第11章化学毒物的致突变作用
外源化学物致突变作用
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第一节 概 述
PART 01
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一、基本概念
变异(variation)-----由于遗传物质在自我复制过程 中的偶而失误,或由于个体发育与生存受到变化的内外环境条件的影响,一种物种在个体或历代间的性状出现不同程度的差异.
三、常用的致突变试验方法
PART 01
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（一）鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验 （Ames test ） 1. 原理 正向突变 野生型 突变型 回复突变 野生型鼠伤寒沙门氏菌能自行合成组氨酸（his+），在 组氨酸缺乏的培养基中能生长；而突变型鼠伤寒沙门氏菌自 身不能合成组氨酸（his-），在组氨酸缺乏的培养基中不能 生长。如果细菌在受试物的作用下能在组氨酸缺乏的培养基 中生长，则说明受试物使之发生了回变，表明该受试物有突 变作用。
基因库(gene pool)——指某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。（即指一种物种的群体中在生殖细胞内具有、并能传给下一代的全部基因总和。
01
遗传负荷(genetic load): 指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平.
01
色体组畸变的机制)
非整倍体: 不分离、染色体行动滞后、 联
会、着丝粒早熟分离
多倍体: 核内复制、 细胞质分裂障碍
其它的改变
突变的后果主要取决于化学物作用的靶细胞。
致死性突变
体细胞突变
生殖细胞突变
外源化学物质突变作用
裂
断
缺断
微
无
环
双
倒
易
重插
辐
隙
裂
失片
小
着
状
着
位
位
复入
射
体
点
环
体
染
色
体
和
和
(insertion) (duplication) (translocation) (inversion)
(minute body) (fragment) (deletion) (break) (gap)
染色体缺失及环状染色体的形成图
DNA TAC TAA, AAG TAC TAT TAC TCC RNA UAC UAA UAG UAC UAU UAC UCC
AA Tyr Och Amb Tyr Tyr
Tyr Ser
无义突变
同义突变
错义突变
一、基因突变(gene mutation)
根据基因结构的改变分类
1．碱基置换(base—pair substitution) 指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。 • 转换(transition) • 颠换(transvertion)
2．整倍体 整倍体(euploid)指染色体数目的异常是以染色体组为单位的 增减，如形成三倍体(triploid)、四倍体(tetroploid)等。在人 体，3n为69条染色体，4n为92条染色体。
4
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不同物种动物的染色体数目
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第六章
外源化学物的致突变作用
食品学院 柳春红 liuch@
•第一节 基本概念 •第二节 化学毒物致突变的类型 •第三节 致突变作用机制和后果 •第四节 致突变作用的评价方法
第七章__化学毒物致突变作用(1)
能引起妊娠的人或试验动物产生畸胎的外源化学物称为致畸 物。它通过胎盘直接作用于发育的胚胎和胎儿而产生后果。通过
动物试验和体外致畸试验方法，可检测外源化学物能否引起胚胎
毒性或后代畸形。
第一节
一、基本概念
概
述
生物在世代繁衍中存在着遗传与变异，它是普遍存在于生物界
的生命现象。在亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异，这
而涉及两条染色单体，称为染色体型畸变(chromosome-type
aberration)。
染色体结构异常的类型：
(1)缺失(deletion)：染色体上丢失了一个片段。
(2)重复(duplication)：在一套染色体里，一个染色体片段出现 不止一次。 (3)倒位(inversion)：一个染色体片段被颠倒了，如颠倒的片段 包括着丝点，称为臂间倒位(pericentric inversion)；如不包 括着丝点则称为臂内倒位(paracentric inversion)。
酸，形成双螺旋结构。基因
(gene)是DNA分子中最小的完整功能单位基因的基本作用在于决 定蛋白质的一级结构，即每个基因决定一条多肽链或者说一个基 因决定一种酶。基因是生物遗传信息的携带者，细胞或生物体的 一套完整单体的遗传物质称基因组(genome)。 2.染色质与染色体 在间期细胞的细胞核中，通过光镜可见一种能被碱性染料着 色的物质，即染色质(chromatin)。它由DNA、组蛋白、非组蛋白 及少量的RNA组成，形似串珠状的复合体。
每个子细胞各具有与亲代细胞完全相同的染色体。
减数分裂(meiosis)指通过两个细胞周期使染色体数目减少一
半的细胞分裂方式。它是一种特殊的有丝分裂。其细胞核分裂两
次，而染色体只复制一次，经过分裂后染色体数目减少一半，变 成单倍体(haploid)。
毒理学复习
第一章绪论1.毒理学（toxicology）：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。
2.毒理学三个研究领域①描述毒理学（Descriptive toxicology）：直接研究的是毒性鉴定（毒性实验），以期为安全性评价和危险度管理提供信息；还可为化学物的毒作用机制研究提供重要线索。
②机制毒理学（Mechanistic toxicology）：研究化学物质对生物机体产生毒性作用的细胞、生化和分子机制。
③管理毒理学（Regulatory toxicology）3.替代法（alternatives）：又称“3R”法，即优化（refinement）试验方法和技术，减少（reduction）受试动物的数量和痛苦，取代（replacement）整体动物实验的方法。
4.毒理学研究方法：体内试验（特殊毒性试验）、体外试验（游离器官、细胞或细胞器）、人体观察（临床毒理学研究、志愿者研究—低浓度、短时间、可逆性）、流行病学研究。
第二章毒理学基本概念1.★毒物（toxicant / poison）：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
2.毒性（toxicity）：是指化学物引起有害作用的固有能力。
毒性是物质一种内在的，不变的性质，取决于物质的化学结构。
毒效应：化学物对机体健康引起的有害作用。
毒性和毒效应区别：毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性，而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。
3.★影响化学物毒效应的因素①剂量：任何化学物只要到达一定的剂量，在一定条件下都可能对机体产生有害作用。
②接触途径：同一种化学物质经由不同途径与机体接触时，其吸收系数不同。
静脉、口、皮肤、呼吸道。
③接触期限、吸收速率和频率：急性（一次或24 h内多次）、亚急性（小于或等于1个月）；亚慢性（3个月左右）；慢性（大于6个月）。
《食品毒理学》期末知识点
食品毒理学1.NOAEL（未观察到有害作用水平）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察一种外源化学物不引起机体形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最后高剂量或浓度。
2.最大无作用剂量（NOAEL）：指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，用目前最为灵敏的方法和观察指标，未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量。
3.最小有作用剂量(LOAEL)：指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。
4.最小致死剂量或浓度(MLD):指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。
5.靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。
6.LD50：指化学物质引起一组受试动物半数死亡的剂量或浓度。
7.LD100：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。
8.生物转运：化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程。
9.生物转化：ADME过程中外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过程称生物转化。
10.代谢解毒：又叫失活，经生物转化大部分外源化学物的代谢产物亲水性增强，易于排出体外，毒性降低。
11.代谢活化：少数无毒或低毒的化学物经代谢转化后，化学性质更加活泼，生物活性增强，毒性增强，甚至产生致癌、致突变和致畸。
如苯并比和芳香胺致癌物本身并不致癌，经代谢转化后才具有致癌作用。
12.发育毒性的颠换和互换13.细胞分化概念：指同一来源的细胞逐渐产生出形态结构、功能特征各不相同的细胞类群的过程，其结果是在空间上细胞产生差异，在时间上同一细胞与其从前的状态有所不同。
14.什么是致畸作用：由于外源化学物干扰，活胎产仔、胎儿出生时某种器官表现出结构异常。
15.什么是生殖毒性：生殖毒性指对雌性和雄性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。
16.生物学标志物有哪几种：暴露生物学标志、效应生物学标志、易感生物学标志。
17.风险分析的三部分：风险评估、风险管理、风险交流。
食品毒理学
绪论食品应具备的基本条件：卫生安全、无毒无害；含有人体所需要的营养素和有益成分；感官性状良好、可被人体接受。
1食品中主要的外源化学物质：天然物、衍生物、污染物、添加剂。
2毒性大小在很大程度上取决于摄入的剂量。
毒理学奠基人：西班牙的Orifila。
17毒理学的研究方法：体内试验、体外试验、人个体观察、流行病学观察。
2毒理学实验可采取整体动物、游离的动物肝脏、组织、细胞进行。
根据采用的方法不同，可分为体内试验（也称整体动物实验）、体外实验（利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行研究）、人个体观察（仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性）、流行病学研究.3体外试验是利用什么进行研究：游离器官、细胞、细胞器。
3体外试验有：大量全胚胎培养、胚胎细胞团培养、生精细胞与旧质细胞共培养、现代食品安全性六大问题：营养失控、微生物致病、自然毒素、环境污染物、人为加入食物链的有害物质、其他不确定的饮食风险。
9食品毒理学的作用：从毒理学的角度，研究食品中可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，检验和评价食品的安全或安全范围，从而确保人类的健康。
第一章毒物的种类按其用途和分布范围可分为：工业化学品；食品中的有毒物质；环境污染物；日用化学品；农用化学品；医用化学品；生物毒素；军事毒物。
18外源化学物的毒性及性质影响因素：剂量，接触条件、接触途径，接触期限，速率和频率。
毒性作用分类：1速发或迟发型作用·2局部或全身作用·3可逆或不可逆作用·4对形态或功能的影响·5过敏性反应·6特异体质反应。
损害作用的特点：1机体的正常形态、生长发育过程受到严重的影响，寿命亦将缩短；2机体功能容量或对额外应激状态代偿能力降低；3机体维持稳态能力下降；4机体对其它某些环境因素不利影响的易感性增高。
反映毒作用终点的观察指标大致分为两类：特异指标；死亡指标。
生物学标志分类：接触生物学标志，效应生物学标志，易感性生物学标志。
关于化学毒物致突变作用课件
减数分裂(meiosis)指通过两个细胞周期使染色体数目减少一 半的细胞分裂方式。它是一种特殊的有丝分裂。其细胞核分裂两 次，而染色体只复制一次，经过分裂后染色体数目减少一半，变 成单倍体(haploid)。
第二节 化学毒物致突变的类型
有三类遗传学损伤，即基因突变、染色体畸变及染色体数目 改变。这些损伤多因DNA受损所致，也可能因DNA以外的靶组织受 损。通常以光学显微镜的分辨率0.2 µm，来区分基因突变和染色 体畸变。因突变是用光学显微镜观察不到，须通过生长发育、生 化、形态等表型改变来判断，而染色体畸变和数目变化可用光学 显微镜进行观察。
即染色体畸变(chromosome aberration)。简单地说，突变的发 生及其过程即为致突变作用。能够引起突变的物质称为致突变物 (mutagen)。 二、遗传学基础 1.DNA与基因
在真核细胞中，遗传信息储存在核内的DNA链上，DNA是大分 子物质，由脱氧核糖、磷酸及碱基组成，其基本成分为四种核苷 酸，形成双螺旋结构。基因
生殖细胞(germ cell)往往是单倍体，其染色体改变即突变可传给 下一代。突变的生殖细胞根据其在二倍体中的表达，分为显性或 隐性。显性突变无论纯合子，还是杂合子均会出现表型异常；隐 性突变如为纯合子，将出现表型异常，若为杂合子，则为表型正 常的携带者。
4.基因型与表型 基因型系指控制生物性状的基因组成，它是生物体的遗传组
在间期细胞核中，一般没有染色体结构，只有在细胞分裂时， 染色质才螺旋化并折叠成染色体(chromosome)，故染色质与染色 体是由相同物质组成的；染色体存在于细胞中，通常只有在细胞 分裂时经过特殊染色才能清楚地看到。
染色体与基因有着平行的关系，表现为：①染色体可以在显 微镜下看到，有一定的形态结构。基因是遗传学的单位，每对基 因在杂交中仍保持它们的完整性和独立性。
化学致突变卫生毒理学
Treatment
Mutant manifestation
Collection of tissues
Infection of E. coli
致突变物(mutagen)：能够引起突变的物质。
■ 体细胞和生殖细胞： 体细胞：癌变 生殖细胞：突变可以传给下一代。 显性突变：纯合或杂合表型均异常 隐性突变：纯合表型异常；杂合表型 正常，为携带者
■基因型与表型： 基因型：控制生物性状的基因组成 表型：在发育过程中，由基因所控制的生 物形状的具体表现
染色体分离 改变
2 2 2
◆成套项目选择原则： 1. 同时反映基因突变、染色体畸变、染色
体分离异常及原发性DNA损伤等各方面
的遗传学终点； 2. 物种：动物、细胞；原核生物、真核细
胞；细菌、动物细胞、人体细胞 3. 体内、体外配合； 4. 体细胞、生殖细胞
■常用的致突变实验
1. 细菌回复突变实验（Ames实验） 细菌回复突变实验是利用突变体的测试菌
■ 染色质与染色体：由相同物质组成：DNA + 组蛋白 + 非组蛋白 + 少量RNA
核型：将体细胞的全部染色体按大小形态等方 式排列起来即构成细胞核型。
人类染色体核型 荧光染色照片
人类染色体核型照片
染 色 体 结 构
DNA分子模型
中 心 法 则
突变（mutation）：遗传结构本身的变化及引起 的变异，是遗传物质的一种可遗传的变异，是 致突变作用的后果。 基因突变（gene mutation）：一个或几个DNA 碱基对的改变； 染色体畸变(chromosome aberration)：染色体 数目及结构的改变。
（MGMT） 2．聚（二磷酸腺苷-核糖）多聚酶（PARP）
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十三体综合征患者示颅面和手的畸形：游 离型、嵌合型或易位型
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2）缺失：染色体丢失一个片断，使保留在 核中的有着丝粒节段缺少了部分遗传物 质。
3）重复：在一套染色体里，一个染色体片 段出现不止一次。
4）易位：从某个染色体断下的节段接到另 一染色体上称为易位。
分单方易位、相互易位和复杂易位。
裂隙和断裂、环状染色体等结构异常类型。
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• 只有起源于基因和染色体的变异才能够 遗传。
• 突变分为：自发突变和诱发突变。
• 致突变作用：外源化学物及其它环境因 素引起细胞核中的遗传物质发生变化， 而且这种改变随同细胞分裂过程而传递 的过程称为致突变作用。
• 突变是致突变作用的结果，包括基因突 变和染色体畸变。
化学毒物的致突变作用
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食品毒理学
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• 遗传毒理学的一个分支。
• 遗传毒理学检测在亚毒性暴露水平即能 特异性地引起基因损伤，造成机体遗传 特性改变的物质，研究其毒性作用特点 及对人类的潜在影响。
• 它主要研究致突变的作用机制，应用检 测系统发现和探究突变物，提出评价致 空变物对健康危害的方法。
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第二节 化学毒物的致突变类型
基因大段损伤
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一、点突变
镰刀型贫血症是一种异常血红蛋白病。一旦 缺氧，患者红细胞变成长镰刀型，血液的粘性 增加，引起红细胞的堆积，导致各器官血流的 阻塞。而出现脾脏肿大，四肢的骨骼、关节疼 痛，血尿和肾功能衰竭等症状，病重时，红细 胞受机械损伤而破裂产生溶血现象，引起严重 贫血而造成死亡。
程度的差异通常称为变异。 • 变异的原因： • 1）父本、母本的遗传物质由于重组而发生； • 2）由于基因突变而发生； • 3）由于生物的染色体组成发生变化（染色体
突变）或细胞质发生变化而发生。
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遗传因素引起的先天畸形包括亲代畸形的血缘遗 10/8/2020 传和配子或胚体细胞食的品毒染理学色体畸变及基因突变。 6
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• 第一节 概述 • 第二节 化学毒物的致突变类型 • 第三节 化学毒物致突变作用的机理及后
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• 第四节 化学毒物致突变作用的研究方法
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食品毒理学
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第一节 概述
• 遗传的稳定：相对的，两面性。 • 遗传的不稳：变异，两面性。 • 变异：物种的个体和各代之间出现的种种不同
b-globin gene mutation
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二、染色体畸变
• 染色体畸变：染色体结构异常。 • 类型： 1）倒位：当某一染色体发生两次断裂后，
其中间节段倒转180度再重接，因其位置 被颠倒，称倒位。如果被颠倒的片段包 括着丝点，则称为臂间倒位；如果被颠 倒的片段不包括着丝点则称为臂内倒位。
• 一些具有平面环状结构的化学物可以非共价结 合的方式嵌入核苷酸链之间或碱基之间，干扰 DNA复制酶或修复酶，引起碱基对的增加或缺 失，导致移码突变。
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9-氨基吖啶
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3. DNA-蛋白质交联物形成
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哈哈，
下
课
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了
1）亲电子性化学物（诱变剂）与DNA作 用形成共价结合物-加合物(adduct)。
2）对DNA和蛋白质有强烈烷化作用的物 质，使DNA烷化。
• 诱变剂有专一性，烷化剂在中性环境中 几乎都能与核苷酸链上的全部氧和氮原 子（除连接在戊糖上的氮以外）产生烷 化。
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2. 平面大分子嵌入DNA链
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18三体综合征患者（左）面部特征； （右）手的典型握拳式：游离型、嵌
合型或易位型
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第三节 化学毒物致突变作用的
丝为靶。
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一、以DNA为靶的损伤机理
1. 与DNA分子结合形成加合物