公示内容项目名称遗传变异产生的分子基础

性与突变热点的关系。我们假设，同源染色体间异质性高的区域，会影响 减数分裂联会配对的质量，增加被酶切的概率从而产生更多的突变和重 组。通过对8个不同物种的检测，发现基因组间异质性越高的区域其突变 率也高，杂合体比纯合体高3-4倍；越接近染色体的断裂位点，突变的数 量也越多；基因组异质、重组与突变之间显著正相关，显示异质性可促进 DNA 断裂，进而促进重组与突变；遗传差异度高的基因家族突变率可增加 5-10倍， 显示受正选择的基因家族所具有的高核苷酸差异具有促进自身突 变的作用，即突变的“正反馈”机制。由此表明，达尔文进化论中的遗传 变异与自然选择不完全是一种先后关系，生物多样性分子层面的“正反 馈” ，大大提高了自然选择的效率和生物的适应性。 2、发现了 Indel 在变异的产生、交流、保留等多方面具有重要遗传 效应。同源染色体间普遍存在的 Indels 造成基因组间结构的非对称性， 直接影响减数分裂期间局部的联会配对质量， 从而预期能产生三大遗传效 应：增加 Indel 周围区域的突变；增加非等位基因间的重组；Indel 周围 序列由于配对质量较差，会减少等位序列间的重组，产生“分子水平的遗 传隔离” ，从而保留更多的遗传变。我们的研究表明，不仅 Indel 两侧的 突变频率较其他区域高10倍，且突变率与 Indel 的距离成反比，并从多方 面证实了 Indel 所引起的三大遗传效应的存在。 3、发现高变异基因家族遗传变异的特殊规律性及其应用新途径。通 过研究高变异的植物抗病基因家族(R)，发现 R 基因不仅数量多，且高比 例的基因以非等位的形式存在于品种间， 其进化速度也远高于等位的 R 基 因；发现快进化的 R 基因与快进化的病菌之间存在共进化的关系。由此， 我们设计了全新的寻找抗病基因的方法，鉴定并克隆了100多个抗稻瘟病 基因； 且发现抗病基因富集簇的存在， 并将之应用于精准定位的抗病育种， 可以快速改造感病品种的抗性，同时保留其他优良特性，高效进行抗病育 种。 本研究发表论文50余篇，包括 Nature (2008&2015)、PNAS、Mol Biol Evol 等领域重要期刊；其中8篇代表性论文被 SCI 论文他引和评价688次， Nature 期刊对本项目进行了专评,引文包括 Nature, Science, Cell,自然 子刊,Annu Rev 系列等领域重要期刊。 客观评价： 项目组围绕遗传变异产生的分子基础，发表系列高水平的研究论文， 其中 8 篇代表性论文被 SCI 论文他引 688 次，他引包括 Nature, Science,
Cell, PNAS, Nature Biol, Nature Genetics, Nature Immunol, Nature Structural&Mol Biol等为代表的研究性论文，也包括Nature, Science, Annu Rev Ecol Evol System, Annu Rev Plant Biol, Annu Rev Phytopathol, Annu Rev Immunol, Annu Rev Genetic, Trends Ecol Evol, Trends Immun, Trends Plant Sci,Curr Opin Plant Biol等为代表的综
公示内容 项目名称 提名单位 遗传变： 遗传变异是生物多样性产生的基础，也是构成诸如人类、动植物各类 遗传疾病、农作物重要农艺性状等的遗传基础。但由于自发突变的稀有性 与难检测性，导致对突变发生规律与机制的认识依然不清。南京大学田大 成等人围绕这一重要科学问题，通过系列遗传设计，在一次减数分裂突变 的检测方面取得突破， 并发现基因组间的内在结构对遗传变异有着重要的 影响：即发现基因组的异质性可促进减数分裂的突变和重组；发现 Indel 在变异的产生、交流、保留等多方面具有重要的遗传效应；发现高变异基 因家族遗传变异的特殊规律性及其应用新途径。 这些研究结果不仅具有重 要的理论价值，如这种生物多样性分子层面的“正反馈”机制，大大提高 了自然选择的效率和生物的适应性， 显示物种间的交配与繁殖方式与其多 样性、进化速率等存在内在的相关性，揭示了物种多样性新的重要来源； 同时，可利用高遗传变异规律，加速作物遗传育种的定向改造，具有重要 的潜在应用价值。 自2004年以来， 申请团队已经发表相关研究论文50余篇， 包括 Nature (2008，2015)、PNAS、Mol Biol Evol 等领域重要期刊；其中8篇代表性 论文被 SCI 他引688次，并得到国内外著名学者的积极评价，包括 Nature 期刊对项目部分结果进行了专评,引文包括 Nature, Science, Cell,自然 子刊,Annu Rev 系列等领域重要的学术性或综述性期刊。 提名该项目为国家自然科学奖 项目简介： 遗传变异是生物多样性产生的基础，是生物适应性演化的内在驱动 力,也是构成诸如人类、动植物各类遗传疾病、农作物重要农艺性状等的 遗传基础，与国家重大需求密切相关。但由于自发突变的稀有性与难检测 性， 导致对突变发生规律与机制的认识依然不清楚。 随着测序技术的进步， 结合特定的遗传设计，我们在一次减数分裂突变的检测方面取得突破，以 此为基础，发现了基因组间的内在结构对遗传变异的巨大影响，并取得以 下原创性的研究进展： 1、发现了基因组异质性促进突变和重组的分子机制。我们在评估各 种变异发生的理论几率后，提出杂合体的自交子代（或单倍体子代）结合 亲本基因组测序，可以观测一次减数分裂的突变，并可检验基因组的异质 二 等奖。
述性论文。 （一）对“直接观测减数分裂的遗传变异、发现了基因组异质性的“正 反馈”机制”的客观评价： 进化遗传学领域科学家、美国科学院院士 Michael Lynch 在 Nature (2015,523: 414-6)杂志发文（代表性引文1） ，对我们的“正反馈机制” 进行了专评，认为我们的研究“发现了基因组自发突变以正反馈的形式进 行扩张，[……],这一现象将激发人们对突变过程更深入的理解” ；乌普萨 拉 大 学 进 化 生 物 学 系 的 Ellegren 教 授 等 人 在 Nature Rev Genet (2016,16:422)发表综述性的文章(代表性引文2)， 对我们代表性论文一进 行了较大篇幅的评述，其重要的一点认为“…直到最近，才直接检测到新 生突变与交叉 （重组） 有关” 。 同时， “异质促进突变或重组” 在人类(Nature Genetics,2016,48:231)、金鱼、鲤鱼杂交后代(PNAS,2015,113:1327)、 水蚤基因组 (Genome Res, 2015,26:60; Mol Biol Evol, 2017,34:160) 等物种中也得以证实并引用，进一步说明该机制的普适性。其它综述类的 引 用 包 括 Annu Rev Plant Biol (2018,69:577) 、 Trends Ecol Evol (2015,30:426;2017,32:187)、Curr Opin Genet Dev (2016,37:119)、Curr Opin Plant Biol (2016,30:82)等期刊。 杨淑华等在《植物学报》 （2016,51:416）发表的主编评述“2015年中 国植物科学若干领域重要研究进展” 中对我们代表性论文一的评价为： “中 国科学家田大成在植物突变与杂合度的相关性研究中取得了重要进展,发 现了双亲染色体之间的差异在子代染色体中可能有着潜在的促进突变作 用。 这一成果不仅表明了生物体的突变速率与物种的交配方式和个体的染 色体差异等有着密切的关系,而且加深了人们对突变的分子基础及物种形 成和演化过程的理解。 ” （二）对“Indel在产生、交流、保留变异等多方面的特殊遗传效应”的 客观评价： Kim等在Nature杂志发文(2009,460:1011)，引用我们的代表性论文2 并认为， “这种SNP-indel之间的相关性在人类基因组中的似乎是一个普遍 的现象，而不是由于技术上的人为因素所致，[...]人类基因组范围内的 SNP和indel密度的相关性是一个新的发现.”Hodgkinson等在Nature Rev Genetics(2011,12:756，代表引文4对我们的研究做了大篇幅的报道与评 价，并认为“indels导致周围突变率的增加量十分可观。[…] indels确 实导致了人类基因组种大量点突变的积累。 ”加州大学Irvine分校的Gaut 等人在Annual Rev Ecol Evol System (2011,42,245)发文，认为“…田 等人证明与Indels相关的区域在多种生物中都具有较高的核苷酸差异度。 他们评估在酵母中indels能使周边约200bp的区域突变率增加约35倍，虽 然这周效应的机制还有待继续探讨， 但Indels导致的区域杂合会增加减数