医学遗传学第11章单基因遗传病
医学遗传学
医学遗传学绪论1、医学遗传学：就是用人类遗传学的理论和方法来研究这些“遗传病”从亲代传递至子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床关系（包括诊断、治疗和预防）的一门综合性学科2、遗传病：按经典的概念，遗传病或遗传性疾病的发生需要有一定的遗传基础，并通过这种遗传基础按一定的方式传于后代发育形成的疾病。
在现代医学中，遗传病的概念有所扩大，遗传因素不仅仅是一些疾病的病因，也与环境因素一起在疾病的发生、发展及转归中起关键性作用。
3、人类遗传病划分为5类：单基因病（白化病）多基因病（唇裂）染色体病（早期流产儿21三体综合症猫叫综合症）体细胞遗传病（恶性肿瘤）线粒体遗传病第一章人类基因和基因组1、基因的概念：是具有遗传效应的DNA片段2、基因的结构：增强子上游启动子启动子（TATA盒）转录起始点外显子内含子转录终止点3、基因的分类：单一基因基因家族假基因串联重复基因4、基因的自我复制具有互补性半保留性反向平行性不对称性不连续性5、基因表达：转录翻译第二章基因突变1、基因突变的形式：静态突变【点突变（碱基替换：转换颠换，同义突变无义突变错义突变终止密码突变；移码突变）片段突变】动态突变2、静态突变：是生物各世代中基因突变的发生，总是以相对稳定的一定频率发生，分为点突变和片段突变3、碱基替换：是DNA分子多核苷酸链中原有的某一特定碱基或碱基对被其他碱基或碱基对替换、替代的突变形式。
其具体表现为同类碱基或碱基对之间的替换及不同类碱基或碱基对之间的相互替换。
同类之间的替换，又被称为转换，即一种嘌呤碱或相应的嘌呤-嘧啶碱基对被另外一种嘌呤碱或相应的嘌呤-嘧啶碱基对所替代。
如果某种嘌呤碱或其相应的嘌呤-嘧啶碱基对被另外一种嘧啶碱或其相应的嘧啶-嘌呤碱基对所置换，则称之为颠换。
4、同义突变：由于存在遗传密码子的兼并现象，因此，替换的发生，尽管改变了原有三联遗传密码子的碱基组成，但是新、旧密码子所编码的氨基酸种类却依然保持不变。
医学遗传学单基因病
医学遗传学单基因病
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延迟显性
带有致病基因杂合子(Aa)个体在出生时未表现 出疾病状态，待到出生后一定年纪阶段才发病。
Ⅰ
45
100
1
2
80
Ⅱ 1
Ⅲ 1
32 23 21 2
40 4
42 3
60
40
5
20
0 0 10 20 30 40 50 60 70 80
Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100)
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近亲结婚
假如一个AR病携带者频率为0.01 假如一个AR病携带者频率为0.001
随机婚配 近亲婚配（三级亲属）
医学遗传学单基因病
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近亲结婚
亲缘系数(coefficient of relationship)：指两个 有共同祖先个体在某一基因座上含有 相同等位基因概率。
结论：❖ 近亲婚配比随机婚配所生后代患AR 风险高。
共显性遗传
是指不一样等位基因之间没有显性和隐性 关系，在杂合子中这些等位基因所决定性状 都能充分完全表现出来。
ABO血型系统 (MIM 110300) MN血型系统 (MIM 111300)
医学遗传学单基因病
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常染色体显性遗传病类型
❖ 完全显性遗传(complete dominance) ❖ 不完全显性遗传(incomplete dominance) ❖ 不规则显性遗传(irregular dominance) ❖ 共显性遗传(codominance) ❖ 延迟显性遗传(delayed dominance)
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近亲结婚
Ⅰ
1
2
Ⅱa
医学遗传学名词解释总结
医学遗传学medical genetics：应用遗传学的理论与方法研究遗传因素在疾病的发生、流行、诊断、预防、治疗和遗传咨询等中的作用机制及其规律的遗传学分支学科遗传病genetic disease：发生需要有一定的遗传基础，通过这种遗传基础、并按一定的方式传于后代发育形成的疾病基因组genome：单倍体细胞核、细胞器或病毒粒子所含的全部DNA分子或RNA 分子再发割裂基因split gene：真核生物的结构基因由编码序列与非编码序列两者间隔排列组成城断裂状，称割裂基因风险率recurrence risk：病人所患的遗传性疾病在家系亲属中再发生的风险率内含子intron 又称插入序，指基因中的非编码序列。
外显子exon 指结构基因基因中的编码序列基因表达gene expression：细胞在生命过程中，储存在DNA顺序中的遗传信息经过转录和翻译，转变为具有生活活性的蛋白质分子。
假基因pseudogene：一种畸变基因，核苷酸序列与有功能的正常基因有很大的同源性，但由于突变、缺失或插入以至不能表达，因而没有功能的基因基因家族gene family：真核基因组中有许多来源相同，结构相似，功能想关的基因，这组基因成为基因家族。
GT-AG rule割裂基因结构的一个重要特点，指的是在各种真核生物基因中，每个内含子的两端具有广泛的同源性和互补性，5端起始的两个基因碱基是GT，3端最后两个简直是AG。
基因突变gene mutation：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变称为基因突变诱变剂mutagen凡是能够诱发基因突变的各种内外环境因素均被称之为诱变剂静态突变static mutation：生物世代中基因突变的发生，总是以相对稳定的一定频率发生，并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替而得以传递无义突变nonsense mutation 当碱基置换或移码导致mRNA上出现终止密码，多肽链合成提前终止，产生失去活性或丧失正常功能的蛋白质。
单基因遗传病
单基因遗传病摘要遗传病是指由遗传物质发生改变而引起的或者是由致病基因所控制的疾病。
由于遗传物质的改变，包括染色体畸变以及在染色体水平上看不见的基因突变而导致的疾病，统称为遗传病。
遗传病可分为单基因病和多基因病。
其中，单基因病是遗传病中最主要的一个类型。
单基因遗传病是指一对同源染色体上单个基因或一对等位基因发生突变所引起的遗传病，又称孟德尔式遗传病。
目前已知的很多疾病都属于单基因病。
如：血友病、色盲、多指、并指、苯丙酮尿症、抗维生素D性佝偻病、假性肥大型肌营养不良等【1】。
关键字：遗传病单基因遗传病诊断预防与治疗1.单基因遗传病的种类及特点【2】根据决定某一性状或疾病的基因在常染色体上还是在性染色体上；是受显性基因决定，还是隐性基因决定【3】。
可将人类单基因遗传病分为五类：1.1常染色体显性遗传病及其常见病症致病基因显性并且位于常染色体上，等位基因之一突变，杂合状态下即可发病。
致病基因可以是生殖细胞发生突变而新产生，也可以是由双亲任何一方遗传而来的。
此种患者的子女发病的概率相同，均为1∕2。
此种患者的异常性状表达程度可不尽相同。
常见常染色体显性遗传病：多指（趾）、并指（趾）、珠蛋白生成障碍性贫血、多发性家族性结肠息肉、多囊肾、先天性软骨发育不全、多发性成骨发育不全、视网膜母细胞瘤。
1．2 常染色体隐性遗传病致病基因为隐性并且位于常染色体上，基因性状是隐性的，即只有纯合子时才显示病状。
此种遗传病父母双方均为致病基因携带者，故多见于近亲婚配者的子女。
1.3 X连锁性遗传病X连锁显性遗传病病种较少，有抗维生素D性佝偻病等。
这类病女性发病率高，这是由于女性有两条X染色体，获得这一显性致病基因的概率高之故，但病情较男性轻。
男性患者病情重，他们全部女儿都将患病。
常见X伴性显性遗传病：抗维生素D佝偻病、家族性遗传性肾炎。
1.4 X 连锁隐性遗传病致病基因在X染色体上，性状是隐性的，女性只是携带者，这类女性携带者与正常男性婚配，子代中的男性有1/2是概率患病，女性不发病，但有1/2的概率是携带者。
医学遗传学_考试重点整理
单基因遗传病：简称单基因病，指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，这对等位基因称为主基因。
上下代传递遵循孟德尔遗传定律。
分为核基因遗传和线粒体基因遗传。
常染色体显性（AD）遗传病：遗传病致病基因位于1-22号常染色体上，与正常基因组成杂合子导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状。
常染色体完全显性遗传的特征⑴由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关即男女患病的机会均等⑵患者的双亲中必有一个为患者，致病基因由患病的亲代传来；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）⑶患者的同胞和后代有1/2的发病可能⑷系谱中通常连续几代都可以看到患者，即存在连续传递的现象一种遗传病的致病基因位于1～22号常染色体上，其遗传方式是隐性的，只有隐性致病基因的纯合子才会发病，称为常染色体隐性（AR）遗传病。
带有隐性致病基因的杂合子本身不发病，但可将隐性致病基因遗传给后代，称为携带者。
常染色体隐性遗传的遗传特征⑴由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等⑵患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者⑶患者的同胞有1/4的发病风险，患者表型正常的同胞中有2/3的可能为携带者；患者的子女一般不发病，但肯定都是携带者⑷系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者⑸近亲婚配时，后代的发病风险比随机婚配明显增高。
这是由于他们有共同的祖先，可能会携带某种共同的基因由性染色体的基因所决定的性状在群体分布上存在着明显的性别差异。
如果决定一种遗传病的致病基因位于X染色体上，带有致病基因的女性杂合子即可发病，称为X连锁显性（XD）遗传病男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因不是成对存在的，在Y染色体上缺少相对应的等位基因，故称为半合子，其X染色体上的基因都可表现出相应的性状或疾病。
男性的X染色体及其连锁的基因只能从母亲传来，又只能传递给女儿，不存在男性→男性的传递，这种传递方式称为交叉遗传。
医学遗传学答案
《医学遗传学》答案第1章绪论一、填空题1、染色体病单基因遗传病多基因遗传病线粒体遗传病体细胞遗传病2、突变基因遗传素质环境因素细胞质二、名词解释1、遗传因素而罹患的疾病成为遗传性疾病或遗传病，遗传因素可以是生殖细胞或受精卵内遗传物质结构和功能的改变，也可以是体细胞内遗传物质结构和功能的改变。
2、主要受一对等位基因所控制的疾病，即由于一对染色体（同源染色体）上单个基因或一对等位基因发生突变所引起的疾病。
呈孟德尔式遗传。
3、染色体数目或结构异常（畸变）所导致的疾病。
4、在体细胞中遗传物质的改变（体细胞突变）所引起的疾病。
第2章遗传的分子基础一、填空题1、碱基替换同义突变错义突变无义突变2、核苷酸切除修复二、选择题 1、A三、简答题1、⑴分离律生殖细胞形成过程中，同源染色体分离，每个生殖细胞中只有亲代成对的同源染色体中的一条；位于同源染色体上的等位基因也随之分离，生殖细胞中只含有两个等位基因中的一个；对于亲代，其某一遗传性状在子代中有分离现象；这就是分离律。
⑵自由组合律生殖细胞形成过程中，非同源染色体之间是完全独立的分和随机，即自由组合定律。
⑶连锁和交换律同一条染色体上的基因彼此间连锁在一起的，构成一个连锁群；同源染色体上的基因连锁群并非固定不变，在生殖细胞形成过程中，同源染色体在配对联会时发生交换，使基因连锁群发生重新组合；这就是连锁和交换律。
第3章单基因遗传病一、填空题：1、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁隐性遗传、X连锁显性遗传2、系谱分析法3、具有某种性状、患有某种疾病、家族的正常成员4、高5、常染色体、无关6、 1/4、2/3、正常、1/27、半合子8、 Y伴性遗传 9、环境因素 10、基因多效性11、发病年龄提前、病情严重程度增加 12、表现型、基因型二、选择题——A型题1、B2、A3、C4、D5、D6、A7、D8、BB型题1、A2、D3、B4、C5、D6、C7、B8、C三、名词解释：1、所谓系谱（或系谱图）是从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布资料绘制而成的图解。
医学遗传学绪论
第三节 医学遗传学的研究方法
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（一）群体筛查法：
通过对比一般群体和特殊群体的发病率（或特 定性状比率），对某一群体进行某种遗传病 （或特定性状）的筛查，获得该群体的发病率 （或特定性状比率）。
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（二）系谱分析法：
尽量全面地收集家族成员某 疾病的发病情况，绘成系谱 （pedigree），用以辨别疾 病是否为遗传病，获得其遗 传方式，开展遗传咨询及产 前诊断，以及探讨遗传异质 性等。
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医学遗传学(medical genetics)
一、定义：是运用遗传学原理和方法研究人类遗传性 状疾病的病因、病理、诊断、预防、治疗等的一门边 缘学科。 1.研究对象：人类有关遗传的疾病，即遗传病。 2.手段目的：通过研究遗传病的发生机制、传递方式、
诊断、治疗、预后、再发风险和预防方法，达到控制
遗传病在一个家庭中的再发，降低它在人群中的危害，
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二、医学遗传学的兴起
1865，Mendel，现代遗传学创始人 1903，Sutton and Boveri，染色体遗传学说 1908，Hardy,Weinberg，群体遗传学开始 1910，Morgan，《基因论》提出基因概念， 1944，Avery，证明遗传物质是DNA 1953，Watson和Crick，DNA双螺旋结构发现， 开辟了分子生物学新纪元， 1977，Sanger，DNA测序方法建立 2001，NIH和DOE，人类基因组计划
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第二节 医学遗传学发展简史
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一、遗传病的早期认识
先天性疾病（congenital disease）： 出生缺陷（birth defect）： 家族性疾病（familial disease）：
医学遗传学的名词解释
1.名词解释：遗传病：由于遗传物质改变而引起的疾病称为遗传病。
单基因遗传病：由于一对同源染色体上的单个基因话一对等位基因发生突变所引起的疾病。
染色体病：先天性的染色体数目或结构上的改变所引起的具有一系列临川症状的疾病。
体细胞遗传病：体细胞中遗传物质改变所引起的疾病。
多基因家族：基因组中由一个祖先基因进过重复和变异所形成的一组来源相同，结构相似，功能相关的基因。
拟基因：与某些功能基因结构相似但却不能产生相应功能的基因产物的基因。
顺式作用元件：基因启动子中有一些保守序列能与转录因子特异性结合，调节基因转录，这些元件称为顺式作用元件。
复制子：真核细胞的DNA复制有许多复制起始点，一个复制起始点所进行复制的DNA区段为复制单位，称为复制子。
细胞周期：细胞从上一次有丝分裂借宿到下一次有丝分裂王城的全过程，包括细胞间期和分裂期。
易位：两条染色体同时发生断裂，其染色体片段结合到另一条染色体上。
倒位：一条染色体上发生两次断裂后，两个断裂点之间的片段旋转180°重接。
分臂内倒位和臂见倒位。
插入：一条染色体的短片转移到另一条染色体的中间部位。
重复：一条染色体片段在同一条染色体上出现两次或两次以上。
衍生染色体：相互易位的染色体在减数分裂中，进过同源染色体间的配对，减缓和分离，不再长生心的结构重组的染色体，这类染色体称为衍生染色体。
重组染色体：倒位或插入的染色体在减数分裂中，由于在移位片段和正常位置的相应片段发生了交换，从而产生了新的片段组成的染色体，为继发性重排的产物。
嵌合体：一个体内同时含有两种或两种以上的不同和兴的细胞系。
系谱图：从先证者入手，追溯调查所有家族成员的数目，亲属关系及某种遗传病的分布资料绘制而成的图解。
表现度：基因在个体中得表现程度，或者说具有统一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现得程度可能有显著差异。
外显率：是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分率。
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2)血红蛋白H病
3个α基因缺失 基因型（- -/-α ）(图-18) α链合成过少 →过剩的β链形成4聚体HbH(β4) →不稳定，易氧 化 →游离β链→沉附于红细胞膜上 →形成Heinz小体 →细胞膜损 伤 →溶血性贫血
3）标准型（轻型）α地中海贫血
α0 地贫：突变致使不能生成α珠蛋白肽链
α＋地贫：能生成部分 α链
α地贫1：一条16号染色体上缺失两个α基因 表示为 - α地贫2 ： 一条16号染色体上缺失一个α基因 表示为 - α
α地贫1 α地贫2 可以组合成各种不同的综合症
1)血红蛋白Bart，s胎儿水肿综合症
4个α基因全部缺失 α0地贫纯合子（α0/α0） 或α地贫1纯合子 基因型为（- -/- -）(图-13)
2个α基因缺失 基因型（- -/αα）基因型（- α /- α ） (图-19)(图-20) 能合成一定量的α链，临床症状较轻或无症状
4）静止型α地中海贫血(图-21)
缺失一个α基因 基因型（- α /αα）
α地贫的分子机制
产生α地贫的突变主要有两类:缺失型和非缺失型
缺失型：
α＋地贫 （ α地贫2 ） ＊ 只缺失α2基因，称左侧缺失(图-22) ＊ 缺失α2基因3ˊ端和α1基因5ˊ端，形成α1
组成:
＊α珠蛋白基因簇包括一个ζ基因、2个假基因 (ψζ、ψα１)、α２、α１ (图－4)(图-41)
＊β珠蛋白基因簇包括ε、γ（Gγ、Aγ）、ψβ、δ、
β
(图－5)
基因结构
α珠蛋白基因与β珠蛋白基因具相似的结构， 含３个外显子和２个内含子 (图－6)
2. 珠蛋白基因表达(图-7)
(二) 血红蛋白病的分子遗传学
的3ˊ端和α2基因5ˊ端构成的融合基因， 称右侧缺失(图-23)
α0地贫 （ α地贫1） ＊ 缺失ζ、ψζ、ψα１、α２和α１基因5ˊ非编码区及
1～56密码子，长25Kb 残余α基因无功能， 此为地中海地区常见型
＊ 缺失ψζ、ψα１、α２α１，长17.4Kb，东南亚人 常见类型
血红蛋白病:是指珠蛋白基因突变导致珠蛋白生成异 常所引起的疾病
分两类
异常血红蛋白 地中海贫血
异常血红蛋白病
概念：由于珠蛋白基因突变产生异常珠蛋白 肽链，形成结构上异常的血红蛋白，并且引 起临床表现
一般状况： 657种异常血红蛋白，一半有病， 我国60余种，20种国际首次发现
异常血红蛋白的分子基础
构的异常或合成速率的变化而引起的 疾病
（一）血红蛋白的分子结构和发育演变
功能：是一种存在于红细胞中的复合蛋白， 是机体输送氧气的重要工具
1. 血红蛋白的分子结构 由珠蛋白和血红素结合而成 是由四个亚单位构成的四聚体 每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红 素辅基构成.
(图-1)(图-2)(图-22)
(1)单个碱基替换 1) 错义突变 例 镰形细胞贫血病
β基因第6位密码子 GAG → GTG mRNA密码 子 GAG → GUG 蛋白质氨基酸 谷氨酸 →缬氨酸
异常血红蛋白的分子基础
2)无义突变 例 Hb Mckees-Rock β基因145位密码子 TAT → TAA mRNA密码子UAU(酪氨酸) →UAA(终止 密码) → 肽链合成提前终止→C端缺2个氨 基酸→的异常血红蛋白
常见的异常血红蛋白病
1．镰状细胞贫血 ２．血红蛋白M病
地中海贫血
由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链完全不 能合成或合成减少，造成α链和β链合成不均衡，引起 的溶血性贫血。分α地中海贫血和β地中海贫血 １．α地中海贫血
是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白链生成减 少或完全不能合成引起的溶血性贫血
第十一章 单基因遗传病
基因决定蛋白质的合成
第一节 分子病
基因突变 → 蛋白质缺陷(性质、数量改变) → 疾病(机体功能障碍) 分子病：蛋白质的分子结构和合成的量异常 引起的疾病
类型：运输性蛋白病、酶蛋白病、受体蛋白 病、膜蛋白病、凝血因子病、免疫球蛋白缺 陷病、胶原蛋白病等
一、血红蛋白病 血红蛋白病是指由于血红蛋白分子结
3的倍数个碱基的缺失或插入，致使其后面的 碱基排列顺序依次位移重新编码，产生新的异 常血红蛋白 例 Hb Wayne α基因138位密码子UCC丢失一个C，3ˊ端碱基顺 序移位，重新编码，142位终止密码变成可读 密码，肽链延长至147位
异常血红蛋白的分子基础
( 3) 整码突变（密码子的缺失和插入） 3或3的倍数个碱基同时缺失或插入，除突变区增加或
Hb F
α2Gγ2 α2Rγ2 胎儿期
Hb A
α2β2
成人期
Hb A2
α2δ2
成人期
(二) 珠蛋白基因结构和基因表达
1.珠蛋白基因结构 分类
α珠蛋白基因簇 ζ基因 α基因
β珠蛋白基因簇 ε基因 γ基因 δ基因 β基因
位置 α珠蛋白基因簇:16p13.33～p13.11 β珠蛋白基因簇:11p15.5(图-3)
类型：
珠蛋白肽链有6种
α、β、γ（Gγ、Aγ）、δ、ε、ζ
血红蛋白四聚体 (图-8)
一对α链或类α链（ζ链）
一对β链或类β链（ε、γ、δ链）
6种珠蛋白肽链组成6种不同的血红蛋白(图-12)
Hb Gower1 ζ2ε2
胚胎早期
Hb Gower2 α2ε2
胚胎早期
Hb Portland ζ2Gγ2 ζ2Rγ2 胚胎早期
减少部分氨基酸外，其他部分氨基酸序列完全正常 HbGun Hiu 链缺失91～95氨基酸 Hb Grady 链116位嵌入3个氨基酸 （4）融合基因 减数分裂时δ和β基因间发生错配和不等交换，导致产 生两种不同染色体 一条有δβ融合基因，无δ、β基因 另一条有βδ融合基因，δ、β基因(图-10)
异常血红蛋白的分子基础
3)终止密码突变 例Hb Costant Spring
α基因142位UAA(终止密码) →CAA(谷 氨酰胺) → α链延长至172位 → mRNA不稳 定，α链减少 → α＋地中海贫血
异常血红蛋白的分子基础
(2)移码突变 是由于珠蛋白基因编码区发生了1个、2个或非