第三篇药物制剂新技术与新剂型
中药制剂的发展现状与新技术
中药制剂发展现状与新技术学生姓名郑国牛班级中药1202专业名称中药制药技术系部名称制药工程系指导教师提交日期2014年12月30日答辩日期2014年12月30日河北化工医药职业技术学院2014年12 月中药制剂发展现状与新技术摘要优统中医药最大的优势在临床，多年的临床实践是对中药方剂的最好筛选。
很多精典名方之所以久用，是因为安全有效。
中药制剂长期存在的一些技术问题尚未解决，如中药液体制剂稳定性较差，固体制剂吸湿性强的问题，中药新剂型制剂仍很少，中药制剂体内代谢规律掌握太少，使中药制剂体内过程的评价和给药方案的制定缺乏依据。
中药复方研究需要物理学、植物化学、分析化学、统计学、分子生物学等多种学科的交叉渗透。
中药剂型取决于中药复方的体内外物质基础和药效学，基础与中药理论的有机结合。
应用分子生物学相关技术及现代分离分析技术等技术手段，中药的组合效应，中药的物质基础研究，是基于中药组合基础上的，即２个以上中药组方后，产生一种或几种原单药所不具备的效能，而这正是中药治病达到有效性的关键所在，中药方剂用水煎煮时，由于方剂和煎煮时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质。
关键词:中药制剂，新技术，发展现状目录前言 (1)第一章中药制剂发展历史1.1概述 (2)1.2中药制剂的古代发展历史 (2)1.3中药制剂现代化发展 (3)第二章中药制剂剂型的发展2.1 中药制剂已有剂型的发展 (5)2.1.1片剂 (6)2.1.2口服液 (6)2.1.3滴丸剂 (5)2.1.4颗粒剂 (6)2.1.5 胶囊剂 (6)2.1.6雾剂 (6)2.2 中药制剂新剂型的发展 (6)2.2.1注射给药剂型 (6)2.2.2透皮给药剂型 (7)2.2.3粘膜给药剂型 (7)2.2.4中药 (8)第三章中药制剂的新技术3.1 包合物技术 (9)3.2 固体分散技术 (9)3.3 膜分离技术 (10)第四章展望和总结 (11)参考文献: (12)致谢 (13)1.前言中药制剂学是以中医药理论为指导，既继承了传统的中药制剂的方法，又用现代科学的理论技术，来研究中药剂型、制剂的配制理论、生产技术、质量控制和临床药效学的科学。
《药剂学》Pharmaceutics
❖ 药剂学的宗旨 制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂
❖ 药剂学涉及的相关学科 数学、化学、物理、生物 药物分析、药理学、药物化学、中药学 化工原理、机械设备
❖ 剂型的重要性 无型不成药(原料药无法给药) 疾病——剂型（急症缓症） 药物——剂型（作用疾病类型、作用速度、
作用部位、毒副作用、疗效等）
药剂学的基本任务 将药物制成适于临床应用的剂型，并能批量
生产安全、有效、稳定的制剂，以满足医疗卫 生的需要。
药剂学的具体任务
药剂学基本理论的研究 新剂型与新技术的研究与开发 新辅料的研究与开发 中药新剂型的研究与开发 生物技术药物制剂的研究与开发 制剂新机械和新设备的研究与开发
三大支柱：制剂技术、药用辅料、制剂设备
本课程内容提要 第二篇 药物制剂的基本理论
第9章 药物溶液的形成理论（1学时） 第10章 表面活性剂（2学时） 第11章 药物微粒分散系的基础理论（1学时） 第12章 药物制剂的稳定性（4学时） 第13章 粉体学基础（2学时） 第14章 流变学基础（1学时） 第15章 药物制剂的设计（4学时）
制剂：制剂的研制过程。
制剂学：研究制剂的理论和制备工艺的科学。
药物的传递系统：新剂型、新制剂、新技术的 总称。包含药物在体内的吸收、分布、代谢、 排泄特征；药物的作用机制。
方剂：按医师临时处方，专为某一病人调制的 具有明确的用法和用量的药剂。
调剂学：研究方剂的配制、服用等有关技术和 理论的科学。
（四）中药现代剂型的 整理、研究与开发
传统剂型（膏、丹、丸、散等）
现代剂型
在中医中药基础理论指导下，继承、整理、 发展中药传统剂型研究、开发中药现代剂型，是 中药走向世界的重要体现。
如复方丹参滴丸、清开灵注射液
第十六章固体分散体
*固体分散体（solid dispersion）系指药 物以分子、胶态、微晶或无定形等状态 均匀分散在某一固态载体物质中所形成 的分散体系。将药物制成固体分散体所
采用的制剂技术称为固体分散技术。
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• 固体分散体为中间产物，可以根据需要进
一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以
及注射剂等。
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※固体分散体特点
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（二）难溶性载体材料 1．纤维素类
常用的如乙基纤维素（EC），无毒， 无药理活性,是 一理想的不溶性载体材料。 EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有 机溶剂。 固体分散体多采用乙醇为溶剂，采用 溶剂分散法制备。广泛应用于缓释固体分 散体。
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EC为载体的固体分散体中释药速 率属扩散控制，EC的粘度和用量均影 响释药速率，尤其是EC用量对释药速 率有更大影响。 在EC为载体的固体分散体中加入 HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致 孔剂可以调节释药速率，获得更理想 的释药效果。
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例：硝苯地平用poloxamer188，288，
407熔融法制成的固体分散体，
poloxamer188溶出最快。
此外，聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯 （CP）也属于此类载体。
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4．有机酸类
此类载体材料的分子量较小，易
溶于水而不溶于有机溶剂。
常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、
胆酸、去氧胆酸等。
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• 利用性质不同的载体使药物高度分散 以达到不同要求的用药目的（速释、 缓释、肠溶）；其次是利用载体的包 蔽作用，可延缓药物的水解和氧化；
掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液
体药物固体化等。
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• 固体分散体概念最早由Sekiguchi（1961 年）等人提出，并以尿素为载体，制备 了磺胺噻唑固体分散物，口服该制剂， 其吸收和排泄均比纯磺胺噻唑增加。 • 研究人员利用PEG，PVP等水溶性载体 材料制备难溶性药物的固体分散物，并 进一步证实了将难溶性药物制成固体分 散体是增加药物溶解度和溶解速度的有 效方法。
第十一章 药物制剂新技术与新剂型
闭合底盘
黏性泡沫层
微型药库
聚合物基质
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黏胶层
（三）常用的渗透促进剂 经皮吸收制剂中要加入经皮吸收促进剂，否则
药物难以通过皮肤吸收。常用的有以下几类： 1.表面活性剂 2.氮、酮类化合物 3.醇类化合物 4.其他
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2 药物制剂新技术
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一、固体分散技术
（一）概述 固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体 载体（或基质）中的固体分散体系。
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喷雾干燥法
三、微囊和微球的制备技术
（一）微囊： 利用天然的或合成的高分子材料（简 称囊材），将固体或液体药物（简称囊心）包裹而成 的封闭的微型胶囊（药库型）称为微囊。外观呈粒状 或圆球形，一般直径在4～400μm之间。药物溶解和 （或）分散在高分子材料中，形成骨架型微小球状实 体，称为微球。一般直径在1～250μm之间。
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（二）缓释与控释制剂的特点
零级控 释制剂
缓释制剂
时间
普通制剂每8小时 服药后的血药浓度 8 变化示意图
普通制剂
时间 缓释、控释制剂与普 通制剂的血药浓度曲 线比较的示意图
二、口服缓释与控释制剂
（一）包衣型制剂 包衣缓释片剂是指用一种或多种包衣材料将片剂
的颗粒或片剂的表面进行包衣，使其具有一层延缓或 控制药物释放的膜状衣料，而制成的一种延效片剂。
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学习目标
1.熟悉缓释与控释制剂、靶向制剂、透皮吸收制剂和生物技术药 物制剂的基本概念和特点，固体分散技术、包合技术、微球和微 囊、纳米球和纳米囊、纳米乳和亚纳米乳。
2.了解缓控释制剂的制备方法和实际应用，了解药物制剂新技术 的制备方法。
3.学会说出缓释、控释制剂的优缺点，描述单凝聚法制备微囊的 方法。
(完整版)第18章-第四节：微囊与微球
（二）半合成高分子材料
4.纤维醋法酯(CAP)： pH＞6时溶解可单独使用（30g/L左右） 或与明胶配合
5.羟丙甲纤维素(HPMC)： 能溶于冷水成为粘性溶液 不溶于热水，长期贮存稳定
（三）合成高分子材料
1.非生物降解囊材： ①不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶
等 ②在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸
机
改
交
械
变
联
搅
条
固
拌
件
化
相分离
囊心物
囊材丰 囊材缺 富相
乏相 23
※1.单凝聚法(simple coacervation)
只有一种聚合物产生相分离的现象。 在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚 剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的 方法。 凝聚剂：强亲水性电解质（Na2SO4水溶液 等）
强亲水性非电解质（乙醇等）
（一）天然高分子材料
最常用，性质稳定、无毒、成膜性好。 1.明胶：
胶原在酸或碱的条件
Mav=1.5-2.5万（因聚合度下不温和同断而裂异的产）物，
是一种水溶性蛋白合物。 碱法明胶（B型）的等电点：4.7-5.0 加甘油、丙二醇（增塑剂）改变弹性。
（一）天然高分子材料
明胶、阿拉伯胶
天然 海藻酸钠
壳聚糖
蛋白类及其他
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)
半合成
纤维醋法酯(CAP) 乙基纤维素(EC)
甲基纤维素(MC)
羟丙甲纤维素(HPMC) 聚酰胺 不受pH影响 硅橡胶
非生物降解 一定pH下溶解 聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇
合成
可生物降解
聚乳酸(PLA) 聚酯类 羟基乙酸(PGA) 聚碳酸酯乙交酯丙交酯共聚物(PLGA) 聚氨基酸
药剂学6版
注射用水
无菌注射用水
●性质稳定 ●生理相容性 ●使用安全 ●成本低
水能溶解大多数无机盐类和极性大的有机药物及药材中
的有效成分；有些药物水中不稳定，降解、霉变等。
▢氨基酸口服液
▢氨基酸注射液
★利巴韦林口服溶液
★利巴韦林滴眼液
★ 利巴韦林滴鼻液
复方氨基酸注射液
羟喜树碱注射液
非水溶剂
▤ 醇及多元醇类
内就地查封、扣押。
▤广东省药检所反复检验和验证 ●齐二药生产的亮菌甲素注射液含有了该药中不应该含
有的二甘醇
▤含有“二甘醇”的亮菌甲素注射液--直接导致病人肾功
能急性衰竭
●二甘醇在体内氧化成草酸而引起肾脏损害
▢江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总公司泰兴化工总厂的名义， 伪造药品生产许可证等证件，于2005年10月将工业原料二甘醇假冒药用辅 料丙二醇，出售给齐二药。 ▢齐二药采购员钮忠仁违规购入假冒丙二醇 ▢化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未将检测图谱与“药用标准丙二 醇图谱”进行对比鉴别，并在发现检验样品“相对密度值”与标准严重不符 的情况下，将其改为正常值，签发合格证。 ▢假药用辅料投入生产，制造出假药“亮菌甲素注射液”并投放市场。 ▢广州中山三院和广东龙川县中医院使用此假药后，11名患者出现急性肾功能 衰竭并死亡。
处货值金额5倍罚款1682万元，罚没款合计1920万元； 吊销其《药品生产许可证》，撤销其129个药品批准文
号。收回GMP认证证书。
▤齐二药原总经理等10人被公安机关立案侦查
一批药品监管及工商行政管理部门负责人受到行政处分
二.药用溶剂的性质 溶剂的极性直接影响药物的溶解度。 溶剂极性的大小以介电常数和溶解度参数衡量。 （一）介电常数 溶剂介电常数表示将相反电荷在溶液中分开的能力
药物制剂新剂型与新技术--缓释、控释制剂中国药科大
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第一节
一、基本定义
概述
1. 缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到
长效作用的一类制剂。 一般为一级释药过程
（sustained-release preparations, extended-release ~, prolonged action ~, repeat-action ~, retarted ~）
AUC评价
2. 生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同制剂在相 同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度 没有明显的差异。
CPU
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3. 生物等效性实验设计
1）研究对象：动物（Beagle狗）→人类（健康、自愿） 2）参比制剂：同类公认高质量制剂 3）分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏
2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离 心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。
3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、 形状等。
CPU
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2. 缓控释颗粒（微囊）压制片
片剂胃中崩解→颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）
三种制备方法
不同释药速度颗粒 微囊 压片 缓控释小丸 压片
CPU
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第三节 缓控释制剂的设计 一、影响口服缓控释制剂设计的因素
1. 药物理化因素
1）剂量（0.5～1.0g） 2）pKa、解离度、溶解度（一般应>0.01mg/ml） 弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物 利用度愈低） 溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分 散体、包合物等）
主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔剂） 膜控释小片和小丸→灌胶囊 肠溶膜控释片
药剂学第五版全文
前言任何一种药物在临床使用前都必须制成适合于患者使用的安全、有效、稳定的给药形式,即剂型。
药剂学是以剂型为中心研究其配制理论、处方设计、制备工艺与设备、质量控制及合理应用等多学科渗透的综合性技术学科。
药剂学在人类同疾病做斗争的过程中不断发展和完善，为人类健康做出了重要贡献，在现代科学技术迅猛发展和人类对健康水平的要求不断提高的今天，培养和造就掌握现代化药物制剂的研究能力与生产技术的复合型高级医药科技人才是历史赋予药学教育工作者的光荣而艰巨的任务，也是药剂学面临的严峻挑战。
药剂学是药学类专业的主要专业课教材。
随着药剂学研究的深入发展，各个研究领域越来越系统化、明朗化，逐步形成了一系列分支学科，即“工业药剂学”，“生物药剂学”，“药代动力学”，“药用高分子材料学”，“物理药剂学”，“临床药剂学”等。
在面向21世纪轰轰烈烈的教育教学改革中，药学教育的课程体系发生了深刻的变革，药剂学的教学内容与课程体系改革也取得了显著的成效。
本教材总结了现有教材的使用经验，重组了教材的编写体系，力求充分反映出新世纪教学内容与课程体系改革的成果。
全书分为三大部分：第一篇药物剂型概论（普通药剂学）。
将各种剂型按形态和制备方法相结合分类为液体制剂、灭菌制剂与无菌制剂、半固体制剂、固体制剂、气体制剂、中药浸出制剂。
介绍各种剂型的概念、特性、质量要求、合理应用，制备工艺、单元操作及其设备等。
第二篇药物制剂的基本理论（物理药剂学）。
介绍药物溶液的成形理论，表面活性剂、药物微粒分散系的基础理论，药物制剂的稳定性，粉体学基础、流变学基础，药物制剂的设计（处方前研究）等。
第三篇药物制剂的新技术与新剂型。
介绍现代药剂学研究的前沿领域。
新技术包括固体分散技术、包合技术、纳米乳与亚纳米乳的制备技术、微球与微囊的制备技术，纳米囊与纳米球的制备技术和脂质体的制备技术等，新剂型包括缓控释制剂、靶向制剂、经皮吸收制剂和生物技术制剂等。
本教材的特点是：1．建立了以普通剂型与制备为基础，深入介绍制剂理论，制剂新技术与剂型的新框架。
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NaCl+PEO+HPMC NaCl+PEO+HPMC
Osmotic pump system
法莫替丁 +淀粉+糊精
EC+致孔剂 +增塑剂
HPMC
法莫替丁 +淀粉+糊精
法莫替丁 +淀粉+糊精
Film-coating time controlled explosive system
可溶蚀性衣膜
含药素片
柱塞型定时释药胶囊
类型： • (2) 半透性胶囊壳体、药物贮库、不溶性定时塞、 水溶性胶囊帽
渗透泵
二、口服定位释药系统 Oral site-specific drug delivery system
• 是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠 道的某一特定部位，以速释或缓释、控释 释放药物的剂型。
第三篇 药物制剂新技术与新剂型 第十七章 缓释、控释制剂
药学院药学系药剂学教研室 李 沙
第二节 口服定时和定位释药系统
学习要求
• 1. 掌握口服定时和定位释药系统的定义及 分类。
• 2. 熟悉口服定时和定位释药系统应用意义。
一、口服定时释药系统
生理功能 生dian/ diurnal rhythm change)
EC
Caffein+PEG(400:1000 Sealed with —1:4, 40º C)
concentrated EC
EC
Gelatin capsule shell
Sealed with concentrated EC
Final preparation
Shell dissolution
Colon cavity pressure
回肠 盲肠 7 ↓ 6
长度(cm) 20~30 150~250 200~350 90~150
表面积 小 较大 很大 很大 较小
转运时间 30~40min 0.5~16h 6s
3~5h 2~8h 20~30h 24h 30~45h
分类
(1) 胃定位释药系统(Oral stomach-retained drug delivery system, OSDDS) • 易在胃中吸收或在酸性环境中溶解的药物 • 在小肠上部吸收率高的药物 • 治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物
类型
• (1) 渗透泵定时释药系统 • (2) 包衣脉冲系统 膜包衣技术 膜包衣定时爆释系统 薄膜包衣片 压制包衣技术
• (3) 柱塞型定时释药胶囊
Laser-drilled pore
盐酸维拉帕米+PEO+PVP 醋酸纤维素膜
NaCl+PEO+HPMC NaCl+PEO+HPMC
盐酸维拉帕米+PEO+PVP
目的 • 改善药物在胃肠道的吸收，避免在胃肠生 理环境下失活； • 治疗胃肠道局部疾病 • 改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而 造成的药物吸收不完全、个体差异大等现 象。
胃肠道的结构与生理特征
表1 胃肠道生理和药物吸收
pH 部位 1~3 胃 十二指肠 4~6 6~7 空肠 7 回肠 8 结肠 5.5~7.5
• 1. 掌握靶向制剂的定义、分类及各类靶向 制剂的含义与靶向原理。
• 2. 熟悉靶向制剂的应用意义与靶向性评价 参数；各类靶向制剂相应的剂型种类。 • 3. 了解各类靶向制剂应用实例。
一、概述
结肠生理特征： • 消化酶少且活性低 • pH近中性偏碱性 • 多种肠道菌丛可产生特殊酶 • 转运时间长
生物技术药物最佳的口服吸收部位
种类： • 时控型 • pH敏感型 • 生物降解型(材料降解型、前体药物型) • 渗透压控制型 • 压力控制型
• 压力控制型OCDDS • 依靠结肠蠕动压力而释放药物 • 依赖于结肠中强烈的蠕动波 暂时升高的腔压力，再现性和高压时相的持续时间？
• 口服定(择)时释药系统 • (Oral chronopharmacological delivery system)
drug
• 是根据人体的生物节律变化特点，按照 生理和治疗的需要而定时定量释药的一 种新型给药系统。
其他名称 • • • • 脉冲释药（pulsed release） 定时钟(time clock) 闹钟(alarm clock) 时控 - 突释系统 (time controlled explosive system)
缓、控释制剂 (持续释药或恒速释药)
具节律性变化的疾病
一、口服定时释药系统
• • • • 时辰生物学 时辰病理学 时辰药理学 时辰治疗学
• 定/择时治疗 (Chronotherapy)：
疾病发作的时间规律
用药方案 药物的特性 给药时间 administration time ↓毒副作用 最佳疗效 给药间隔 Dosing interval 剂量 Dose 剂型 Dosage form 疗程 Therapeutic period
体液
含药素片
体液
含药素片
体液
Film-coating system
压制包衣技术
• 半渗透型：蜡类+致孔剂 • 溶蚀型：低粘度HPMC • 膨胀型：高粘度HPMC、HEC
柱塞型定时释药胶囊
类型： • (1) 水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水 溶性胶囊帽
柱塞种类： 膨胀型 ( 亲水凝胶，如 HPMC 、 PEO 等用柔性膜 包衣)； 溶蚀型 (L-HPMC、PVP、PEO、聚氧乙烯甘油 酯) 酶可降解型(单层、双层)
Drug release
The thickness of EC layer decide the drug release.
思考题
• 1. 何谓口服定时释药系统的定义？其应用意义为 何？常见的口服定时释药系统的分哪几类？ • 2. 试述口服定位释药系统的定义、应用意义及分 类。
第三节
靶向制剂
学习要求
分类
(2) 口服小肠释药系统(时滞+肠溶衣) • 在胃内易失活或对胃有刺激性的药物
分类
(3) 口服结肠定位释药系统 (Oral colon-sepecific drug delivery system, OCDDS) • 用适当方法，使药物口服后避免在胃、十二指肠、 空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释 放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系 统。