医学生物化学信号转导

一、离子通道偶联受体
作用：主要在神经冲动的快速传递中发挥作用 （化学信号与电信号的转换器）。 特点：受体本身构成离子通道（图17-2） 如：N型乙酰胆碱，γ-氨基丁酸受体等神经递质
二、G蛋白偶联受体
作用：G蛋白（GTP结合调节蛋白）偶联受体间 接地调节其他与膜结合的靶蛋白（如：酶，离 子通道）。即信号分子与受体结合后，通过G 蛋白调节靶蛋白的生物学行为。如图17-3
三、酪氨酸激酶相关受体信号转导系统
G蛋白偶联受体信号转导的基本过程：
（1）配体与受体结合；
（2）受体活化G蛋白；
（3）G蛋白激活或抑制下游效应分子；
（4）效应分子改变细胞内第二信使的含量与分布； （5）第二信使作用于相应的靶分子，使之构象改变。 细胞代谢或基因表达
二、三聚体GTP-结合蛋白(G蛋白)
概念： G蛋白是一类与GTP或GDP结合、具有GTP酶活性 的位于细胞膜胞质面的膜蛋白。 结构：由三条不同的多肽链组成。 特点：与GTP结合时具有活性；与GDP结合时无活性。 Gs 激活腺苷酸环化酶的激动型G蛋白 Gi 抑制腺苷酸环化酶的抑制型G蛋白 Gq 激活磷脂酶C- 的G蛋白
cAMP、Ca2+、IP3 （肌醇三磷酸）、DG（二磷酰甘油）
四、通过cAMP的信号转导系统
（一 ）受体通过调节腺苷酸环化酶来控制cAMP 浓度 1. cAMP的生成： a. 原料：ATP b. 酶：腺苷酸环化酶 c. 催化反应：ATP cAMP（图17-7）
2. cAMP的降解
磷酸二酯酶 cAMP H2O 5`AMP
肌醇三磷脂IP3的生成
（2）IP3和DG的作用
IP3与内质网上的特异Ca2+通道结合，促使Ca2+释放到 细胞质， Ca2+具有正反馈效应 DG激活蛋白激酶C （PKC） Ca2+ 、DG 激活蛋白激酶C （PKC）
靶细胞钙调蛋白（calmodulin）的作用 --真核细胞中特异的Ca2+结合蛋白，Ca2+受体
三、酶偶联受体
作用：酶偶联受体与信号分子结合后，受体本身 发挥酶的催化功能，激活与受体相关的其他酶 蛋白，主要是蛋白激酶活性。 特点：多为跨膜蛋白；具有蛋白激酶的活性，使 靶细胞内与信号转导有关蛋白质磷酸化。
第三节 通过七跨膜受体（G蛋白偶联受 体）介导的信号转导系统 一、 G蛋白偶联受体家族
—最大的一类细胞膜受体家族，超过百种 结构： （1）一条多肽链组成的跨膜蛋白 （2） 膜外 配体结合的区域 跨膜 7段不连续的肽段组成 膜内 与Ｇ蛋白结合的区域
4 自分泌（autocrine）
靶细胞和信号分泌细胞系同一细胞，或信号的 靶细胞就是产生信号的细胞本身 5 间隙连接（gap junction）
通过细胞连接的通道使细胞间交换小分子的信号分子 （如：Ca2+, cAMP)
三、信号转导相关分子
（一）第二信使的浓度和分布变化
1.概念：细胞内传递信号的小分子化合物，如：
二、受体酪氨酸激酶信号转导系统
1 受体酪氨酸激酶
大多数生长因子和分化因子的受体属于这一类 EGF PDGF FGFs HGF IGF-1 NGF VEGF M-CSF
2 细胞内的酪氨酸激酶结构域激活机制
1）单体信号分子 （EGF）+ 2 受体 受体二聚体 激酶结构域酪氨酸磷酸化 2）二聚体信号分子 （PDGF）+ 2 受体 受体二聚体 激酶结构域酪氨酸磷酸化 3）受体为四聚体：胰岛素、IGF-1受体 信号分子 +四聚体受体 ½ 受体催化结构域 磷酸 化 受体底物 (如：IRS-1)酪氨酸磷酸化
（3）Ras蛋白 A. 部位：细胞膜胞浆面的膜结合蛋白 B. 属性：单体GTP酶Ras超家族 C. 活性调节：GAP使其失活，GEF使其活化 D. 功能：受体Tyr激酶介导的信号转导系统中的关键成 分，控制细胞的生长、分化 E. 机制：
例：EGFR
Ras
MAPK
（4）Ras下游的信号介导物（Raf，MEK，MAP激酶）
3 受体酪氨酸激酶信号转导系统中的其他成分
（1）具有SH结构域的蛋白质 A. 含义：含有一段与癌基因Src表达产物Src蛋白同源序 列的蛋白质称为具有SH结构域的蛋白质。
B. 特点：有SH2与SH3二种结构域 SH2 识别磷酸化的酪氨酸残基，使含有SH2 蛋白质 与受体酪氨酸激酶结合； SH3 与细胞内其他蛋白质结合。
2. 细胞外信号与G蛋白偶联受体结合后，信号转导至内质 网，使内质网内的Ca2+释放到细胞质，由细胞质Ca2+控 制细胞反应：
肌醇三磷酸（IP3） IP3和DG（二脂酰甘油）的作用 钙调蛋白的作用
A. PLC—IP3/DG—PKC ; B. PLC—IP3—Ca2+/CaM—PK;
（1）通过G蛋白偶联受体激活肌醇磷脂信号途径
丝/苏氨酸激酶（MAPK）、酪氨酸激酶（PTK）
2）G蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路的开关；
3）蛋白质、蛋白质相互作用（结构域）； 4）衔接蛋白和支架蛋白作用
四、细胞转导信号的基本方式
1. 信号转导分子的构象改变；
2. 信号转导分子的细胞内定位；
3. 信号转导分子复合物的形成或解聚； 4. 小分子信使的细胞内浓度或分布的改变
3. 化学信号分子的特点
1. 高度专一性；
2. 高度亲和性； 3. 可饱和性；
4. 可逆性；
5. 特定的作用模式
4.信号分子的作用
实现多细胞高等生物中细胞间的相互影响。
5.作用特点：
均需通过受体对靶细胞发挥作用，受体存在于细
胞膜或细胞内，能特异识别并结合信号分子的一
类蛋白质。
二、信号分子（分泌性）的作用途径
• 信号分子主要通过改变腺苷酸环化酶活性而导
致cAMP浓度变化，但并不影响磷酸二酯酶活
性。
（二）G蛋白偶联受体到腺苷酸环化酶激活的机制 特点：腺苷酸环化酶为跨膜蛋白
激活此酶的G蛋白 ：Gs （s ）
ACTH，TSH，胰高糖素等 AC—cAMP—PKA通路 抑制此酶的G蛋白：Gi （i ）
第四节 单跨膜受体（酶偶联受体） 介导的信号转导系统
5种类型 受体鸟苷酸环化酶（receptor guanylyl cyclases） 受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase） 酪氨酸激酶相关受体 (tyrosine-kinase associated receptors) 受体酪氨酸磷酸酶 (receptor tyrosine phosphatases) 受体丝氨酸/苏氨酸 (receptor serine/ threonine kinase)
cAMP反应元件 （CRE) CRE结合蛋白（CREB） PKA磷酸化的 CREB + CRE 转录
• cAMP的生物学效应为一过性反应，靶蛋白的 磷酸化可被Ser/Thr磷酸酶去除。
五、通过Ca2+的信号转导系统
1. 神经细胞中，当细胞膜去极化（depolarization）时导致 Ca2+流入神经末梢，启动神经递质分泌。
如：GTP酶激活蛋白（GAP）、磷脂酶C-（PLC- ） IRS-1、生长因子受体结合蛋白 GRB2
（2）SOS蛋白：一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF） SOS在胞浆中，而Ras则是细胞膜结合蛋白，由受体 Tyr激酶活化的GRB2作用使SOS从胞浆移动至细胞膜 催化Ras-GDP转变为Ras-GTP。 Ras-GDP Ras-GTP
例：血管紧张素II受体通路（PLC—IP3/DG—PKC）
六、cAMP和Ca2+途径的相互作用
1. 与cAMP含量有关的酶活性受Ca2+ -钙调蛋白调节； 2. PKA激酶可磷酸化一些Ca2+通道与Ca2+泵，影响胞浆Ca2+ 浓度； 3. 受Ca2+和cAMP调节的酶之间能相互影响活性，PKA激酶 调节CaM激酶的活性； 4. PKA激酶和CaM可分别使一些靶蛋白的不同部位磷酸化
（3）PKA激酶的结构：2个催化亚基，2 个调节亚基所组成的蛋白质
（4）PKA激酶的激活过程：变构+修饰激活（变构剂cAMP）
例：骨骼肌糖原代谢中cAMP介导蛋白磷酸化 （肾上腺素能受体）
胰高血糖素受体
5. G蛋白偶联受体信号转导中cAMP作用特点：
• 在动物细胞中，除激活A激酶外，cAMP激活一 些特异基因的转录。
结构：具有4个高亲和力Ca2+结合位点，一条多肽链的特 异钙结合蛋白 作用： Ca2+ -钙调蛋白依赖的蛋白激酶使特异靶蛋白的 Ser/Thr磷酸化，改变其活性，或Ca2+ -钙调蛋白直接与 靶蛋白结合并改变其活性。 Ca2+-钙调蛋白依赖的蛋白激酶（CaM激酶）： 肌球蛋白轻链激酶、糖原磷酸化酶激酶
• 2.细胞膜受体的类型
通过G蛋白偶联受体介导的信号转导系统 酶联受体介导的信号转导系统
• 3.通过细胞内受体介导的信号转导系统
第一节 细胞信号的概况
一、细胞外信号分子（化学信号）
1.信号分子的产生： 信号细胞生成、分泌 2. 信号分子的化学本质 蛋白质、核苷酸、脂肪酸衍生物、溶于水的气 体分子（CO、NO）等
五、信号分子与反应细胞的关系
细胞接受各种不同的信号，对它们的反应决定 了该细胞的增殖、分化及凋亡。 信号分子可作用于不同的细胞，产生不同的生 理效应（受体不同，信号转导系统不同）。
第二节 细胞膜受体的类型
受体概念：
位于细胞膜或细胞内的一类特殊的蛋白质，可特异性 识别信号分子并与之结合，从而启动细胞内信号转导 系统的级联反应 作用： 识别、结合细胞外的信号分子，将其转变为细胞内一 个或多个信号，改变细胞的生物学行为。
1）环核苷酸（cAMP、cGMP） 核苷酸环化酶（合成酶）