信号通路与肿瘤医学课件.ppt
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Hedghog信号通路与肿瘤发生.
Hedghog信号通路与肿瘤发生【关键词】 Hedgehog Signaling Pathway Patched Smoothened Cubitus interruptus Gli 0 引言 Hh是由英文“刺猬”(hedgehog)简写而来的。
这类基因最早是在果蝇里发现，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，Hh基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因。
果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。
Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。
本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综述。
1 Hedgehog通路的基本构成 1.1 Hedgehog蛋白家族果蝇只有一个hedgehog基因，脊椎动物有3种hedgehog基因，包括：Desert hedgehog(Dhh), Indian hedgehog(Ihh), Sonic hedgehog(SHh)。
Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较近。
Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。
Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。
C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinny hedgehog酰基转移酶。
从鸡的sonic hedgehog (SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。
1.2 Patched(Ptch)蛋白 Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体，具有二种功能，一是与Hh结合，二是抑制Smoothened(Smo)。
肿瘤学课件细胞信号传导与肿瘤
肿瘤学课件细胞信号传导与肿瘤
其它G蛋白偶联型受体
1．化学感受器中的G蛋白 存在于嗅觉和味觉化学感受器中，类型繁多，不同细胞 具有不同的受体，感受不同的气味。 气味分子与G蛋白偶联型受体结合，可激活腺苷酸环化酶， 产生cAMP，开启cAMP门控阳离子通道（cAMP-gated cation channel），引起钠离子内流，膜去极化，产生神 经冲动，最终形成嗅觉或味觉。
霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，使α亚 基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者 细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。
肿瘤学课件细胞信号传导与肿瘤
GTP-binding regulatory protein
肿瘤学课件细胞信号传导与肿瘤
G蛋白耦联型受体的信号传导途径
肿瘤学课件细胞信号传导与肿瘤
Inositol phospholipid signaling
Mimicked by ionomycin
肿瘤学课件细胞信号传导与肿瘤
PIP2 Hydrolysis
肿瘤学课件细胞信号传导与肿瘤
钙调蛋白（calmodulin，CaM）可结合钙离子将靶蛋白 （如CaM-Kinase）活化。
（一）cAMP信号途径
通过调节cAMP的浓度，将细胞外信 号转变为细胞内信号。
主要组分： ①激活型受体（Rs）或抑制型受体
（Ri）； ②活化型调节蛋白（Gs）或抑制型
调节蛋白（Gi）； 肿瘤学课件细胞信号传导与肿瘤 G-protein linked receptor
腺苷酸环化酶：跨 膜12次。在Mg2+或 Mn2+的存在下，催 化ATP生成cAMP。
蛋白激酶是一类磷酸转移酶，使蛋白质磷酸化。分为5 类，其中了解较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏 氨酸激酶。
分子肿瘤学5细胞信号转导与肿瘤课件
与 IKKβ）复合物，引起IκB蛋白特异丝氨酸位点 的磷
酸化（ IKKα Ser32 、Ser36 ，IKKβ Ser19 、
Ser23） ，磷酸化IκB从三聚体中解离下来并泛素化降
解，暴露p50亚基的核定位序列及p65亚基的DNA结
合位点，使NFκB活化可以从胞浆移位至细胞核与
DNA特异位点相结合，参与转录进程。
分子肿瘤学5细胞信号转导与肿瘤
课件
3、 NFκB 活化
（1）NFκB活化通路
静息状态下， NFκB在胞质中以同源或异源二聚体
的形式与抑制蛋白I kB结合,呈无活性状态。在外界因
素如脂多糖（LPS
1（IL1）、肿瘤坏死因
子（TNFα）的刺激下，受体与配体结合，进而激活
NFκB 诱导性激酶（NIK），进而激活IκB激酶（IKKα
分子肿瘤学5细胞信号转导与肿瘤 课件
2、NFκB的结构特点
NFκB 5个成员都有一个高度保守的Rel同源 结构源（Rel homology domain,RHD），内 含DNA结合区、蛋白二聚体化区、NFκB的抑 制蛋白（IκB）结合区及核定位信号。其中p50， p52分别来源于前体蛋白p105，p100，它们 的C端包含锚蛋白重复序列；而RelA，RelB及 c-Rel的C端含有反式激活区域。 NFκB在DNA 的特异性结合位点称κB位点，其核心结合序列 为GGGACTTCC， NFκB家族成员的κB位点略 有差异。
分子肿瘤学5细胞信号转导与肿瘤 课件
（二） NFκB信号转导通路的异常与 肿瘤的发生与发展
大量研究表明,IKK/ I kB /NF-κB信号转导通 路的异常可以促进肿瘤的发生发展.许多炎症因 子、致癌剂、促癌剂和肿瘤微环境都可以激活 NF-κB.NF-κB蛋白本身和其调控的蛋白与肿瘤 的发生、增殖、抗凋亡、侵袭、血管生成和转 移有关。在多种肿瘤中NF-κB都处于持续性激 活状态。
NF-κB信号通路ppt课件
发展的影响
3
背景1
最基本的NF-κB信号通路，包括 受体和受体近端信号衔接蛋白， IκB激酶复合物， IκB蛋白和 NF-κB二聚体。
当细胞受到各种胞内外刺激 后，IκB激酶被激活，从而导致 IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后 IκB蛋白被降解， NF-κB二聚体 得到释放。然后NF-κB二聚体通 过各种翻译后的修饰作用而被 进一步激活，并转移到细胞核 中。在细胞核里，它与目的基 因结合，以促进目的基因的转 录。
★ C-末端疏水区域提供NF-κB各亚基之间的连接。
7
背景3
IκB蛋白家族
IκB蛋白家族包括七个成员： IκBα、IκBβ、 IκBζ 、IκBε、 Bcl-3、p100和p105 。
作用：在细胞质中与NF-κB二 聚体结合，并对信号应答具有 重要作用。
IκB蛋白的结构特点：存在锚蛋
白重复区域（即多个紧密相连
☆ 与RIP1相似， RIP2的激酶区域对IKK的激活也不是必需的， 在NFκB经典信号通路中， RIP2与TAK1和TRAFS作用，直接诱导NEMO的 泛素化，和下游信号通路激活。
20
RIP3
在NF-κB信号通路中， RIP3由于和RIP1具有同型作用基序
（RHIM），所以与RIP1具有同等功能。但是在信号通路中， RIP3的重 要性远远比不上RIP1，因为当RIP3缺失时，大多数的NF-κB信号通路是 正常的。在特殊情况下， RIP3可能影响和阻碍RIP1诱导的NF-κB信号 通路的激活。
的钩状重复序列，每个重复序
列含有33个氨基酸 ）。
8
背景4
IκB激酶复合物
IKKα/IKK1 (CHUK) IKKβ/IKK2(IKBKB) 调节亚基 NEMO ☺在特定的NF-κB 信号通路 中，IKKα和IKKβ是选择性需 求的。
3
背景1
最基本的NF-κB信号通路，包括 受体和受体近端信号衔接蛋白， IκB激酶复合物， IκB蛋白和 NF-κB二聚体。
当细胞受到各种胞内外刺激 后，IκB激酶被激活，从而导致 IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后 IκB蛋白被降解， NF-κB二聚体 得到释放。然后NF-κB二聚体通 过各种翻译后的修饰作用而被 进一步激活，并转移到细胞核 中。在细胞核里，它与目的基 因结合，以促进目的基因的转 录。
★ C-末端疏水区域提供NF-κB各亚基之间的连接。
7
背景3
IκB蛋白家族
IκB蛋白家族包括七个成员： IκBα、IκBβ、 IκBζ 、IκBε、 Bcl-3、p100和p105 。
作用：在细胞质中与NF-κB二 聚体结合，并对信号应答具有 重要作用。
IκB蛋白的结构特点：存在锚蛋
白重复区域（即多个紧密相连
☆ 与RIP1相似， RIP2的激酶区域对IKK的激活也不是必需的， 在NFκB经典信号通路中， RIP2与TAK1和TRAFS作用，直接诱导NEMO的 泛素化，和下游信号通路激活。
20
RIP3
在NF-κB信号通路中， RIP3由于和RIP1具有同型作用基序
（RHIM），所以与RIP1具有同等功能。但是在信号通路中， RIP3的重 要性远远比不上RIP1，因为当RIP3缺失时，大多数的NF-κB信号通路是 正常的。在特殊情况下， RIP3可能影响和阻碍RIP1诱导的NF-κB信号 通路的激活。
的钩状重复序列，每个重复序
列含有33个氨基酸 ）。
8
背景4
IκB激酶复合物
IKKα/IKK1 (CHUK) IKKβ/IKK2(IKBKB) 调节亚基 NEMO ☺在特定的NF-κB 信号通路 中，IKKα和IKKβ是选择性需 求的。
2024年度信号通路和肿瘤ppt课件pptx
MAPK信号通路与肿瘤恶性表型的关系
MAPK信号通路的异常激活与肿瘤的恶性表型密切相关，如侵袭、转移和血管生成等。
2024/3/23
12
PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤中表现及机制
PI3K/AKT/mTOR信号通路简介
PI3K/AKT/mTOR信号通路是细胞内重要的生长和代谢调控通路，参与细胞周期、蛋白
2024/3/23
15
靶向药物设计原理及实践举例
靶向药物设计原理
基于肿瘤细胞与正常细胞的生物学差异，设计能够特异性结 合肿瘤细胞信号通路关键分子的药物，阻断异常信号传导， 达到治疗肿瘤的目的。
2024/3/23
实践举例
针对EGFR突变的非小细胞肺癌，设计EGFR酪氨酸激酶抑制 剂（EGFR-TKI），如吉非替尼、厄洛替尼等，通过抑制 EGFR磷酸化，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖和 转移。
质合成、自噬等多种生物学过程。
PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤中的异常激活
在多种肿瘤中，PI3K/AKT/mTOR信号通路的关键成员如PI3K、AKT、mTOR等常常发 生突变或异常表达，导致通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖和存活。
2024/3/23
PI3K/AKT/mTOR信号通路与肿瘤治疗的关系
研究信号通路的互作关系
3
利用CRISPR/Cas9技术同时敲除或敲入多个基因 ，可以研究信号通路中不同基因之间的互作关系 。
2024/3/23
20
单细胞测序技术在信号通路研究中的应用
2024/3/23
单细胞转录组测序
通过单细胞转录组测序技术，可以了解单个细胞中基因表 达的情况，从而研究信号通路在单个细胞中的调控机制。
MAPK信号通路的异常激活与肿瘤的恶性表型密切相关，如侵袭、转移和血管生成等。
2024/3/23
12
PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤中表现及机制
PI3K/AKT/mTOR信号通路简介
PI3K/AKT/mTOR信号通路是细胞内重要的生长和代谢调控通路，参与细胞周期、蛋白
2024/3/23
15
靶向药物设计原理及实践举例
靶向药物设计原理
基于肿瘤细胞与正常细胞的生物学差异，设计能够特异性结 合肿瘤细胞信号通路关键分子的药物，阻断异常信号传导， 达到治疗肿瘤的目的。
2024/3/23
实践举例
针对EGFR突变的非小细胞肺癌，设计EGFR酪氨酸激酶抑制 剂（EGFR-TKI），如吉非替尼、厄洛替尼等，通过抑制 EGFR磷酸化，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖和 转移。
质合成、自噬等多种生物学过程。
PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤中的异常激活
在多种肿瘤中，PI3K/AKT/mTOR信号通路的关键成员如PI3K、AKT、mTOR等常常发 生突变或异常表达，导致通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖和存活。
2024/3/23
PI3K/AKT/mTOR信号通路与肿瘤治疗的关系
研究信号通路的互作关系
3
利用CRISPR/Cas9技术同时敲除或敲入多个基因 ，可以研究信号通路中不同基因之间的互作关系 。
2024/3/23
20
单细胞测序技术在信号通路研究中的应用
2024/3/23
单细胞转录组测序
通过单细胞转录组测序技术，可以了解单个细胞中基因表 达的情况，从而研究信号通路在单个细胞中的调控机制。
肿瘤细胞迁移中的信号通路
Rho GTP酶信号通路
01
Rho GTP酶是一类在细胞骨架动态变化中起重要作用的蛋 白质。
02
Rho GTP酶信号通路由Rho GTP酶、GTPase激活蛋白和效 应蛋白组成。
03
当Rho GTP酶与其激活蛋白结合后，可以激活效应蛋白，调节 细胞骨架的组装和重构，从而影响肿瘤细胞的形态和运动能力
Rac抑制剂
Rac也是Rho GTP酶通路中的重要分子， Rac抑制剂可以抑制Rac的活性，从而抑制
肿瘤细胞的迁移。
05
肿瘤细胞迁移的研究前 景与挑战
肿瘤细胞迁移的研究前景
深入理解肿瘤细胞迁移的机制
随着分子生物学和细胞生物学研究的深入，对肿瘤细胞迁移的机制将有更全面的认识， 为开发新的治疗方法提供理论基础。
肿瘤细胞迁移的影响因素
肿瘤细胞的遗传和表观遗传变异
肿瘤微环境
不同肿瘤细胞具有不同的基因表达谱和表 观遗传特征，这些特征会影响肿瘤细胞的 迁移能力。
肿瘤微环境包括基质、血管、免疫细胞和 细胞因子等，这些成分对肿瘤细胞的迁移 具有重要影响。
肿瘤细胞与基质相互作用
肿瘤细胞内信号转导
肿瘤细胞通过粘附分子与基质相互作用， 影响其运动和侵袭能力。
CCR5拮抗剂
CCR5（C-C趋化因子受体5）也是肿瘤细胞中常见的趋化因子受体，CCR5拮抗剂可以抑制CCR5的活性，从而抑 制肿瘤细胞的迁移。
针对粘附分子信号通路的靶向治疗
Integrin拮抗剂
Integrin是肿瘤细胞中常见的粘附分子，Integrin拮抗剂可以抑制Integrin的活性，从 而抑制肿瘤细胞的迁移。
肿瘤细胞迁移中的信号通路
目录
• 肿瘤细胞迁移概述 • 肿瘤细胞迁移中的信号通路 • 肿瘤细胞迁移的调控机制 • 肿瘤细胞迁移的靶向治疗 • 肿瘤细胞迁移的研究前景与挑战
Hedghog信号通路与肿瘤发生.
Hedghog信号通路与肿瘤发生【关键词】 Hedgehog Signaling Pathway Patched Smoothened Cubitus interruptus Gli 0 引言 Hh是由英文“刺猬”(hedgehog)简写而来的。
这类基因最早是在果蝇里发现，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，Hh基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因。
果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。
Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。
本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综述。
1 Hedgehog通路的基本构成 1.1 Hedgehog蛋白家族果蝇只有一个hedgehog基因，脊椎动物有3种hedgehog基因，包括：Desert hedgehog(Dhh), Indian hedgehog(Ihh), Sonic hedgehog(SHh)。
Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较近。
Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。
Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。
C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinny hedgehog酰基转移酶。
从鸡的sonic hedgehog (SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。
1.2 Patched(Ptch)蛋白 Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体，具有二种功能，一是与Hh结合，二是抑制Smoothened(Smo)。
RAS—Raf—Mapk信号通路.ppt
Salirasib是S- BRAF inhibitor（BRAF抑
farnesyl
制剂对BRAF有很好抑制活
cysteine的类似 性。）
物，能干扰活性
GTP与Ras的结合。
TIC10(ONC201 isomer)是口服活性的 稳定化合物，能抑制 Akt和ERK，能透过血 脑屏障，可诱导TRAIL
Oncrasin-1是高 效的抗癌抑制剂， 能低浓度下杀死 各种K-Ras突变 型人肺癌细胞。
2、Sos(鸟苷酸交换因子)
SOS是低分子量G蛋白的正调节因子，含有可以被Grb2的 SH3识别和结合的模体结构。在Ras通路中SOS结合到 Grb2后被活化，作用于低分子量G蛋白开关Ras，促进 Ras蛋白释放GDP结合GTP。
3、Ras(GTP结合蛋白) RAS蛋白是一种小的GTP结合蛋白，具有GTP的异常激活或RAS或RAF基因的获得 性功能突变。
3、通路的靶点：
RAS、Raf、Mapk等
4、抑制ERK/MAPK信号转导途径的方法:
(1) 利用抑制剂破坏主要靶蛋白的结构和功能
Ras蛋白必须经过“法尼基转移酶”法尼基化后才能成 长为成熟蛋白，参与Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路，调 控细胞的增殖和恶性转化。故，抑制“法尼基转移酶”可 以抑制Ras蛋白的法尼基化，阻断癌细胞的增殖。
上游信号
酪氨酸激酶 或性
其他通路通
路
前SAS
法尼酰 基转移
酶抑制 剂
成熟的 Ras蛋
白
Raf激 酶抑制
剂
激活的 Raf蛋白
激活的 MEK
其他通路
MAPK 抑制剂
激活的 MAPK
细胞核 的转录 因子激
活
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组织生长需要
病原体侵入
细胞过度生长
生长因子
抗原
死亡因子
细胞
细胞
细胞细胞分裂增殖Fra bibliotek抗感染状态
细胞死亡
趋化因子
细胞骨架蛋 白表达、激活
牵动细胞移动 (Cell movement)
细胞粘附
抗凋亡因子 表达、激活
细胞存活 (Survival)
胞外信号
信号作用 于细胞
基因表 达改变
细胞表 型改变
细胞信号转导理论概述
•An intracellular tyrosine kinase domain. Tyrosine phosphorylation
•An intracellular regulatory domain.
•A transmembrane domain.
Interact with and phosphorylate Src homology domain 2 (SH2)-containing proteins (e.g., PLC-, Ras, PI-3K, etc)
• 信号转导理论研究及应用举例：在肿瘤发生 发展中的信号转导的意义
• 信号转导与肿瘤临床：诊断和治疗 • 细胞信号转导经典文献举例
引言
信号转导与生命过程
——问题的提出和理论的产生
细胞信号转导理论建立以前的 细胞生物学
• 细胞的显微结构（胞膜、胞浆、胞核） • 细胞的生理功能（生存、“活性”、
分裂增殖、胞间连接、吞饮、分泌、 迁移、死亡……) • 细胞组分的生物化学（脂、糖、核酸、 蛋白） • 细胞的超微结构和亚细胞结构（脂质 双层膜结构、细胞器……)
e.g., STAT1, 3, 4, 5, 6… (Signal transducer and activator of transcription )
4. Simple receptors:
e.g., ion-channels that lead to changes in membrane electric potential
胞外信号分子(可溶性分子、细胞表面分子、组织基质分子)
靶细胞跨膜分子(狭义受体如EGFR或广义受体如Integrin) 靶细胞受体（胞内段）化学变化（如磷酸化、二聚体形成）
靶细胞内信号转导分子化学变化与激活 （如磷酸化、去磷酸化、聚体形成）
激活的信号转导分子进入胞核
进入胞核的转导分子作用于基因转录调控区基因表达改变
Cadherins, Adhesin…
5. Hormone
Insulin
6. Stress
Signal Transducing Receptors
1. Transmembrane receptors that have intrinsic enzymatic activity.
——Autophosphorylation ——Phosphorylation of other substrates
信号转导过程中的生物化学
• 磷酸化反应（酪氨酸激酶、丝/苏氨 酸激酶）蛋白质构象改变
• 去磷酸化反应（磷酸酶） • 受体或其他信号转导分子的聚体化
Signal Transducers
• Receptor Tyrosine Kinases (RTKs) contains:
•An extracellular ligand binding domain.
3. Receptors that are found intracellularly and upon ligand binding migrate to the nucleus where the ligand-receptor complex directly affects gene transcription
Extracellular Signal Molecules
1. Growth Factors
PDGF (Platelet-Derived Growth Factor), EGF (Epidermal Growth Factor), TGF- (Transforming Growth Factor-), EPO (Erythropoietin), NGF (Nerve Growth Factor), IGF (Insulin-like Growth Factor), TPO (Thrombopoietin)
细胞信号转导与肿瘤
——中山大学2005级《分子医学》博士生课程第四讲
2005年9月27日
黎孟枫 医学博士 中山大学基础医学院微生物学教研室
mengli@
• 引言：细胞信号转导与生命过程——问题的 提出和理论的产生
• 细胞信号转导理论概述 • 信号转导研究中的重大理论问题及热点领域 • 信号转导的研究方法与工具
2. Cytokines
IFN- (Interferon- ), IFN- (Interferon- ), TNF (Tumor Necrosis Factor), Interleukins (1, 2, 3, 4…)
3. Death molecules
Fas
4. Adhesion molecules
Phosphorylate other kinases
A) Tyrosine kinases: PDGF-R, insulin-R, EGFR and FGF-R
B) Tyrosine phosphatases: e.g. CD45
C) Guanylate cyclases: e.g. natriuretic peptide receptors)
D) Serine/Threonine kinases: activin and TGF- receptors
2. Receptors that are coupled, inside the cell, to GTPbinding and hydrolyzing proteins (G-proteins).
e.g., adrenergic receptors, odorant receptors, and certain hormone receptors (e.g. glucagon, angiotensin, vasopressin and bradykinin).