细胞凋亡信号通路详细资料与总结

细胞中还具有
caspase 的抑制因子，称为 IAPs（inhibitors of
apoptosis proteins），属于一个庞大的蛋白家族。它们能通过
BIR 结构域（baculovirus IAP repeats domain）与 caspase 结合，
抑制其活性，如XIAP。
Bcl-2家族，结合抑制。
-----促进凋亡的（pro-apoptotic），如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在 促凋亡蛋白中还有一类仅含BH3结构，如Bid、Bad、PUMA。
BCL-2家族成员
基因产物 BCL-2 BCL-x BCL-w Bax Bak MCL-1 Bad Ced-9 E1B19K 功 能 凋亡抑制剂，可和 Bax 及 Bak 结合 其 L 型抑制凋亡，S 型促进凋亡，与 Bax 及 Bak 结合 凋亡抑制剂 凋亡促进剂，可与 BCL-2，BCL-XL，EIB19K 结合
末端有一穿膜的结构域 (transmembrane region，TM)。其中BH4是抗凋
亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。 ◆根据功能和结构可将Bcl-2基因家族分为两类：
-----抗凋亡的（anti-apoptotic），如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1；
生物信号转导
细胞凋亡信号通路
2011.5
生 物 信 号 转 导 主 要 教 学 内 容
教学内容 1、生物信号转导概论
讲授 6
合 计 6
2、受体及跨Βιβλιοθήκη 信号转换3、G蛋白耦联的信号传递通路 4、细胞内的信使物质――第二信使 5、蛋白激酶和蛋白磷酸酶
4
4 4 2
4
4 4 2
6、细胞周期调控信号途径
7、细胞凋亡信号通路 8、细胞信号转导与癌症
★启动者（initiator）：如 caspase-8、9，受到信号后，能通
过自剪接而激活，然后引起 caspase 级联反应，如 caspase-8 可 依次激活 caspase-3、6、7。
★执行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它们
可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通 过自催化或自剪接的方式激活；
caspase-7（ICE-LAP3/Mch3/CMH-1）
底物 Pro-IL ； pro-caspase 3，7 PARP ； SREBP ； DFF ； DNA-PK
Lamin A ； keratin 18 PARP ； pro-caspase 6 ； DFF
caspase-8（FLICE/MACH/Mch5） caspase-9（ICE-LAP6/Mch6） caspase-10（Mch4/FLICE2） caspase-11（ICH3） PARP
p53

p53 是一种抑癌基因，其生物学功能是在G期监视 DNA的完整性。如有损伤，则抑制细胞增殖，直到 DNA修复完成。如果DNA不能被修复，则诱导其 调亡。

在依赖P53蛋白的细胞凋亡中，P53蛋白能特异地抑
制 Bcl-2 的表达，但对 Bax 的表达则有明显的促进
作用。在这些细胞中， P53蛋白的积累和活动引起
了细胞凋亡。
本章完
学习报告
• 以细胞凋亡通路为主要内容； • 内容不要求深度广度，只要说明某个问题/专题即 可；建议内容来源于科研文献。 • 学习笔记请标清楚日期、主题、关键词和参考文 献。 • 讲述自然精炼，能提出问题，也能回答问题； • 每人10min叙述＋回答问题。 • 学习报告内容及提问与答问记录、学习笔记作为 成绩评分依据。
• Fas 具有三个富含半胱氨酸的胞外区 和 一 个 称 为 死 亡 结 构 域 （ Death domain，DD）的胞内区。
• Fas 的配体 FasL（Fas ligand）与 Fas 结合后，Fas APO-1，属 TNF 肿瘤坏死因子受体和 fas 又称作三聚化使胞内的DD区构 象改变，然后与 NGF 受体家族。 接 头 蛋 白 FADD （ Fas-associated death domain ） 的 1993 年人白细胞分型国际会议统一命名为 CD95。 DD区结合，而后 FADD 的 N 端 DED 区 （ death effector domain） 就能 与 Fas 蛋白（受体）与 Fas 配体组成 Fas 系统，二者 Caspase-8（或-10）前体蛋白结合， 形 成 DISC (death-inducing signaling 的结合导致靶细胞走向凋亡。 complex )，引起caspase-8、10通过自 身剪激活，它们启动 caspase 的级联 反应，使caspase-3、-6、-7激活，这 几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功 能蛋白，最终导致细胞凋亡。
caspase 超家族成员及其相应底物
名称及其别名 caspase-1（ICE） caspase-2（Nedd-2/ICH1） caspase-3（apopain/CPP32/Yama） caspase-4（Tx/ICH2/ICE rel-II） caspase-5（ICE rel-III/TY） caspase-6（Mch2）
★一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子
激活caspase
Caspase 家族与凋亡
1、Caspase家族 Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是 引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解， 使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点： ①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性； ②裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为caspase （ Cysteine aspartic acid specific protease ），方便起见称之为凋亡酶； ③都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码， 前体被切割后产生两个活性亚基。
Bcl-2 家族
◆Bcl-2 是 一 种 原 癌 基 因 ， 名 称 来 源 于 B 细 胞 淋 巴 瘤 / 白 血 病 -2(B-cell lymphoma/Leukemia-2，bcl-2)。
◆ bcl-2 蛋白，是膜的整合蛋白，主要存在于线粒体外膜、核膜及部分内质
网中。 ◆ Bcl-2家族成员都含有1-4个Bcl-2同源结构域（BH1-4），并且通常羧基
2
4 4 2 2
2
4 4 2 2
9、植物生长发育的膜外调节信号转 导机制
10、细胞信号转导的研究方法
合 计
34
34
• • • • •
（1）Caspase蛋白 （2）线粒体凋亡通路 （3）死亡受体介导的凋亡通路 （4）p53蛋白 （5）Bcl-2家族蛋白
细胞凋亡的途径主要有两条
★一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡 酶caspase
细胞色素释 放引起的凋 亡（线粒体 凋亡通路）
死亡受体凋亡通路
fas 又称作 APO-1， TNFR（ 肿瘤坏死因子受体）和 NGF 受体家族。


1993 年人白细胞分型国际会议统一命名为 CD95。 Fas 蛋白（受体）与 Fas 配体组成 Fas 系统，二者
的结合导致靶细胞走向凋亡。
=TNF
作业
1、阅读p53信号转导图，用文字表述 图中所有信息。 2、自行查找一幅信号转导图（打印 附在作业纸上），表述图中主要信 息。
信号转导研究方法
• 免疫共沉淀 • 荧光共振能量转移（FRET） • 荧光漂白恢复 • 荧光相关光谱 • 免疫荧光显微技术 • 电镜显微技术
凋亡促进剂，亦可作抑制剂，可与 BCL-2，BCL-X 和 E1B19K 结合
凋亡抑制剂 凋亡促进剂，与 BCL-2 和 BCL-XL 结合 线虫中的凋亡抑制剂，BCL-2 同源物 腺病毒凋亡抑制剂，与 Bax 和 Bak 结合
Bcl-2家族 引自Katja C. Zimmermann等2001
◆当 Caspase8 活化后，它一方面作用
Procaspase3，另一方面使Bid 裂解成 2 个片
段，其中含 BH3 结构域的 C-端片段被运送
到线粒体，与 Bcl-2/Bax 的 BH3 结构域形成
复合物，导致Cyt c释放。Cyt c 与胞质中
Ced4 同源物 Apaf-1（凋亡蛋白酶活化因子
apoptosis protease activating factor）结合并 活Apaf-1，活化的 Apaf-1 再活化 Procaspase9，最后引起细胞凋亡。
Caspase 自身以非活化的 Procaspase存在，其激活依赖于其他的 Caspase 在它的天冬氨酸位点裂解活化或自身活化。 Caspase-8自剪切活化，激活 Caspase-3，Caspase-7成为凋亡的执行者。 Caspase-3 激活 Caspase-6。 Caspase 可降解结构蛋白、信号蛋白、转录调控蛋白、周期蛋白等等。 Caspase 还可降解CAD的调节蛋白，释放出CAD，CAD进入细胞核降 解 DNA。 –CAD 为caspase-activated Dnase（脱氧核苷酸酶），存在于胞质中。