ ｒ ｎ ｅｌ ｉ ｈ ｏ ｔ ｇ ａ ｈ ；ｈｇ ｅ ｆ ｒ ｎ ｅｃ ｐ ｌ ｒ ｑ ｌ
维普资讯
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，
头孢菌素类抗生素的质 量分析方 法
张静 霞 ，唐 克 慧
（ 中国医药集 团四川抗菌素工业研究所质量研究部 ，成都 ６０ ５ ） １０ １
ｅ ｅ ｔｏ ｈ ｒ ｓｓ ｃ ｅ ｌ ｍ ｉ ｅ ｃ ｎ ｅ ｌｃ ｒ ｐ ｏ ｅ ｉ； ｈ ｍｉ ｕ ｎ ｓｅ ｃ
头孢 菌素 类抗生 素是一 类广谱 半合成抗 生素 。 根据
国内头孢菌素类药物分析方法概述
国内头孢菌素类药物分析方法概述(2008-07-31 21:24:05)转载标分类：资料引用签：杂谈国内头孢菌素类药物分析方法概述头孢菌素是一类发展迅速、广泛应用于临床的半合成广谱抗感染药物，属于β-内酰胺类抗生素。
目前国内对此类药物的分析方法有容量分析法、紫外分光光度法、高效液相色谱法(HPLC)、薄层色谱法、荧光光度法、毛细管电泳法、电化学分析法等。
本文主要对紫外分光光度、高效液相分析等方法进行概述。
1 分析内容1.1 有关物质头孢菌素类药物同青霉素类药物相比，虽不易发生β-内酰胺环开环反应，对青霉素酶和稀酸比较稳定，但在碱性条件下易产生降解产物。
刘浩等[1]采用HPLC法对头孢他啶合成过程的原辅料及其降解产物-吡啶进行含量测定和限度控制，由于吡啶等胺类化合物常见色谱峰拖尾情况，在流动相中加入三乙胺醋酸液，收到预期的结果。
曹晓云等[2]用HPLC法对头孢哌酮钠制剂进行纯度检查，根据含氮碱性化合物流动相中适当添加有机胺和醋酸盐，可抑制固定相表面残余硅羟基与有机碱相互作用所致的色谱峰的展宽与拖尾，在流动相中增加二乙胺和醋酸的量，使分离度提高，同时控制了头孢哌酮R型、S型、副产物Ⅰ及Ⅱ的量，有利于产品质量控制。
1.2 溶媒残留量由于头孢哌酮与异丙醇分子之间存在氢键等相互作用，使异丙醇分子容易以分散相形式混入头孢哌酮结晶体，难以除尽。
为保证用药安全、降低不良反应，需要控制成品中溶媒残留量。
郭国玲等[3]采用GC法对头孢哌酮粉针剂中残留溶媒异丙醇进行测定，用无水乙醇提取样品，以正丙醇为内标物，用GOX-102填充柱分离，色谱图显示，乙醇溶剂与异丙醇、正丙醇组分有较好的分离度，异丙醇浓度范围在3.19×10-4g/ml～1.28×10-3g/ml，存在较好的线性关系，结果满意。
1.3 溶出度溶出度的测定能有效地控制药品质量，保证临床疗效，是药物分析的一项重要内容。
1.4 假冒产品的鉴定朱旭江等[4]采用薄层色谱法、紫外分光光度法对氟哌酸假冒头孢氨苄胶囊进行鉴别。
中检院胡昌勤老师：头孢菌素类药物的质量评价要点
中检院胡昌勤老师：头孢菌素类药物的质量评价要点
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目录
国内抗生素药品的使用情况
头孢菌素
1.头孢菌素类药物的特点
国内注射用头孢菌素的质量现状
注射用头孢菌素质量总体情况
导致样品澄清度不合格的原因
胶塞析出物与澄清度的关系
注射用头孢唑林钠
国内注射用头孢菌素的不良反应
溶液的澄清度与过敏反应存在某种联系
药品质量VS不良反应
头孢菌素杂质与不良反应关系密切
头孢唑林杂质与不良反应的关系
对头孢唑林钠中已知杂质毒性评估
结构与神经毒性的关系
结构与心脏毒性的关系
头孢菌素的杂质谱与生产工艺有关
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头孢菌素类抗生素过敏反应与产品质量的关系
药事管理[作者简介]陈冠容,男,学士,主任药师,电话:027 ********,E m ail:payys @头孢菌素类抗生素过敏反应与产品质量的关系陈冠容 (武汉市普爱医院,湖北武汉430033)[摘要] 目的:探讨头孢菌素类抗菌药物过敏反应发生的机制及与产品质量的关系。
方法:以文献资料和药品数据来认识头孢菌素产生过敏反应的原因。
结果:产品中高分子杂质和聚合物是产生过敏反应的主要因素,头孢菌素皮肤过敏试验尚缺乏循证医学的证据。
结论:控制产品中高分子杂质和高分子聚合物的限度是提高产品质量、保障患者安全用药、减少过敏反应的根本措施。
[关键词] 头孢菌素;过敏反应;高分子杂质;产品质量[中图分类号]R 978.1 [文献标识码]B [文章编号]1001 5213(2009)01 0066 02头孢菌素类抗菌药是目前临床上应用最广、高效、低毒、变态反应较青霉素少的抗感染药物。
但是随着广泛的滥用,头孢菌素类药物引起的严重不良反应、过敏性休克,甚至死亡的病例,在国内呈逐年上升趋势。
过敏性休克病例不仅见于注射途径,口服甚至皮试中也有发生。
另外,在头孢菌素加 内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂中,也不断有过敏休克死亡的报道。
然而大量的临床试验及研究已证实,过敏反应并非由药物本身引起的,而是与药物中存在的高分子杂质有关[1 2]。
1 过敏反应发生机制过敏反应是抗原抗体反应,引起过敏反应必须要有致敏原。
而头孢菌素药物本身不引起过敏反应,只有与蛋白或多肽等大分子载体结合或头孢菌素本身在生产、贮存使用过程中聚合成高分子杂质,成为全抗原,诱导机体产生Ig E 抗体,从而导致速发型过敏反应。
1.1 高分子杂质来源 头孢菌素高分子杂质有外源性和内源性两种,外源性一般来源于早期头孢菌素的生产,是通过发酵工艺形成杂质,是其主要致敏原。
近年来通过半合成生产工艺的改进分离提纯,产品中外源性杂质已日趋减少。
而内源性杂质是源于头孢菌素自身聚合的产物。
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解读注射用头孢菌素的关键质量属性分析本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！质量源于设计( quality by design，QbD) 的理念已被广泛应用于药品的研发、生产、监管等领域。
目标产品的质量通常可通过产品的关键质量属性( critical quality attributes，CQAs) 进行表征。
通过对产品CQAs 的认知，确认生产过程中的关键原辅料属性( critical material attributes，CMAs) 和关键工艺参数( critical process parameters，CPPs) ，建立CMAs，CPPs 和产品CQAs 的关系，再通过对CMAs 和CPPs的控制实现对产品CQAs 的控制，并实现对生产工艺的不断优化，是QbD 理念的核心。
注射用头孢菌素是临床中最常见的抗生素。
国产注射用头孢菌素多为仿制品，而仿制药与原研药品的质量差异一直是人们关注的热点。
从2008 年起，国家食品药品监督管理总局( 原国家食品药品监督管理局) 连续组织对上市药品开展国家药品评价抽验，拟客观地分析上市药品的主要质量状况，明确产品质量提高的方向，以更好地保障药品的安全和有效。
每年药品评价性抽验得到的大量数据中，蕴藏着丰富的药品CQAs 信息，从这些常规检验数据中发现药品的CQAs 是实现对上市药品有效监管与评价的有效途径。
例如通过对阿莫西林克拉维酸钾颗粒、阿莫西林克拉维酸钾片剂评价性抽验探索性研究数据的深入挖掘，可以追溯到制剂生产过程中的关键质控点和CPPs 等。
本文通过对历年国家评价性抽验涉及的15 个注射用头孢菌素进行回顾性研究，分析目前市场上注射用头孢菌素的质量现状，探讨国产仿制药与原研药品的主要质量差距。
1 基础数据2008—2014 年国家药品评价抽验共涉及15 个注射用头孢菌素，覆盖了2012 年版国家基本药物目录中的全部注射用头孢菌素和市场应用量较大的品种; 其中注射用头孢曲松钠被抽验了3 次，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、盐酸头孢吡肟、头孢呋辛钠、头孢唑林钠、头孢他啶和头孢米诺钠 6 个品种被抽验了 2 次，其余品种均被抽验了1 次。
全部样品均来自药品流通领域，最少为14 个省、自治区、直辖市，最多为31 个省、自治区、直辖市; 15 个品种中样品最少的46 批( 2013 年注射用头孢噻吩钠) ，最多的613 批( 2008 年注射用头孢曲松钠) ，每个品种的抽验覆盖率基本包括了同期该品种生产企业的约50% ; 说明评价性抽验样品具有充分的市场代表性。
全部样品均首先按当年法定标准( 中国药典标准或相应的局颁标准) 进行检验，并参考同期国外药典( EP /BP，USP，JP) 和国内外文献开展探索性研究，包括与原研药品进行比较分析，在此基础上评价国产头孢菌素的质量现状、发现国产头孢菌素的关键质量问题。
2 国产注射用头孢菌素的质量情况2. 1 总体质量情况由15 个注射用头孢菌素的历年评价性抽验结果可见，质量情况基本令人满意: ①未发现假冒、掺伪或非法添加等重大质量问题。
②部分被连续抽验2 ～3 次的品种，抽验合格率逐年提高; 如注射用头孢曲松钠，其抽验合格率2008 年为83. 7%，2009年为89. 7%，2011 年上升到98. 4%; 即药品质量基本呈逐年提高的态势。
③综合法定检验结果和探索性研究结果，将药品质量分为“好”( 法定抽验合格率大于95% ; 与国外药典标准相比，国内标准比较完善) 、“较好”( 法定抽验合格率大于95% ; 国内标准与国外药典标准相比，虽然部分项目不够完善，但基本可以控制药品质量) 、“一般”( 法定抽验合格率小于95% ; 或国内标准与国外药典标准相比，个别重要的质控项目缺失) 、“较差”( 国内标准与国外药典标准相比，重要质控项目缺失)4 个等级。
历年抽验中均没有出现“较差”的品种，有4 个品种在最后一次的国家评价性抽验中被认为是“一般”。
上述结果提示，目前市场上的注射用头孢菌素基本能够保证患者的用药安全。
2. 2 突出质量问题上述的15 个注射用头孢菌素按国家法定标准检验，总合格率为93. 5%; 其中在不符合规定的333批次样品中，301 批是“溶液的澄清度与颜色”项不符合规定，占不符合规定样品的90. 4%; 涉及注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用头孢曲松钠、注射用盐酸头孢吡肟、注射用头孢呋辛钠、注射用头孢唑林钠、注射用头孢噻肟钠、注射用盐酸头孢替安、注射用头孢硫脒、注射用头孢米诺钠、注射用头孢西丁钠、注射用头孢他啶11 个品种; 说明“溶液的澄清度与颜色”问题是目前影响注射用头孢菌素的突出质量问题。
2. 3 国家药品标准的主要缺陷2008—2014 年，中国药典经历了2005—2010年版的修订。
中国药典2010 年版的抗生素质控理念已经与国外接轨，与中国药典2005 年版相比，中国药典2010 年版抗生素质量标准的最大变化就是将杂质谱控制理念运用到了有关物质的控制中，修订后的质量标准，几乎所有抗生素品种( 包括原料和制剂) 均增修订了HPLC 有关物质分析方法，对杂质的控制水平大幅度提高。
但限于当时的科学技术水平，仅部分品种对少数已知杂质给出了具体的名称、分子式和结构式，各论中主要通过“任意单个杂质”和“总杂质”实现对药品中杂质的控制; 这是同时期中国药典与国外药典在杂质控制中的最大差距，也是同期国内法定药品标准的主要不够完善项目; 直至中国药典2010 年版，这种差距才被明显缩短; 而通过对历年国评发现问题的逐一解决，新技术、新方法以及新的质控理念在中国药典2015 年版中得到充分体现。
3 导致“溶液的澄清度与颜色”不符合规定的原因将“溶液的澄清度与颜色”作为注射用头孢菌素的CQAs，结合评价性抽验中的探索性研究结果和文献结果，探讨生产过程中影响“溶液的澄清度与颜色”的关键因素，分析国产仿制药与原研药品的主要质量差距。
3. 1 溶液澄清度问题3. 1. 1 一般认知注射用头孢菌素“溶液的澄清度”( 简称澄清度) 问题由来已久，表现为溶解后溶液迅速变浑浊，且在贮存期澄清度逐渐变差。
现有的文献一致认为，澄清度问题主要和药物与胶塞的相容性有关。
在2008 年注射用头孢曲松钠、2008 年和2011 年注射用盐酸头孢吡肟、2009 年注射用头孢呋辛钠、2010 年注射用头孢他啶、2011 年注射用盐酸头孢替安和注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、2013 年注射用头孢西丁钠的评价性抽验报告中，均对胶塞与药品的相容性进行了研究，得出以下结论: ①相容性与胶塞的种类及质量直接相关。
②药品原料药的质量影响相容性。
③相容性与药品的运输和贮存环境有关。
④胶塞中抗氧剂2，6-二叔丁基对甲酚( 2，6-Di-tert-butyl-4-methylphenol，BHT) 的迁移量与多数头孢菌素溶液的澄清度相关。
对药物-包材相容性与临床中头孢菌素的常见不良反应-过敏反应的关系，文献普遍认为，澄清度变差的药品更易发生过敏反应。
在2009 年注射用头孢曲松钠的评价性抽验中，开展了头孢曲松钠的澄清度与过敏反应的关系研究: 首先发现澄清度不符合规定( 大于1 号标准液) 的样品引发豚鼠皮肤被动过敏试验的阳性率( 31. 6%) 远远超出澄清度符合规定的样品( 过敏试验阳性率为0%) ; 进一步分析同一生产企业的样品，发现澄清度不符合规定的样品的过敏试验阳性率均远远高于合格样品的过敏试验阳性率，由于同一生产企业的原料组成相对稳定，进一步提示过敏反应与样品的浊度呈正相关; 再对试验中34 批样品的浊度值与皮肤被动过敏试验结果进行相关性分析，发现阳性反应主要集中在澄清度大于2 号标准浊度液的样品中，澄清度介于1 号和2 号标准浊度液的样品均未见阳性反应，提示药典规定澄清度的限度为“不得比 1 号标准浊度液更浓”有其合理性。
3. 1. 2 质控关键点进一步剖析注射用头孢曲松钠和注射用头孢唑林钠易出现澄清度问题的原因，探讨生产过程中的关键影响因素。
早期的质量对比分析揭示，注射用头孢曲松钠仿制药与原研药( 商品名: 罗氏芬) 的主要质量差异表现为澄清度不同; 胶塞中释放出的抗氧剂BHT与头孢曲松钠形成不溶性复合物是导致国产注射用头孢曲松钠澄清度变差的主要原因。
因此，采用镀膜/覆膜胶塞可以有效地阻断BHT 与头孢曲松钠的相互作用; 利用加速试验可以快速评价头孢曲松钠与药用( 卤化) 丁基胶塞的相容性; 上述措施促使国产注射用头孢曲松钠澄清度的不合格率逐年降低，至2011 年不合格率已小于5%，澄清问题基本得到了控制。
通过对头孢曲松钠晶体精细结构的比较分析，发现目前市场中的注射用头孢曲松钠，按其晶体结构的细微差异可分为亚晶型Ⅰ、亚晶型Ⅱ和亚晶型Ⅲ这3 种亚晶型，其中亚晶型Ⅱ的晶格结构最完整，且与原研药“罗氏芬”中头孢曲松钠的晶体结构一致; 加速稳定性试验显示，完整的晶格结构有助于抑制抗氧剂BHT 与头孢曲松钠的相互作用，因此亚晶型Ⅱ样品与药用丁基胶塞的相容性最好，样品的澄清度也最优。
而获得亚晶型Ⅱ晶体的关键是对结晶工艺的控制。
上述结果提示，对注射用头孢曲松钠原料结晶工艺的控制和对其胶塞质量的控制是生产过程质控的关键点。
早期的头孢唑林钠均为无定形产品，其可由冷冻干燥或结晶干燥工艺生产。
1995 年的全国药品抽验发现，14 个企业的31 批次注射用头孢唑林钠，澄清度不符合规定( 大于1 号标准浊度液) 的占64. 5%; 冷冻干燥工艺产品的澄清度较结晶干燥工艺产品更差( 未发表资料) 。
进一步的研究表明，无定形头孢唑林钠与胶塞的相容性较差，是导致样品澄清度不符合规定的主要原因。
2002 年我们在异丙醇-水中获得一种全新结构的螯合头孢唑林钠水合物晶体，并获得国家发明专利; 螯合头孢唑林钠的独特晶体结构使得其与胶塞具有非常好的相容性，有效地解决了头孢唑林钠与丁基胶塞的相容性问题。
2005 年该新晶体被批准以五水头孢唑林钠的形式由深圳九新药业有限公司上市。
在2009 年国家评价性抽验中，263 批次的注射用头孢唑林钠有66 批次( 占25%) 澄清度不符合规定( 大于1 号标准浊度液) ，而23 批次注射用五水头孢唑林钠的澄清度均小于0. 5 号标准浊度液。
之后，注射用头孢唑林钠生产企业采取了按需生产缩短样品的贮存期，提高出厂内控标准，利用加速试验评价胶塞的相容性，采用覆膜胶塞等措施，避免药品在市场中再出现澄清度问题; 在2011 年国家评价性抽验中，184 批次的样品仅发现有4 批次澄清度不符合规定; 25 批次采用覆膜胶塞的样品，澄清度全部符合规定; 普通注射用头孢唑林钠的澄清度问题基本得以控制。