硫酸庆大霉素注射液生产过程质量控制要点
庆大霉素生产工艺
硫酸庆大霉素生产工艺流程时左右，硫酸庆大霉素工业发酵的总流程图孢子悬浮液的制备流程及工艺要求设备：蒸汽灭菌柜双人净化工作台操作步骤1.分装纯化水至三角瓶，每瓶装150mL左右。
2.组装接种瓶及接种皮管，组装严密，包扎结实。
3.以上器材及接种用具灭菌，125±1゜C，60min。
4.在缓冲间穿好无菌衣，戴上无菌口罩，进入洁净室，符合人流﹑物流进出程序。
5.用酒精棉球擦拭超净台面﹑双手，先擦台面，后擦手。
6.开启超净台通风，观察风速是否正常，将接种瓶、皮管、无菌水、接种铲及斜面摆在洁净台上。
7.将灭菌纯化水倒入茄子瓶中，一瓶纯化水倒两只茄子瓶。
8.用接种铲将孢子刮下制成孢子悬浮液，用力适度，勿刮出培养基碎屑。
9.打开接种瓶瓶口，将孢子悬浮液全部倒入接种瓶中，注意不要倒在瓶口处，然后重新组装好接种瓶及接种皮管。
10. 制备完毕关闭洁净台，出洁净室，符合人流、物流进出程序。
物料指标物料编号物料名称投产数量0601013 纯化水150-200ml --- 子斜面孢子4支一级种子发酵培养操作步骤1.校正量具，小于1kg用台秤，大于1kg用磅秤。
2.先后将淀粉，玉米粉，硝酸钾，蛋白胨，轻质碳酸钙称好后装在编织袋中，准备投料。
3.向事先冲洗干净并压净的一级罐中加水至埋住下层搅拌桨时，开搅拌，然后将称好的物料缓缓加入罐中，再分别量取2%氯化钴溶液和豆油加入罐中，加水至所需体积。
上紧罐盖，准备灭菌。
4.打开罐底阀，放掉夹套水，夹层通蒸汽预热至90℃后关闭。
5.由取样管、压出管、进气管3路进蒸汽，进行直接蒸汽灭菌。
升温，当罐压达0.1MPa时，保压30min。
保压过程重要适当控制进气、排气。
6.灭菌结束，先关排气阀，后关进气阀，当罐压低于空气分过滤器压力时，再开空气进气阀，控制排气要适当。
7.打开夹层冷水阀，关闭罐底阀，打开回水阀降温至38℃时关闭。
消罐人员停搅拌，进行压差接种。
8.消罐人员停搅拌，将罐压降至0.04Mpa, 看罐人员配合种子组人员接种，先取无菌样，接种前点燃火圈烧接种口，对接种口消毒，火焰要大，要均匀。
注射液生产流程图及关键控制点
数量，标识，处理
每批
1、不合格品统计数量，每批分区存放并有状态标识；2、在QA监督下每批销毁
工序
监控点
监控内容
监控频次
监控标准
包装
纸盒
内容、字迹、位置、数量
随时/班
1、内容、数量与批包装指令一致；2、字迹清晰，与样张相符；
标签
内容、字迹、位置、数量
随时/班
1、内容、数量与批包装指令一致；2、字迹清晰，与样张相符；
标识、存放区、无菌检查
每批
1、成品统计数量，每批分区存放并有状态标识；
11 质量监控
工序
监控点
监控内容
监控频次
监控标准
配液
备料
物料
物料信息、外观、异物
每次
1、所领物料与生产所用物料一致；2、外观无破损；3、物料无异物
称量
衡具，量具
校验合格证、校准
每批
1、有检验合格证并在有效期内2、经过校准且有记录
原辅料
环境、数量、复核
每次
1、环境：温度：18℃-26℃，湿度：45%-65%；2、称量数量与批生产指令一致；3、双人独立复核
洗瓶
安瓶
物料信息、外观
每批
1、所领物料与生产所用物料一致；2、外观无破损
注射用水
超声频率、注射用水澄明度、水温、水压、清洁度
每小时
1、超声波频率：70Hz；2、注射用水澄明度：无浑浊；3、水压：0.35-0.45Mpa；4、清洁度：无颗粒物
压缩空气
清洁度、压力
每小时
1、清洁度：无颗粒物，无油；2、压力：0.30-0.60Mpa
洗后安瓶
清洁度
随时/批
1、清洁度：无颗粒物，无浑浊；2、瓶内无积水
硫酸庆大霉素注射液工艺流程图溶解于无水亚硫酸钠适量注射
定时/班 定时/班 定时/班
每批
随时/班 随时/班 随时/班 随时/班 随时/班
每锅 每批 定时/班 每盘 随时/班 随时/班 每批 每箱
9、硫酸庆大霉素注射液工艺流程图：
溶解于
无水亚硫酸钠
适量注射用水
+ 硫酸庆大霉素
调 PH 值
过滤脱炭
充氮气
加水至全量
针用活性炭
精滤
灌
封
测 PH、含量
10庆大霉素注射液生产过程质量控制要点：
工序 质量控制点
制水
纯化水 注射用水
理瓶 原包装安瓿
质量控制项目 电导率 《中国药典》全项 pH 值、氯化物、氨盐 《中国药典》全项 检验报告单、清洁度
频次 1 次/2h 1 次/周 1 次/2h 1 次/周 定时/班
洗瓶 配液
灌封
灭菌 灯检 包装
隧道烘箱 洗净后安瓿 烘干后安瓿
药液
烘干安瓿
药液
封口 灌封后半成品 灭菌柜 灭菌前后半成品 灯检品 在包装品 印字 装盒 标签 装箱
温度 清洁度 清洁与干燥程度 批号划分与编制、主药含量、PH 值、可见异 物、色泽、过滤器材的检查（如起泡点等） 清洁度 色泽 可见异物 长度、外观 药液装量、可见异物 标记、装量、温度、时间、记录、真空度 外观清洁度、标记、存放区 抽查可见异物 每盘标记、灯检者代号 批号、内容、字迹 数量、说明书、标签 内容、数量、使用记录 数量、装箱单、印刷内容、装箱者代号
硫酸庆大霉素注射液处方和工艺研究
ｔｅ ｉ ｅｔ ｌ ｗ ｔ ｅ ｐｒｔ ｅ ｆ ｈ ｎ ｃ ｂｅ ａ ｒｔ ｅａ ａ ｉ ｇ ｄ ｎ ｅ ｇ ｎ ａ ｃｎ ｓ ｌ ｔ ｎ ｈ ｄ ｉ ｇ ｏ ｄ ｒ ｏ ｎｉｘ ｄ ｎ ｆ ｃ ｅ ｈ Ｈ ｓａ ｉ ｔ ， ｕ ｈ ｎ ｉｘｄ ｎ ｏ ａ ｅ ｎ ａ ｌ ｈ ｄ ｎ ｎ ｒ ｐ ｒ ｅ ｓ ｅ ｔｍｙ ｉ ｕ ｆ ｅ ａ ｄ ｔｅ ａ ｄ ｎ ｒ ｅ ｆ ａ ｔ ｉ ａ ｔ ａｆ ｔ ｄ ｔ ｅ ｐ ｔｂ ｌ ｙ ｂ ｔｔ ｅ ａ ｔ ｉ ａ ｔ ｄ ｓ ｇ ｅ ｒ ａ ｏ ｉ ． ｎ ａ ｏ ｅ ｉ ｏ ｙ
．
Ｋｅ ｒ ： ｎａ ｃｎ Ｓ ｌ ｔ ｎｅ ｔ ｎ ｆｒ ｌｔ ｎ ｐｅ ａａｉｎ ｐｏ ｅｓ ａ ｃ ｌｒｔｄ ｔｓ；ｏ ｇ—ｔｒ ｓ ｂｌｙ ｅｐ ｒｍｅ ｔ ｙ ｗｏ ￣ Ｇｅ ｔｍｙ ｉ ｕｆ ｅ ｊｃｉ ；ｏｍｕａｉ ； ｒｐ ｒｔ ｒｃ ｓ； ｃ ｅｅａｅ ｅｔｌｎ ａ Ｉ ｏ ｏ ｏ ｅｍ ｔ ｉｔ ｘ ｅｉ ｎ ａ ｉ
采 用 １％ 氢 氧 化钠 溶 液 上 调 ｐ 经 过 正 常灌 装 灭 菌后 ， 现药 液 色 ０ Ｈ， 出
制 备 ： 取 约 总 量 ３ ％ 的 注 射 用 水 （ 方 对 注 射 用 水 水 温 未 称 ０ 处
作 规 定 ） 加入 备 好 的硫 酸 庆 大 霉 素 ， 拌 使 溶 解 ， 按 浓 料 体 积 的 ， 搅 再 １ 。 入 活 性 炭 ， 匀 ， 置 １ ｉ后 过滤 ， 液 中加 入 亚 硫 酸 氢 ％ 加 】搅 静 ５ｒ ｎ ａ 滤 钠 ， 拌 使 溶 解 后 补 加 注 射 用 水 至 全量 。 １％ 硫 酸或 １ ％ 氢 氧 搅 用 ０ ０ 化 钠 液 调 整 ｐ 在 ３ ８～ ． ， 滤 后 精 滤 至 澄 明 度 合 格 ， 氮 气灌 Ｈ ． ５７粗 充 封 。 通蒸 气 １０ｏ 灭 菌 ３ ｉ。 流 ０ Ｃ ０ｒ ｎ 每批 配制 量 为 ２００ｍＬ ａ ０ 。 ２ １２ 浓 料 药液 温 度 对 药 品 ｐ ． ． Ｈ及 色 泽 的影 响
硫酸庆大霉素注射液处方和工艺研究
硫酸庆大霉素注射液处方和工艺研究王洪萍;黄璐;耿海明;杨波【摘要】Objective To study the formulation and preparation process of Gentamycin Sulfate Injection and to improve its pH stability. Methods To investigate the impact of the injectable water temperature for preparing dense gentamycin sulfate, antioxidant dosage and its adding order on the pH stability. According to the finalized formulation and preparation process, 3 batches of samples were prepared and performed the accelerated test and long- term stability experiment. Results In the production of Gentamycin Sulfate Injection, the injectable water temperature for preparing dense gentamycin sulfate and the adding order of antioxidant affected the pH stability, but the antioxidant dosage nearly had no influence on pH stability. Conclusion The finalized formulation and preparation process is more reasonable and suitable for mass production.%目的研究硫酸庆大霉素注射液的处方和工艺,提高其Ph稳定性.方法考察了配制浓料的注射用水温度、抗氧剂用量及其加入顺序对Ph稳定性的影响,按照最终确定的处方和工艺配制3批样品进行加速试验及长期稳定性试验.结果在硫酸庆大霉素注射液生产中,配制浓料的注射用水温度和抗氧剂的加入顺序对Ph稳定性有影响,抗氧剂用量对Ph稳定性几乎无影响.结论最终确定的处方和工艺比较合理,适用于大规模生产.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2011(020)004【总页数】2页(P48-49)【关键词】硫酸庆大霉素注射液;处方;制备工艺;加速试验;长期稳定性试验【作者】王洪萍;黄璐;耿海明;杨波【作者单位】武汉远大制药集团有限公司,湖北,武汉,430035;武汉远大制药集团有限公司,湖北,武汉,430035;武汉远大制药集团有限公司,湖北,武汉,430035;武汉远大制药集团有限公司,湖北,武汉,430035【正文语种】中文【中图分类】TQ460.6;R978.1+2硫酸庆大霉素为氨基苷类广谱抗生素，其注射液为无色或几乎澄明液体，适用于治疗敏感革兰阴性杆菌所致的严重感染和敏感细菌所致的中枢神经系统感染。
硫酸庆大霉素内控质量标准
制药GMP管理文件一．目的：制定硫酸庆大霉素内控质量标准，规范公司硫酸庆大霉素的采购与生产。
二．适用范围：适用于硫酸庆大霉素的采购与验收。
三．责任者：生产部经理、质管部经理、检验员四．正文：硫酸庆大霉素本品按无水物计算，每1mg的效价不得少于590庆大霉素单位。
【性状】本品为白色或类白色的粉末；无臭；有引湿性。
本品在水中易溶，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。
比旋度取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml 中约含50mg的溶液，依法测定，比旋度为+107°至+121°。
【鉴别】（1）取本品约5mg，加水1ml溶解后，加0.1%茚三酮的水饱和正丁醇溶液1ml与吡啶0.5ml，在水浴中加热5分钟，即显紫蓝色。
（2）取本品与庆大霉素标准品，分别加水制成每1ml中含20mg 的溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板（临用前于105℃活化2小时）上；另取三氯甲烷-甲醇-浓氨溶液(1：1：1)混合振摇，放置1小时，分取下层混合液为展开剂，展开，取出于20~25℃晾干，置碘蒸气中显色，供试品溶液所显主斑点数、位置和颜色应与标准品溶液斑点数、位置和颜色相同。
（3）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱一致。
（4）本品的水溶液显硫酸盐的鉴别反应。
【检查】酸度取本品，加水制成每1ml中含40mg的溶液，依法测定，PH值应为4.0～6.0。
溶液的澄清度与颜色取本品5份，各0.4g，分别加水5ml使溶解，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色2号标准比色液比较，均不得更深。
硫酸盐取本品约0.125g，精密称定，加水100ml使溶解，用浓氨溶液调节PH值至11，精密加氯化钡滴定液（0.1mol/L）10ml及酞紫指示液5滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）滴定，注意保持滴定过程中的PH值保持为11，滴定至紫色开始消褪，加乙醇50ml，继续滴定至紫蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。
药品生产过程中偏差处理典型案例分析和CAPA
01
——提出纠正与预防措施 ——批准纠正与预防措施 ——实施纠正与预防措施 ——评估纠正与预防措施 ——完成纠偏行动
02
（九）偏差管理职责
二、偏差管理与实际运用
——偏差报告人员/部门 负责及时、如实报告偏差；采取应急处理措施；协助调 查偏差的原因；执行及纠正措施的实施。 ——偏差涉及的相关部门 配合调查偏差的原因；提出处理意见及纠正预防措施， 并提供相应的书面支持文件。
—— 偏差风险处置：及时、准确判断偏差性
暂停生产 产品或物料隔离 产品或物料分小批 设备暂停使用 紧急避险
—— 紧急处置措施
二、偏差管理与实际运用
偏差分类
01
——按偏差产生 的范围分类
工程部等的负责人或授权人。
成员为质量部、生产部、物流采购部及
程的处置建议以及相应的纠正预防措施
原因。
——偏差调查小组
负责讨论并制定偏差所涉及的物料或过
01
02
03
04
05
06
——质量部门 负责对偏差报告和调查系统的管理。 负责质量偏差管理文件，制定不同类型偏差处理规程及时限。 在调查过程中与调查组长及团队的协调。 对调查的范围和对产品影响程度协调调查组进行再评估。 批准采取的纠正措施，确保纠正措施符合法律法规要求。 批准调查报告，包括批准继续使用受调查影响物料、设备、区域、工艺、程序的书面解释。 审阅、评估调查延期完成的合理性。 决定产品、系统、仪器设备的处置。 审核和批准跟踪及预防措施报告。
02
实验室偏差
03
非实验室偏差
04
环境监测偏差
05
检验监测偏差
06
生产工艺偏差
07
非生产工艺偏差
大容量注射剂质量控制点
制袋灌封
膜、口管
检查洁净度，是否脱外包装。
逐件
当班人员
印字
确认品名、规格、批号、生产日期、有效期。
每班生产前
班长
组合盖
每桶组合盖使用前检查组合盖标识是否完整，盖是否干净无杂质。
每桶
当班人员
按先进先出原则用盖
灌装前的确认
每班灌装的前6组重点检查澄明度，调节装量，合格才可继续灌装。
每班灌装前
当班人员、QA
工序
控制项目
内容
检查频次
责任人
备注
制水
纯化水
电阻率、氨、酸碱度、氯化物，应有记录。
每两小时
当班人员
贮罐、管道定期清洗消毒
注射用水
电阻率、氨、PH值、氯化物，应有记录。
每两小时
当班人员
空调
温度、湿度
18℃～26℃；45%～65%。
每班
当班人员
定期监测、维护
净化系统
空气洁净度（尘埃粒子、菌落数等）。
定期
随时
当班人员
灭菌温度、时间、压力
１每次灭菌前检查柜内各点的温度探头是否完好，２控制好压力系数、灭菌时间、温度及冷却出柜温度。３ 产品出柜后必须有标识,品名，批号要完整
每柜
当班人Байду номын сангаас、QA
如有异常及时通知带班长和现场QA。
下袋
１核对产品品名、规格、批号。
每柜
当班人员、QA
如有异常及时通知带班长和现场QA。
每班
班长、当班人员
包材的领用数=使用数+残损数+剩余数。
核对
每批纸箱、合格证的批号、生产日期、有效期打样后交班长复核，确认无误后开始包装。合格证上有对应的装箱人员签名
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
工序
质量控制点
质量控制项目
频次
制水
纯化水
电导率
1次/2h
《中国药典》全项
1次/周
注射用水
pH值、氯化物、氨盐
1次/2h
《中国药典》全项
1次/周
理瓶
原包装安瓿
检验报告单、清洁度
定时/班
洗瓶
隧道烘箱
温度
定时/班
洗净后安瓿清ຫໍສະໝຸດ 度定时/班烘干后安瓿
清洁与干燥程度
定时/班
灯检
灯检品
抽查可见异物
定时/班
包装
在包装品
每盘标记、灯检者代号
每盘
印字
批号、内容、字迹
随时/班
装盒
数量、说明书、标签
随时/班
标签
内容、数量、使用记录
每批
装箱
数量、装箱单、印刷内容、装箱者代号
每箱
配液
药液
批号划分与编制、主药含量、PH值、可见异物、色泽、过滤器材的检查（如起泡点等）
每批
灌封
烘干安瓿
清洁度
随时/班
药液
色泽
随时/班
可见异物
随时/班
封口
长度、外观
随时/班
灌封后半成品
药液装量、可见异物
随时/班
灭菌
灭菌柜
标记、装量、温度、时间、记录、真空度
每锅
灭菌前后半成品
外观清洁度、标记、存放区
每批