无菌药品包装密封完整性验证研究
精编美国药典-1207-无菌产品包装-完整性评价资料
精编美国药典-1207-无菌产品包装-完整性评价资料<1207>无菌产品包装的完整性评价本指导性通则节讨论的是无菌产品包装的内容物使用前微生物完整性的维护。
本通则适用的范围包括：药品的容器和密闭系统、医疗器械的无菌阻隔包装及体外诊断试剂。
本通则还将讨论那些比传统的包装和运输系统更加复杂的特别设计的或新型容器-密闭和阻隔包装系统。
为了保证整个产品性质与说明书一致及使用前的无菌性这两个极为重要的属性，无菌产品完整性的建立是必要的。
产品包装完整性测试贯穿于产品的整个周期。
一般来说，完整性测试需要在三个阶段进行：（1）产品包装系统的初始研发阶段（2）日常生产阶段（3）货架期稳定性评估阶段。
一般，在初始研发阶段完整性评价需要进行物理和微生物两项研究，关于物理和微生物挑战性试验方法的相关信息也正是在此期间获得的。
在日常生产中，包装、加盖系统或以上两者的物理学方面测量可以按照既定的抽样计划进行，来确定他们是否在预定的生产许可范围内。
在货架期稳定性评估期间的包装完整性测试是物理学试验，是为了确认包装系统的完整性受包装研发阶段建立的可接受值支持。
如果在包装研发阶段进行的物理和微生物相关性试验已经确认了在物理学可接受值范围内能够阻止微生物侵入，那么货架期稳定性评估微生物侵入试验不是必需的。
当包装设计、材料或生产过程条件，包括灭菌条件发生较大变化时应进行产品包装完整性的再确认。
产品包装研发阶段产品研发阶段的测试是十分频繁的，因为在大规模生产前它能发现产品设计的局限性。
在这一阶段，选择一个与产品的最终使用相关的适当产品包装设计，并确定生产过程工艺参数。
设计和过程参数对保证包装完整方面影响要进行评估。
进行相似设计允差评估来确保在生产及使用之前液体管路或内容物的无菌性。
产品包装的完整性评估应考虑到在生产和灭菌过程时遇到的极端条件。
在存储、运输和配送处于预期的极端条件时也需要测试来验证设计的完整性。
在这一阶段，也需要研究出既定包装的完整性评估的物理学方法，用于今后日常生产测试或市场流通产品稳定性的测试。
药品包装密封完整性检查方法
药品包装密封完整性检查方法药品包装密封完整性检查方法密封完整性检查方法验证是为了证明针对不同包装形式，选用的试验方法满足相应的检测要求，关注方法灵敏度的考察，明确检测方法的检出能力。
在方法验证时应结合所选择的方法开展方法学的验证，系统的方法学研究可结合检测方法，从以下几方面选择后开展：1属性属性指存在可能引起误判的干扰因素时,该方法能准确区分泄漏和非泄漏包装的能力。
例如采用示踪气体（真空模式）氦质谱检测泄漏时，通过包装壁的过量氦气渗透可能掩盖小泄漏，或者可能被误认为本身无密封缺陷包装的泄漏。
2、准确度对容器密封性测试而言，准确度是正确区分泄漏超过要求检测限的包装与泄漏低于此限的包装（即不泄漏）的能力。
可衡量假阳性和假阴性发生的量度。
对于直接定量测量气体泄漏率(或者气体含量或压力)的方法,准确度是系指该方法产生的结果与真实标准结果接近的程度。
3、精密度精密度是该方法产生可靠,可重复数据的能力。
在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性。
同一个实验室，考察随机变动因素，如不同日期，不同人员，采用不同仪器测得结果之间的精密度称为中间精密度。
在不同实验室，由不同分析人员测定样品结果之间的精密度称为重现性。
密封性检查方法验证中的精密度通常与可用资源(例如仪器台数)及预期的检查方法应用有关。
4、检测限检测限是泄漏检查方法能够检出的小泄漏率(或泄漏大小)，又称检出限。
检测限是检查方法灵敏度的度量。
当使用特定仪器品牌或模型来评估给定的产品包装系统时,泄漏测试的检测限取决于其给定的检查方法。
检测限可通过泄漏检查方法对具有和没有已知缺陷的包装进行挑战来证明。
5、定量限定量限系指一个泄漏检查方法在规定的试验条件下能确定的泄漏率或泄漏大小，且测定结果符合准确度和精密度要求。
6、线性线性系指是指方法得出测试结果与泄漏途径大小或泄漏率成正比的能力。
但是容器密封性测试的目的是识别泄漏存在，并且可获取泄漏相对尺寸。
无菌药品容器密封完整性测试方法集锦
无菌药品容器密封完整性测试方法集锦前言无菌药品的容器密封系统应该能防止微生物侵入。
对于最终密封的产品需要进行密封完整性测试，并将有缺陷的产品剔除。
关于无菌药品的容器密封性，中国GMP附录1无菌药品中有相关的规定：第七十七条无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第七十八条在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
方法简介根据USP通则<1207>，将容器密封完整性测试的检测方法分成确定性和概率性两种类型。
确定性检测方法：真空衰减法、高压放电法和激光法。
概率性检测方法：微生物挑战法、色水法。
1真空衰减法真空衰减法是将包装容器置于专门的测试腔体内，对测试腔体抽真空，容器内外压差使得容器内部气体通过漏孔泄露进入测试腔体，主机压力传感器监测到压力的变化，将压力变化值和参考值做比较，以判定容器密封完整性是否合格。
此方法的测试步骤包括：抽真空、保压和测试。
此方法适用性很广，可用于常压、微负压和高真空的各类容器检漏，适用于粉体、液体填充容器的检漏，不可用于卡式瓶的检漏。
2高压放电法高压电检漏是指在待检品上外加高压电，根据无缺陷和有缺陷时电学参数、表征的差异实现对待检样品的密封完整性测试确认。
此方法要求容器内灌装的液体有一定的电导率。
高压放电法适用于水针西林瓶、液体安瓿瓶、液体填充预注射器和卡式瓶的完整性测试。
3激光法激光法是通过监测容器顶空压力、水汽和顶空氧变化来判定容器的完整性，原理是发射的激光穿透容器顶空，容器顶空的水汽和氧对激光有吸收，激光吸收量和对应的物质含量成正比。
顶空水汽的吸收峰宽度和顶空压力成正比，因此可以通过顶空水汽的吸收峰宽来获得顶空压力。
此方法适用于负压冻干粉针西林瓶，其内部有一定含量的顶空水汽，可通过此方式进行完整性测试。
注射剂一致性评价与无菌药品包装系统密封性创新验证
验证方法，由于检测效率低、精度不高、验证过程可能直接污染药品等诸多原因，在大规模应用时受到了制约。
楚天科技股份有限公司（以下简称楚天科技）研发的无损、高精度的高压放电法、激光顶空分析法，可良好应用于无菌药品包装容器密封性验证，帮助制药企业规避传统方法的弊端和风险，从而顺利通过注射剂一致性评价。
高压放电法
就基本原理而言，高压放电
图1 安瓿高压放电检漏原理示意图
图2 替代法示意图
流程工业
图3 激光在包装上钻孔
完整性方法的检测最小微孔。
此
种方法的缺点在于：成本高，验证
精度受制于激光钻孔与检测手段
的最大能力。
高压放电法验证包装容器密
封完整性
随着密封性检测技术的不断
发展，高压放电法也越来越多地
应用于生产过程中。
相比色水法、
微生物挑战法等传统方法，它具
图4 楚天科技AILM80型灯检检漏一体机
图5 TDLAS激光检测技术原理图
2020-04 制药业47
图6 多种因素致使瓶体内氧气浓度发生变化
图7 1atm氮气下1mL安瓿不同漏孔泄漏速率
图8 激光检测与视觉检测相融合
制药业2020-04。
无菌药品容器密封完整性(CCIT)的研究进展
无菌药品容器密封完整性（CCIT）的研究进展发表时间：2020-11-17T10:26:06.360Z 来源：《世界复合医学》2020年10期作者：滑金标[导读] 随着社会各界对药品质量日益重视，国内外法规也对药品生产和质量控制的每一步滑金标正大天晴药业集团股份有限公司江苏连云港 2220001、引言随着社会各界对药品质量日益重视，国内外法规也对药品生产和质量控制的每一步都提出了很高的要求。
在生产工艺的各控制环节中，药品包装容器的密封完整性往往被人忽视。
从风险管理角度来看，其存在很高的风险，尤其对无菌药品来说，一旦包装容器发生泄漏，将有很大可能被空气中微粒和微生物污染，极大地危害患者健康。
由于冻干粉针剂大多采用真空压塞和微负压压塞，因此容器密封完整性测试显得更为重要。
密封完整性检测的内容主要包括西林瓶有无裂缝，西林瓶胶塞与瓶口的密封效果等。
2、法规要求各国法规也对CCIT提出了明确要求，由此可见其重要性。
中国GMP无菌附录第十三章，无菌药品的最终处理第?77?条指出，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第78条指出，在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
欧盟GMP无菌附录，第177条指出，应采用经验证的适当方法完成产品的密封。
融封的产品（如玻璃或塑料安瓿瓶的形式）应作100%的检漏试验。
其它密封形式的完整性应根据适当的规程抽样检查。
美国药典对包装容器密封完整性早有明确要求及说明。
USP（1207）关于无菌药品包装材料完整性评估有以下4个通则：Sterileproductpackaging–integrityevaluation（1207）无菌产品包装----完整性评估Packageintegrityandtestmethodselection（1207.1）包装完整性和检验方法选择PackageIntegrityleaktestingtechnologies（1207.2）包装完整性泄漏检测技术Packagesealqualitytestmethods（1207.3）包装密封质量检测3、检测方法最理想、直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性，然而限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用尚不普遍。
无菌药品包装容器的密封性验证方案
无菌药品包装容器的密封性验证方案1.概述：无菌药品的容器应能在整个有效期内有完好的密封性，防止微生物的浸入。
药品包材的设计及选择要考察相互的配合情况。
无菌容器/密封件系统的完整性测试可以在培养基灌装时进行。
2.目的：评估产品包装的密封性，以充分保护产品在储存期的无菌状态。
3.依据：《药品生产质量管理规范》2010修订版：附录1：第九十五条无菌药品包装容器的密封性应经过验证，以避免产品遭受污染。
4.责任：质量部、生产部对本验证负责。
5.微生物浸入试验法验证密封完整性：往产品容器内灌入培养基并按照常规方式压塞封盖，灭菌后冷却备用。
将冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度（108CFU/ml）的运动性菌液中，4小时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器内生长。
多准备一些灌装培养基的样品，在与产品相同地的贮存条件下贮存。
在贮存的一定时间间隔（12,24，36和48个月等），取出部分样品，进行微生物浸入试验，以确定密封系统在贮存期内的有效性。
6.范围：西林瓶、胶塞及铝盖的密封性验证，共有10ml及2ml两种规格。
7.用品：胆盐乳糖培养基铜绿假单胞菌（ATCC 9027）乙酸异丙醇8.实施：8.1制备样品：取已经按相应清洗灭菌操作规程制备好的西林瓶、胶塞及铝塑组合盖150套，西林瓶内灌装入已灭菌的胆盐乳糖培养基，在正常生产线上抽真空、压塞、轧盖。
将每一试样品倒转，使培养基与西林瓶内表面及胶塞充分接触，在30～35℃竖立倒置培养14天，培养基应澄清，无菌落生长。
8.2制备微生物菌悬液：从铜绿假单胞菌（ATCC 9027）的新鲜斜面上取培养物，分别接入含6ml无菌胆盐乳糖培养基的试管中，在30～35℃下培养18～24h；将每管的培养物分别转入含600ml相同培养基的容器内，于30～35℃下培养（约24小时），在培养结束时，能明显见容器内培养基出现浑浊，计数，当菌落数大于108CFU/ml时，停止培养，待用（在微生物侵入试验开始，所用菌悬液浓度（活菌数）必须达到1×108CFU/ml。
无菌药品容器密封完整性(CCIT)综述
无菌药品容器密封完整性（CCIT）综述1. 引言随着社会各界对药品质量日益重视，国内外法规也对药品生产和质量控制的每一步都提出了很高的要求。
在生产工艺的各控制环节中，药品包装容器的密封完整性往往被人忽视。
从风险管理角度来看，其存在很高的风险，尤其对无菌药品来说，一旦包装容器发生泄漏，将有很大可能被空气中微粒和微生物污染，极大地危害患者健康。
由于冻干粉针剂大多采用真空压塞和微负压压塞，因此容器密封完整性测试显得更为重要。
密封完整性检测的内容主要包括西林瓶有无裂缝，西林瓶胶塞与瓶口的密封效果等。
2. 法规要求各国法规也对 CCIT 提出了明确要求，由此可见其重要性。
中国 GMP 无菌附录第十三章，无菌药品的最终处理第77 条指出，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作 100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第 78 条指出，在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
欧盟 GMP 无菌附录，第 177 条指出，应采用经验证的适当方法完成产品的密封。
融封的产品（如玻璃或塑料安瓿瓶的形式）应作 100%的检漏试验。
其它密封形式的完整性应根据适当的规程抽样检查。
美国药典对包装容器密封完整性早有明确要求及说明。
USP（1207）关于无菌药品包装材料完整性评估有以下 4 个通论：Sterile product packaging - integrity evaluation （1207）无菌产品包装----完整性评估Package integrity and test method selection （1207.1）包装完整性和检验方法选择Package Integrity leak testing technologies （1207.2）包装完整性泄漏检测技术Package seal quality test methods（1207.3）包装密封质量检测方法3. 检测方法最理想、直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性，然而限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求 100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用尚不普遍。
无菌包装封口检验报告
无菌包装封口检验报告一、引言无菌包装是生产和操作过程中对产品进行有效封装和保护的重要环节，封口是无菌包装的最后一道工序。
封口质量的好坏直接影响着无菌包装的有效性和产品的安全性。
本次检验旨在评估无菌包装封口的质量，并提出相应的改进意见。
二、检验方法本次检验采用目视检查法结合一些简单的实验方法。
首先对封口区域进行目视检查，包括封口位置是否正确，封口厚度是否均匀等；其次进行一些简单的实验操作，如将封口部位用手指轻轻揉擦，观察是否有异常现象，然后用红色试剂涂抹在封口区域，观察是否有红色渗漏现象等。
三、检验结果根据检验方法，我们对10个样品进行了封口质量检验。
结果如下：1.目视检查：所有样品的封口位置均正确，无明显偏移。
封口厚度基本均匀，无明显涂布不均或过厚的现象。
2.揉擦实验：将手指轻轻揉擦封口部位，无明显脱落或松动的现象。
3.试剂涂抹实验：红色试剂未渗漏或渗漏现象极微弱，可以忽略不计。
综上所述，10个样品的无菌包装封口质量良好，达到了标准要求。
四、讨论封口是无菌包装的重要一环，好的封口质量可以有效地防止外界微生物的侵入，保证产品的无菌性。
本次检验结果显示样品的封口质量良好，显示出良好的无菌包装生产技术。
然而，封口质量的良好并不代表完全没有问题。
我们可以通过进一步的改进来提高封口质量，如引入更精确的封口设备，确保封口的厚度和涂布均匀一致；增加封口前的清洁和消毒步骤，以减少封口过程中的污染；加强封口工人的培训，提高其技术水平等。
此外，虽然目前的检验结果显示封口质量良好，但仍需要定期进行封口质量检验，以确保长期稳定的无菌包装质量。
五、结论本次检验结果显示10个样品的无菌包装封口质量良好，达到了标准要求。
但仍有改进空间，建议通过引入精确封口设备、增加清洁消毒步骤和加强员工培训等方式提高封口质量。
同时，建议定期进行封口质量检验，以确保无菌包装质量的长期稳定。
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无菌药品包装密封完整性验证研究
1、目的
用微生物挑战试验——液体浸没法，检测瓶装无菌产品密封系统的完整性。
2、适用范围
本验证适用于检测10Kg装铝瓶装无菌产品密封系统的完整性。
3、铝瓶生产厂家及批号（略）
每个厂家的铝瓶都应取至少3个批次进行试验，以充分证明该厂家生产铝瓶的密封性。
4、概述
4.1试验原理
向无菌产品铝瓶中灌装无菌培养基并在正常生产线上加塞和压盖，将铝瓶封口端浸在含有高浓度的细菌悬液中，培养这些铝瓶并检查是否有挑战微生物侵入。
4.2试验中的关键控制点
a）挑战用培养基的配方；
b）挑战用微生物细胞的大小；
c）挑战用菌悬液的浓度要足够高（不得低于105CFU/ml）；
d）样品浸入菌悬液的时间；
e）无菌培养基对挑战微生物的灵敏度。
5、内容
5.1仪器用具
5.2培养基
5.3挑战菌：粘质沙雷氏菌【CMCC（B）41 002】
注：粘质沙雷氏菌为短杆菌，约0.5×（0.5～1.0）um，周身鞭毛，能运动，无荚膜，无芽胞，常用于0.45um 滤膜的过滤除菌验证。
5.4实验前准备
5.4.1无菌培养基的灌装
将制备好的培养基经湿热灭菌，待培养基冷却至室温后，在A级层流的保护下，通过无菌操作将培养基灌装至灭菌的10Kg装铝瓶中，在正常生产线上加塞、压盖。
5.4.2无菌检查
随机抽取已灌装培养基的铝瓶7瓶，在30-35℃培养14天，每隔两天随机抽取一个铝瓶进行无菌检查。
所有铝瓶均应无微生物生长。
对于铝瓶，因培养期内无法观察是否有微生物生长，检查时，将铝瓶内培养基倒出，转移至一无菌玻璃容器内，观察是否有微生物生长，如发现任何瓶内培养基有微生物生长，丢弃所有的铝瓶，重新开始试验。
5.4.3对试验用铝瓶进行培养基灵敏度检查（略）
5.4.4挑战用菌悬液的制备
取2-3支粘质沙雷氏菌的斜面培养物，用10ml 0.9%无菌氯化钠溶液洗脱菌苔，将洗脱后的菌苔接入含200L培养基的容器内，于30-35℃培养18-24小时。
培养结束后，能明显见容器内培养基浑浊。
此菌液用于铝瓶的液体浸没试验。
显微镜下观察菌液，细胞应处于生长态，并且运动活跃，活动性细胞应占90%以上。
通过无菌操作取无菌0.9%氯化钠溶液进行1ml→9ml的10倍系列稀释，选择适当的稀释级，用营养琼脂培养基倾倒法计数，置30-35℃培养48小时。
菌液浓度应大于106，计数结果应予以记录。
5.5微生物挑战——液体浸没试验
5.5.1将上述挑战用菌悬液倒入一敞口不锈钢容器，长×宽×高为1.5m×1.5m×0.2m。
5.5.2分别随机抽取10个铝瓶，将铝瓶倒立于挑战菌液中，铝瓶用试管架或其他适当的方式固定，使其倒置于菌液中，瓶内的无菌培养基应充分浸没封口内表面，封口的的外表面和瓶颈应完全浸没在菌悬液中。
如下图所示：
5.5.3在常温常压下将铝瓶倒置在菌悬液中持续不少于4小时。
试验结束后，取敞口容器中的菌悬液，按5.4.4进行菌液浓度以及细菌细胞的活动状态的测定。
5.5.4从菌悬液中取出铝瓶，擦净瓶外的残留菌液，然后用无菌注射用水将铝瓶外表面冲洗干净。
5.5.5将冲洗干净的铝瓶放在塑料袋中，置30-35℃
培养14天，按5.4.1的方法检查瓶内是否有微生物生长，有生长记作“+”，无生长记作“-”，未进行观察则记作“N/A”，记录检查结果。
5.5.6如果所有铝瓶都无菌生长，则取2瓶浸过菌悬液的铝瓶，进行培养基的灵敏度检查。
5.5.7所有接触过挑战微生物的物品均必须经灭菌后丢弃。
5.6结果判断标准
5.6.1只有5.4.3、5.5.6中的培养基灵敏度检查结果均符合规定，挑战试验才有效。
5.6.2在整个挑战过程中，挑战用菌悬液的菌液浓度不得低于1.0×106CFU/ml。
5.6.3记录挑战试验中有微生物生长的铝瓶数，如果有微生物生长，必须进行以下调查：
a）检查是否由于铝瓶封口有缺损造成微生物的侵入，如有，应描述并记录观察到的所有铝瓶封口的缺损（如拍照等）。
b）进行菌种鉴别确认瓶内微生物是否为粘质沙雷氏菌。
5.6.4如果任何有挑战微生物生长的铝瓶，不是由于明显的铝瓶密封件的物理性缺损造成微生物的侵入和生长，判该试验结果不合格。
如果所有经挑战的铝瓶均无菌生长或生长的微生物经鉴别不是粘质沙雷氏菌，则判挑战试验
合格。
6、结果
本次验证中，分别对两个生产厂家各3批次铝瓶进行验证，培养基灵敏度检查结果合格，铝瓶在30-35℃培养14天，无微生物生长。
挑战试验合格，本次验证通过。
7、讨论
1.本验证中，菌种的鉴别为难点之一，应尽量去除杂菌以避免对验证结果造成不良影响。
例如，对验证用的铝瓶及附属部件进行灭菌，所使用的槽型容器也应灭菌，如条件不允许，也应通过其他有效的手段尽可能降低其表面带菌量。
2.在进行验证前，应对铝瓶的外观进行检查，以避免铝瓶封口破损导致验证失败，浪费大量时间及人力物力。