药物化学 反应停事件
反应停事件
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反应停是一种曾在现代医学史上造成巨大灾难的药物， 已经被停止使用。但英国科学家发现，它在治疗肺癌方面 也许能发挥一定作用。 英国医学专家发现，反应停对一 种很难治疗的肺癌——小细胞肺癌有疗效，早期试验的结 果“令人鼓舞”。专家认为，反应停能够抑制肿瘤血管生 长，对癌细胞有免疫刺激作用。 在英国癌症研究机构支 持下，伦敦大学学院的科学家将主持一项大规模临床试验， 招募400名病人参加，用反应停结合化疗的方法治疗小细 胞肺癌。 • 反应停于20世纪50至60年代初期在全世界广泛使用， 它能够有效地阻止女性怀孕早期的呕吐，但也妨碍了孕妇 对胎儿的血液供应，导致大量“海豹畸形婴儿”出生。自 60年代起，反应停就被禁止作为孕妇止吐药物使用，仅在 严格控制下被用于治疗某些癌症、麻疯病等。• Βιβλιοθήκη ••••
我们不应该忘记那句老话：凡药都有 三分毒。切忌对药物、尤其是化学药物的 随意滥服。也许会导致严重的后果
反应停事件
• 反应停于20世纪50至60年代初期在全世界 广泛使用，它能够有效地阻止女性怀孕早 期的呕吐，但也妨碍了孕妇对胎儿的血液 供应，导致大量“海豹畸形婴儿”出生。 自60年代起，反应停就被禁止作为孕妇止 吐药物使用，仅在严格控制下被用于治疗 某些癌症、麻疯病等
反应停简介
• 反应停（Thalidomide） • 其他名称：沙利度胺 太胺呱啶酮 太谷山亚胺 太咪呱啶酮 • 主要成分：α-苯酞茂二酰亚胺 • 性状：片剂。 • 分子式：C13H10N2O4 • 性状：片剂。 • 功能主治：为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神 经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样型的麻风反应 疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。 • 用法及用量：口服：每日100-200mg，分4次服。对严重反应者， 可增至300-400mg（反应得到控制即逐渐减量）。对长期反应者，需 要较长期服药，每日或隔日服25-50mg。 • 不良反应和注意：本品有强烈致畸作用，妊娠妇女禁忌。非麻风 病病人不应使用此药。不良反应有口干、头昏、倦怠、恶心、腹痛、 面部浮肿等。近年发现本品有免疫抑制作用，可用于骨髓移植。
读书笔记：反应停的前世今生
读书笔记：反应停的前世今生妊娠呕吐是早孕反应的一种常见症状，约有70%~ 85%的妇女在怀孕早期，出现早孕反应。
包括头晕、疲乏、食欲不振、偏食、恶心、呕吐等。
多数在孕6周前后出现，8~10周达到高峰，孕12周左右自行消失。
1957年联邦德国药厂格兰泰开发出一种药物，沙利度胺，又名反应停能够显著抑制孕妇的妊娠反应，治疗怀孕期间的呕吐，成为当时“孕妇最理想的选择”，一时风靡全球，1960年开始陆续报道反应停具有致畸性，产生“海豹儿”，即婴儿四肢短小或无四肢，截至1962年全球大约产生了1万多名海豹儿，后来仅3000余人幸存下来。
这一悲剧被称为“反应停事件”。
这其中的原因是什么呢？研究发现沙利度胺是一对手性光学异构体，就像人的左右手一样，镜面对称，但不可重叠。
沙利度胺的R型右旋体确实具有镇静作用，可抗孕妇的妊娠反应，但另一半S型左旋体却有强烈的致畸作用，而当时作为药物，两种异构体是混在一起服用的。
沙利度胺在进入美国市场的时候，受到了美国食品药品监督管理局FDA冗长繁琐的调查，由于负责对反应停审查的凯尔西医生的坚持，反应停最终没能进入美国市场，美国免受其害。
华盛顿邮报1962年7月15日以封面大标题美国食品药品监管局的英雄将坏药拒之门外，报道了凯尔西的事迹，使凯尔西及食品药物监管局名声大震。
1962年肯尼迪总统给凯尔西颁发了杰出联邦公民服务奖章。
并且1962年10月10日，美国国会通过了科夫沃哈里斯修正案，美国FDA逐渐成为世界食品药品监管最权威的机构。
2005年90岁的凯尔西从FDA退休，至此她己为FDA服务了45年，2010年FDA以她的名字设立凯尔西奖，每年颁发给在FDA工作的优秀员工。
凯尔西生前也被列入美国妇女名人堂。
2015年8月7日，凯尔西在加拿大安大略省伦敦市去世，享年101岁。
反应停事件也引起了科学家对于手性药物的重视和研究，2001年诺贝尔化学奖授予给在手性催化领域卓有建树的三位科学家。
反应停与手性分子
反应停事件与手性分子
手性
手性 （chirality）三维物体 的基本属性。如果一个分 子与其镜像互为镜像关系 而又不能重合，该分子就 是手性分子。
这两个可能的结 构被称为对映体 （enantiomer）。
反应停事件与手性分子
手性
组成蛋白质和酶的氨基 酸为L-构型, 糖为D-构型, DNA与RNA的螺旋结构均 为右旋.
反应停事件与手性分子
展望
人们认识手性药物已有150年，迄今只有少数手性药 物得到拉较深入的研究 在研究手性新药物时，我们可以采取 对现有药物进行二次开发 采用手性技术合成新型药物 若开发成功，应尽早申请专利，占有市场
反应停事件与手性分子
中国重大项目“手性与手性药物研究中的若干 科学问题研究”取得与临床的抗菌素青霉素，一个经得起 时间考验的良药。
反应停事件与手性分子
引言
但事实证明， 有的药物虽然有一 定疗效，但其副作 用却很大人类必须 付出巨大的代价才 能了解。
反应停事件与手性分子
本世纪的三大药物灾难之一
“反应停”致海豹肢畸形儿事件
反应停事件与手性分子
反应停
研究发现，反应停药物中包 含的良种不同构形的光学异构体中， 只有（R）-异构体起镇定的作用，而 （S）-异构体则有致畸作用.
反应停事件与手性分子
沙利度胺的合成
针对沙利度胺及其衍生物 的研究非常活跃。 1999 年, Muller等以N 乙氧甲酰基邻苯二甲酰亚 胺和L-谷氨酰胺为原料, 经过两步反应以较高的收 率得到了沙利度胺[3].
同年12月16日《柳叶刀》杂志有刊登一位儿科医生的信指出，近 几个月内，服用过“反应停”的孕妇所生的新生儿患多种畸形的发生 率高达20%，而正常新生儿中畸形发生率仅为1.5%。
反应停事件的反思
“反应停”事件的反思1953年瑞士诺华制药的前身Ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。
在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂开始研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，发现该药具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等）。
1957年10月反应停（沙利度胺）正式投放欧洲市场，在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。
1959年到1961年，有多名医生分别报告发现婴儿的一种少见畸形。
这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称为"海豹肢畸形儿"及"海豹胎"。
最终证实这些畸形的出现与孕妇服用的反应停有关。
反应停事件是药物史上的悲剧，1956年反应停进入市场至1962年撤药，因服用反应停而导致的畸形婴儿据保守估计大约有8000人，还导致大约5000到7000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡。
反应停对人与动物的一般毒性极低，但其可选择性地作用于胚胎，对胚胎的毒性明显大于母体，其对胎儿的致畸作用可高达50%~80%，如在妊娠第3~8周服用，其后代畸形发生率可高达100%，对人胚胎的致畸剂量为1毫克/千克。
反应停事件催生立法，1962年10月10日，美国国会通过了《科夫沃—哈里斯修正案》。
问题思考1.什么是先天性畸形，什么是致畸敏感期，肢体发育的致畸敏感期。
2.药物如何从母体进入胎儿体内？3.孕期用药有哪些注意事项？4.沙利度胺还有哪些临床应用？5.目前国内出现过多起疫苗、药物事件，请从责任部门、医务工作者的角度考虑，应该如何避免这些事故的发生？因反应停导致的海豹儿胎盘血液循环及胎盘屏障肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。
史上最大药害事件： “反应停”事件中的女英雄、制药公司和监管革命
史上最大药害事件：“反应停”事件中的女英雄、制药公司和监管革命1961年，一种曾用于妊娠反应的药物“反应停”。
导致了成千上万的畸胎，波及世界各地，受害人数超过15000人。
该事件被公认为史上最大的药害事件。
受药物影响的孕妇生出的婴儿没有手臂和腿，手直接连在躯干上，形似海豹，被称为“海豹肢”，这样的畸形婴儿死亡率达50%以上。
这个在市场上流通了6年的药品没有经过严格的临床试验，并且最初生产该药品的药厂隐瞒了收到的有关该药品毒性的一百多例报告。
致使日本等一些国家，迟至1963年才停止使用反应停，导致了近千例畸形婴儿的出生。
话说，“反应停”在实验室被称为MER-32，德国格郁能化学公司购买了反应停的专利。
公司对于反应停的宣传卖点是镇静效果，相比当时药效强副作用大的剂巴比妥酸盐及其类似产品来说，反应停药效一样且无副作用。
在当时大部分国家的药品监管制度宽松，几乎没有一个国家的药监部门提出，药品只有进行严格临床实验才能上市，企业只要组织一些不太严谨的研究资料就可以上市。
1957年，反应停仅以几份实验室报告和证词为基础的反应停即得到了德国、英国等国家的上市批准，并迅速延伸到20多个国家的市场。
自此，其“阴暗”的一面逐渐暴露出来。
在美国，销售这一药品的梅瑞公司，着重宣传该药物对于怀孕早期恶心的疗效。
可怕的是，该公司从未在这方面做过研究，在不知道药物是否会透过胎盘影响胎儿，且没有临床实验依据的前提下，大规模向1267名医生发放了250万片反应停试用。
当时的法律，在患者同意的基础上，医生可以以“实验”的名义给病人使用未经批准的新药，且不限制剂量，对于制药公司来说，赠送药物其实是一个更好的宣传推销途径。
当时的FDA的一些有良知的官员反曾对反应停的上市，他们发现反应停的临床研究不但数据不全，而且结果神乎其神，甚至有伪科学的胡言乱语。
其中最引人关注的就是，负责审批反应停的弗朗西丝·凯尔西医生，一位毕业于芝加哥大学的药学博士，一直极力反对反应停在美国上市，她声称：反应停不能挽救生命，把这种药物拿出去销售对患者没有好处。
从反应停的历史看美国 FDA 对药品安全性的监管(上)–
从反应停的历史看美国FDA对药品安全性的监管（上）– Thilidomide 的昨天一提到“反应停”，人们就会想起50多年前全世界发生的一场大灾难——因盲目服用反应停，致使１２０００多名海豹胎儿出生。
反应停这个草率上市、仅仅过了4年就撤回的药物，至今还在让现代医学蒙羞。
而美国食品药品监督管理局（FDA）却在这一事件中声望大振。
“反应停”于1957年由德国一家公司做为镇静催眠剂上市。
它能在妊娠期控制孕妇精神紧张，防止恶心等妊娠反应，很快风靡欧洲各国和加拿大。
但是在进入美国时，却遇到了麻烦。
美国梅里尔公司于1960年向FDA提出上市销售的申请，由刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项目。
她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？而有关该药的安全性评估几乎都来自于动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西还发现有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。
她因此怀疑该药是否对孕妇也有副作用，是否会影响到胎儿的发育？梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。
但是凯尔西坚持要有更多的研究数据。
1961年澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在《柳叶刀》上报告“反应停”能导致婴儿畸形——海豹肢症。
1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，受其影响的婴儿已多达1.2万名。
梅里尔公司在申请前的确研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响，但是大鼠和人不一样，体内缺少把“反应停”转化成毒性产物的酶，不会引起畸胎。
“反应停”的副作用发生于怀孕初期（怀孕第34-50天），即婴儿四肢形成的时期，而梅里尔公司进行试验的大鼠染毒时间不在敏感期，受试孕妇也都是怀孕后期的。
反应停事件，使人们认识到药物的不良反应的危害性，以及政府对药物进入市场前的严格审核的必要性。
该事件对全球建立完善和严格的药品审批和不良反应监测制度起到了至关重要的推动作用。
药物化学 反应停事件
案例：药物研究的重大失误——反应停事件背景：人类发明的化学药物，既给人类带来了极大的益处，但也给自己造成了意想不到的伤害，对化学药物的盲目依赖和滥服药物，已造成了许多不应有的悲剧。
其中最典型的案例之一，就是反应停这一著名的事件。
1959年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。
伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。
反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。
在怀孕一二个月之间，服用了反应停的母亲便生出这样的畸形儿。
这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚。
截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。
经过调查证实，母亲从停止月经算起，34-54天之内，服用此药后，迟早会出现各种不同的症状。
基因上的生命密码在正常情况下，手脚的长度，以用5个手指等等都应当按照指令有规律地形成。
可是反应停药物能使这种指令在某一部位受到障碍，其结果就产生畸形儿。
人们不应该忘记一句老话：凡药都有三分毒。
切忌对药物、尤其是化学药物的随意滥服。
沙立度胺最早由德国格仑南苏制药厂开发，1957年首次被用作处方药。
沙立度胺推出之始，科学家们说它能在妇女妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。
因此，此药又被叫作“反应停”。
上世纪60年代前后，欧美至少15个国家的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反应，很多人吃了药后的确就不吐了，恶心的症状得到了明显的改善，于是它成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语）。
于是，“反应停”被大量生产、销售，仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应停”，“反应停” 每月的销量达到了1吨的水平。
在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”。
但随即而来的是，许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形”。
药品不良反应培训 PPT课件
❖ 2002年齐齐哈尔第二制药公司通过了药品 GMP认证 ，药品GMP认 证 转制之后，齐二 药进入了一个“多事之秋” ，大 批老 工人 “回家” ，新进厂的人不培训就上岗， 管理 人员用 谁不用谁老板一个人说了算，化验室 11名职工无一人会 进行红外图谱分析操作。 为了 节省成本，工厂大量解聘 正式工人，而 用工资水 平低的临时工来替代。
的增加而加重。 一般可以预测，发生率高，死亡率低。
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• B型不良反应（质变型异常） 与药物剂量无关，发生率较低，但死亡
率高，难以预测，用一般的毒理学筛选难以 发现。
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不良反应分类
1.副反应（side reaction）
药物在治疗剂量时与治疗目的无关的药理 学作用所引起的反应。 2.毒性反应（toxic reaction）
药物不良反应
ADR
1
国外药品不良反应危害事件
沙利度胺(反应停)事件：
药物治疗史上最悲惨的药源性事件！ 2
❖ 反应停于1953年首先由西德一家制药公司合成， 1956年进入临床并在市场试销，1957年获西德专利， 这种药物治疗早孕期间的孕吐反应，有很好的止吐 作用，对孕妇无明显毒副作用，相继在51个国家获 准销售。从1956年反应停进入市场至1962年撤药， 全世界30多个国家和地区(包括我国台湾省)共报告 了“海豹胎1万余例，各个国家畸形儿的发生率与 同期反应停的销售量呈正相关，如在西德就引起至 少6000例畸胎，英国出生了5500个这样的畸胎，日 本约1000余例，台湾省也至少有69例畸胎出生。只 有美国，由于官方采取了谨慎态度，没有引进这种 药，因此，除自己 从国外带入服用者造成数例畸胎 外，基本没有发生这样病例。反应停所造成的胎儿 畸形，成为20世纪最大的药物导致先天畸形的灾难 性事件 。
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案例：药物研究的重大失误——反应停事件
背景：
人类发明的化学药物，既给人类带来了极大的益处，但也给自己造成了意想不到的伤害，对化学药物的盲目依赖和滥服药物，已造成了许多不应有的悲剧。
其中最典型的案例之一，就是反应停这一著名的事件。
1959年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。
伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。
反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。
在怀孕一二个月之间，服用了反应停的母亲便生出这样的畸形儿。
这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚。
截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。
经过调查证实，母亲从停止月经算起，34-54天之内，服用此药后，迟早会出现各种不同的症状。
基因上的生命密码在正常情况下，手脚的长度，以用5个手指等等都应当按照指令有规律地形成。
可是反应停药物能使这种指令在某一部位受到障碍，其结果就产生畸形儿。
人们不应该忘记一句老话：凡药都有三分毒。
切忌对药物、尤其是化学药物的随意滥服。
沙立度胺最早由德国格仑南苏制药厂开发，1957年首次被用作处方药。
沙立度胺推出之始，科学家们说它能在妇女妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。
因此，此药又被叫作“反应停”。
上世纪60年代前后，欧美至少15个国家的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反应，很多人吃了药后的确就不吐了，恶心的症状得到了明显的改善，于是它成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语）。
于是，“反应停”被大量生产、销售，仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应停”，“反应停” 每月的销量达到
了1吨的水平。
在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”。
但随即而来的是，许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形”。
1961年，这种症状终于被证实是孕妇服用“反应停”所导致的。
于是，该药被禁用，然而，受其影响的婴儿已多达1.2万名。
经过媒体的进一步披露，人们才发现，这起丑闻的产生是因为在“反应停”出售之前，有关机构并未仔细检验其可能产生的副作用。
记者的发现震惊了世界，引起了公众的极大愤怒，并最终迫使沙立度胺的销售者支付了赔偿。
问题：
1、“海豹肢畸形”是什么原因导致的？
2、该悲剧使得人们从中吸取了哪些深刻的教训？
3、沙利度胺是什么化合物，为何会导致畸形，如何可以避免？
案例讨论结果请撰写在下方（注：宋体、小四、1.5倍行间距）
案例讨论结果：
在胚胎发育的第26天，于胚胎侧面，第5～7颈节处两侧产生一个隆起，即上肢芽。
从此发育成上肢各个部分。
到31～33天发育成上臂、前臂和手板。
到35天手板出现手指间隔痕迹。
可是反应停即沙利度胺能使上臂和前臂发育障碍，手板亦发育不良甚至发育停止，便形成一个短小残缺的小上肢，似海豹一样，俗称海豹肢畸形。
DNA的复制过程沙利度胺结构式
沙利度胺为谷氨酸衍生物，沙利度胺对麻风病无治疗作用，与抗麻风病药同用以减少麻风反应，治疗各型麻风反应，如淋巴结肿大、结节性红斑、发热、关节痛及神经痛等疗效较好。
沙利度胺作用机制推测有免疫抑制、免疫调节作用，通过稳定溶酶体膜，一直中性粒细胞趋化性，产生抗炎作用。
沙利度胺的免疫调节作用很大程度上依实验条件不同而不同，结果有时相互矛盾。
对淋巴细胞的作用包括降低CD4+细胞和刺激CD8+细胞，从而降低CD48比率。
另外，沙利度胺似乎诱导Th1应答向Th2应答转变。
环孢素与沙利度胺对T淋巴细胞的两种亚型Th1和Th2作用，发现Thd能够诱发并增强IL-4和IL-5的合成，抑制植物凝集素刺激的人外周血单核细胞合成干扰素γ（IFN-γ），降低TNF-α、IL-6和IL-10mRNA的水平，而对IL-12和IFN-γmRNA的水平无影响。
沙利度胺导致的悲剧是无法抹去的，在出售前有关机构并未仔细检验其可能产生的副作用，造成无数家庭的伤痛。
无论怎样的一种新药都要考虑
它深远的影响，在此过程中人类意识到自己的自大。
科学家并未全盘否定沙利度胺，继续对它进行深入研究，特别是在免疫、抗炎、抗血管生成的药理和一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了不错的结果，从而使人们对沙利度胺又有了新的认识。
在临床应用效果方面也得到了较好的评价，但仍要继续监测其不良反应，以便保证患者的用药安全。