2007年诺贝尔生理医学奖
2003-2011年诺贝尔生理或或医学奖
2009年，美国加利福尼亚旧金山大学的 伊丽莎白.布莱克本(Elizabeth Helen Blackburn ）、美国巴尔的摩约翰.霍普 金斯医学院的卡罗尔.格雷德(Carol Greider )、美国哈佛医学院的杰克.绍 斯塔克(Jack Szostak )因发现端粒和端 粒酶保护染色体的机理而获此殊荣。
2003-2011年诺贝尔生理或医学 奖获得者简介
09生物技术 散丽黎
2003年，诺贝尔生理学或医学奖授予美国科 学家Paul C Lauterbur(保罗·劳特布尔)和 英国科学家Peter Mansfield(彼得·曼斯菲 尔德)。他们在核磁共振成像技术上获得重要 性发现，这些发现最终导致核磁共振成像仪 的出现。
2006年诺贝尔生理学奖获得 2006年诺贝尔生理学奖获得 者安德鲁·法尔(美国) 者安德鲁·法尔(美国)和克 雷格·梅洛(美国) 雷格·梅洛(美国)，发现了 RNA(核糖核酸 干扰机制。 核糖核酸) RNA(核糖核酸)干扰机制。
2007年诺贝尔生理学奖获得者美国科 2007年诺贝尔生理学奖获得者美国科 学家马里奥·卡佩奇和奥利弗· 学家马里奥·卡佩奇和奥利弗·史 密西斯、英国科学家马丁· 密西斯、英国科学家马丁·埃文斯 因为 “在涉及胚胎干细胞和哺乳动 DNA重组方面的一系列突破性发现 重组方面的一系列突破性发现” 物DNA重组方面的一系列突破性发现” 而获得这一殊荣的 。
2004年，诺贝尔生理学或医 学奖授予美国科学家 Richard Axel(查德·阿克 塞尔)和Linda B．Buck(琳 达·巴克)，以表彰两人在 气味受体和嗅觉系统组织方 式钻研中作出的贡献。
2007年诺贝尔生理学或医学奖
基因敲除技术原理 基因敲除技术方法 基因敲除技术的意义和发展
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“基因敲除”技术原理
基因靶向的细胞基础—胚胎干细胞
胚胎干细胞(embryoniestemeells,ESC)来源于胚胎 的囊胚阶段的内细胞团，具有自我复制和多能型，能 够分化成来源于内胚层、中胚层和外胚层的各种细胞 类型，具有全能型； ESC的另一特性是当将一定数目的ESC注人囊胚期小 鼠的囊胚腔后这些细胞可以参与包括生殖腺在内的各 种组织嵌合体的形成； ESC是进行基因靶向研究不可替代的材料。
3
什叫基因敲除？
基因敲除技术是在20世纪80年代后发展 起来的一种新型的分子生物学技术，通 常意义上的基因敲除又称为基因打靶 （gene targeting），是指通过DNA同源 重组定向地将外源基因插入宿主细胞染 色体DNA，从而使特定基因在细胞内或生 物活体内失活的过程。
2015-6-28
“基因敲除”技术原理
筛选重组细胞策略的发明
Thomas和Capecchi曾指出同源重组的频率和随机整合频 率相比是 1/1000； Capecchi发明了一种用于鉴定胚胎干细胞是否包括完整 的插入靶基因的新方法——阳性-阴性选择策略；
基因敲除技术方法
合如 体图 小（ 鼠左 ） 由 嵌 合 体 得 到 基 因 敲 除 的 纯 .
source: /docs/authentication/
“基因敲除”技术原理
基因打靶的研究对象——小鼠
和人类基因组一样，小鼠基因组也编码约
个基因；
30000
据分析约99%的人类基因可以在小鼠基因组找到同 源基因，而这些基因的序列的整体同源性也在 90%以上；
2015-6-28
基因敲除技术的意义和发展
2007年诺贝尔生理学或医学奖简介
・诺贝尔奖工作回顾・小鼠基因修饰基本原理及其在医学研究中的应用———2007年诺贝尔生理学或医学奖及其相关工作介绍汤富磊1 冯 娟2(1北京大学精神卫生研究所,北京100083;2北京大学医学部生理学与病理生理学系,北京100083) 2007年10月8日,瑞典皇家卡罗琳医学研究院诺贝尔生理学或医学奖评审委员会宣布,美国科学家Mari o R .Capecchi 、O liver S m ithies 和英国科学家Martin J.Evans 在“涉及使用胚胎干细胞进行小鼠特定基因修饰方面的一系列突破性发现”[1]而获得2007年度诺贝尔生理学或医学奖(图1)。
图1 2007年度诺贝尔生理学或医学奖获得者Mari o R.Capecchi 1937年出生于意大利。
1967年获哈佛大学生物物理学博士学位,长期担任美国犹他大学人类遗传学和生物学教授,同时在霍华德2休斯医学研究所(Howard 2Hughes Medical I nstitute )工作。
O liver S m ithies 1925年出生于英国。
1951年获牛津大学生物化学博士学位,现在美国北卡罗来纳大学教会山分校工作。
Mari o R.Capecchi 和O li 2ver S m ithies 分别独立地发现了利用两段DNA 片段的同源重组可以对哺乳动物基因组进行可控的基因修饰。
Martin J.Evans1941年出生于英国,1963年从剑桥大学毕业后进入伦敦学院解剖与胚胎系攻读博士学位。
现在英国加的夫大学担任哺乳动物遗传学教授。
1981年,Evans 从小鼠胚胎中成功地分离出未分化的胚胎干细胞,这些细胞是生物成体所有细胞的来源。
他还建立了一系列基本技术,包括对胚胎干细胞进行细胞培养、遗传操作,以及将遗传改造过的胚胎干细胞转入代孕母鼠体内以产生经遗传操作的后代。
上述三位科学家的工作,使人们可以在哺乳动物的生殖细胞中进行特定的基因改造,并繁殖出成功表达这种新基因的后代。
2007年诺贝尔生理医学奖
三、定义
• 所谓基因打靶技术， 简单的说就是人为的 操纵基因的表达，也 就是说在基因序列上 加入或减去基因的技 术。通过对基因片断 的加加减减，达到预 期的生物形状改变的 结果。
四、应用
• ①“基因靶向”技术可允许科学家利用胚胎干细 胞，灭活或修改小鼠的特定基因，使实验鼠体内 的一些“不活跃”基因失去作用，从而发现这些 基因的实际功能，研究这些基因对健康和疾病的 影响。利用该技术，科学家在小鼠的胚胎干细胞 中引入特定基因进行修饰，将这些细胞注入小鼠 的胚胎后，从该胚胎出生的小鼠和其它小鼠繁殖 的后代将产生基因变异。科学家希望借此发现人 类一些疑难杂症在分子水平上的发病原因，并最 终找到治疗途径。
④用来提供廉价的异种移植器官。
众所周知，器官来源稀少往往是人体器官移植的 一大制约因素，而大量廉价的异种生物如猪等的 器官却不能用于人体。这是因为异源生物的基因 会产生一些能引起人体强烈免疫排斥的异源分子， 如果能将产生这些异源分子的基因消除，那么动 物的器官将能用于人体的疾病治疗，这将为患者 带来巨大的福音。再就是用于定向改造生物，培 育新型生物提供了重要的技术支持。由此可见其 潜在的巨大应用价值。
2007年诺贝尔生理医学奖 ——“基因靶向”技术的坚定基
础
一、概述
• 2007年诺贝尔奖评审委员会将诺贝尔生理 学或医学奖分别授予两名美国人马里奥·卡 佩基、奥利弗·史密斯和一名英国人马丁·埃 文斯，以表彰他们在“基因靶向”技术方 面的突出贡献。
马丁-埃文斯
• ②全世界的科学家已经利用该技术先后对 小鼠的上万个基因进行了精确研究。根据 导致人类疾病的各种基因缺陷，科学家培 育了超过500种存在不同基因变异的小鼠， 这些变异小鼠对应的人类疾病包括心血管 疾病、神经病变，糖尿病和癌症等。
历届诺贝尔生理学或医学奖获奖者简介
历届诺贝尔生理学或医学奖获奖者简介埃米尔〃阿道夫〃冯〃贝林（Emil Adolf von Behring），1854年～1917年，德国医学家，因研究白喉的血清疗法而获得1901年诺贝尔生理学或医学奖。
罗纳德〃罗斯（Ronald Ross），1857年～1932年，英国细菌学家，因发现疟原虫通过疟蚊传入人体的途径而获得1902年诺贝尔生理学或医学奖。
尼尔斯〃吕贝里〃芬森（Niels Ryberg Finsen），1860年～1904年，丹麦医学家，因率先使用光辐射疗法治疗皮肤病而获得1903年诺贝尔生理学或医学奖。
伊凡〃彼德罗维奇〃巴甫洛夫（Ivan Petrovich Pavlov），1849年～1936年，俄国生理学家、心理学家，因在消化生理学研究领域的巨大贡献而获得1904年诺贝尔生理学或医学奖。
罗伯特〃科赫（Robert Koch），1843年～1910年，德国细菌学家，因关于结核病方面的研究和发现而获得1905年诺贝尔生理学或医学奖。
卡米洛〃戈尔吉（Camillo Golgi），1844年～1926年，意大利医学家，因对神经系统结构的研究而获得1906年诺贝尔生理学或医学奖。
圣地亚哥〃拉蒙〃卡哈尔（Santiago Ramóny Cajal），1852年～1934年，西班牙病理学家、组织学家、神经学家，因对神经系统结构的研究而获得1906年诺贝尔生理学或医学奖。
夏尔〃路易〃阿方斯〃拉韦朗（Charles Louis Alphonse Laveran），1845年～1922年，法国医学家，因对原生动物在致病中作用的研究而获得1907年诺贝尔生理学或医学奖。
伊拉〃伊里奇〃梅契尼科夫（Ilya Ilyich Mechnikov），1845年～1916年，俄国微生物学家、免疫学家，因对免疫性的研究而获得1908年诺贝尔生理学或医学奖。
保罗〃埃尔利希（Paul Ehrlich），1854年～1915年，德国细菌学家、免疫学家，因发明“606”药品而获得1908年诺贝尔生理学或医学奖。
2007诺贝尔生理或医学奖
2007诺贝尔生理或医学奖瑞典卡罗林斯卡医学院8日宣布,将2007年诺贝尔生理学或医学奖分别授予两名美国人马里奥・卡佩基、奥利弗・史密斯和一名英国人马丁・埃文斯,以表彰他们在“基因靶向”技术方面的突出贡献。
据新华社电瑞典卡罗林斯卡医学院8日宣布,将2007年诺贝尔生理学或医学奖分别授予两名美国人马里奥・卡佩基、奥利弗・史密斯和一名英国人马丁・埃文斯。
发现基因“瞄准镜”3位科学家的获奖原因是其研究为“基因靶向”技术的发展奠定了基础。
所谓“基因靶向”技术是指利用细胞脱氧核糖核酸(DNA)可与外源性DNA同源序列发生同源重组的性质,定向改造生物某一基因的技术。
借助这一从上世纪80年代发展起来的技术,人们得以按照预先设计的方式对生物遗传信息进行精细改造。
打个比方说,精准是对狙击手的根本要求,而瞄准镜是狙击手的最好帮手。
在现代医学领域,如果把科学家比作搜索致病基因的狙击手,那么“基因靶向”技术就是他们的瞄准镜。
有了“基因靶向”这一具高精度瞄准镜,科学家就可以精确瞄准任何一个基因,使其失去活性,进而研究该特定基因的功能。
诺贝尔生理学或医学奖评委比约恩在接受记者采访时说:“三位科学家的突破性成果在医学界和生理学界均有着非常重要的意义。
由于老鼠有着和人类非常类似的基因,从生理学角度看,通过对小鼠体内不同基因的功能进行了解,可以进而指导对人类的基因研究。
从医学角度看,通过了解基因与疾病的关系,人类可以开发出更为有效的治疗手段及药物。
”“这一定是真的”3位科学家得知获奖后都表示非常兴奋,但反应并不完全相同。
在接受媒体采访时,卡佩基说,诺贝尔奖评审委员会打电话时,是(美国当地时间)凌晨3点,自己睡意正浓。
他说:“打电话那个人非常严肃,因此我的第一反应是,这一定是真的。
”史密斯对获奖“非常满意”。
他表示,进行基因研究20多年后,相当高兴能“在这一水平上(诺贝尔奖)得到认可”。
埃文斯说,这是自己“职业生涯的最高荣誉”。
知道获奖消息后,他打算改变周一的原定计划,好好庆祝一下。
2007诺贝尔生理学医
制作: 彭 扬 马吉博 姚崧源
关于基因敲除
英国人马丁· 埃文斯、美 国人马里奥· 卡佩基和奥 利弗· 史密斯（从左至 右），因为他们在改造 活体内特定基因的“基 因靶向”技术等方面做 出的奠基性贡献共同获 得2007诺贝尔生理学医 学奖。
2007诺贝尔生理学医学奖获得者
②.疾病的分子机理研究和疾病的基因治疗。通过基因敲除技术可以确定特定基因的性质以及研究它对机 体的影响。这无论是对了解疾病的根源或者是寻找基因治疗的靶目标都有重大的意义。 ③.提供廉价的异种移植器官。众所周知，器官来源稀少往往是人体器官移植的一大制约因素，而大量廉 价的异种生物如猪等的器官却不能用于人体。这是因为异源生物的基因会产生一些能引起人体强烈免疫排 斥的异源分子，如果能将产生这些异源分子的基因敲除，那么动物的器官将能用于人体的疾病治疗，这将 为患者带来具大的福音。如：PPL Therapeutics 公司于1999 年已成功地在猪的体细胞中用基因敲除技术 敲除了α－1，3GT 基因。使每只猪都缺乏产生a１－３半乳糖基转移酶的基因的２个拷贝。这些酶在细胞 表面产生一种糖分子，人体的免疫系统可以立即辨认出这种糖分子为异源性，从而引发超急性免疫排斥反 应。在缺乏这种酶的情况下，超急性排斥反应即不会再发生。 ④. 免疫学中的应用。同异源器官移植相似，异源的抗体用于人体时或多或少会有一定的免疫排斥，使得 人用抗体类药物的生产和应用受阻。而如果将动物免疫分子基因敲除，换以人的相应基因，那么将产生人 的抗体，从而解决人源抗体的生产问题。
基因敲除的现有方式
• 1 利用基因同源重组进行基因敲除
利用同源重组构建基因敲除动物模本 条件性基因敲除法 诱导性基因敲除法
• 2 利用随机插入突变进行基因敲除
2007年诺贝尔生理学或医学奖解读
卡佩奇 １９ 年入选美 国国家科学院 ，０ ２年成为 ９１ ２０ 欧洲科 学院院士 ， 还 获得 了众多荣 誉和 奖项 。卡 佩 他 奇在哈佛时就是一 位成果 丰富 的研 究者 ， 他发现 了导 致蛋 白合成的分 子机 制 。当他于 １７ ９ ３年在 犹他 大学 建立 实验室时 ， 便试 图将分 子基 因学 引入 到对 动物 细 胞 的研 究 ， 以便 获悉 如 何 掌 控 这 些 细 胞 里 的 基 因。 １７ ９ ７年开始 ， 卡佩奇 开展一 系列 实验室研 究。在这 些 研究 中 ， 逐步创建 了对动物 细胞进 行“ 因靶 向” 基 的技
术 。利 用 这 种 技 术 ， １８ 于 ９９年 成 功 地 对 一 只小 鼠进 行
来持续 而深远 的影 响 ， 并且不 断造福人类 。
早在 ２ ０世纪 ９ ０年代 ， 一技 术就 已经在诺 贝 尔 这 生理学奖或 医学奖的“ 名单” 大 中。实 际上 ， 在业 内 这
也 已经 成为 共 识 ， “ 因靶 向 ” 术 获 奖 只是 时 间 问 即 基 技
个月 以前 ， 就有学 生和 同事筹 划 着祝寿 ， 他不 同意 ， 但 理 由是那样会 让人 觉得 他要退 休 了 ， 而他 至少要 干到
７ ９岁 。
现引领人们掌握 了一个无 比强 大的研究 武 器 ： 鼠 的 小 “ 基因靶 向” 技术 。在 “ 因靶 向” 基 技术 的帮助下 ， 学 科 家可以使小鼠体 内的特定 基因丧 失功 能 ， 这可 以为 阐 明人类疾病 的发生机理发挥 至关重要 的作用 。从长 远 看 ，基 因靶 向” 术对人类 在理解基 因功 能方面将 带 “ 技
国纳 粹 的统 治 而 被 捕 ， 为 一 名 政 治 犯 。母 亲 在 １４ 成 ９１
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三、定义
• 所谓基因打靶技术， 简单的说就是人为的 操纵基因的表达，也 就是说在基因序列上 加入或减去基因的技 术。通过对基因片断 的加加减减，达到预 期的生物形状改变的 结果。
四、应用
• ①“基因靶向”技术可允许科学家利用胚胎干细 胞，灭活或修改小鼠的特定基因，使实验鼠体内 的一些“不活跃”基因失去作用，从而发现这些 基因的实际功能，研究这些基因对健康和疾病的 影响。利用该技术，科学家在小鼠的胚胎干细胞 中引入特定基因进行修饰，将这些细胞注入小鼠 的胚胎后，从该胚胎出生的小鼠和其它小鼠繁殖 的后代将产生基因变异。科学家希望借此发现人 类一些疑难杂症在分子水平上的发病原因，并最 终找到治疗途径。
④用来提供廉价的异种移植器官。
众所周知，器官来源稀少往往是人体器官移植的 一大制约因素，而大量廉价的异种生物如猪等的 器官却不能用于人体。这是因为异源生物的基因 会产生一些能引起人体强烈免疫排斥的异源分子， 如果能将产生这些异源分子的基因消除，那么动 物的器官将能用于人体的疾病治疗，这将为患者 带来巨大的福音。再就是用于定向改造生物，培 育新型生物提供了重要的技术支持。由此可见其 潜在的巨大应用价值。
2007年诺贝尔生理医学奖 ——“基因靶向”技术的坚定基
础
一、概述
• 2007年诺贝尔奖评审委员会将诺贝尔生理 学或医学奖分别授予两名美国人马里奥·卡 佩基、奥利弗·史密斯和一名英国人马丁·埃 文斯，以表彰他们在“基因靶向”技术方 面的突出贡献。
二、作者
奥利弗-史密斯 该技术先后对 小鼠的上万个基因进行了精确研究。根据 导致人类疾病的各种基因缺陷，科学家培 育了超过500种存在不同基因变异的小鼠， 这些变异小鼠对应的人类疾病包括心血管 疾病、神经病变，糖尿病和癌症等。
• ③确定特定基因的性质以及研究它对机体 的影响。这无论是对了解疾病的根源或者 是寻找基因治疗的靶目标都有重大的意义。
五、小结
• 有了“基因靶向”这一强大的武器，人们 就可以瞄准某一特定基因，使其失去活性， 进而研究该特定基因的功能。