溶媒残留对阿奇霉素胶囊溶出度影响的探

溶媒残留对阿奇霉素胶囊溶出度影响的探讨

摘要目的: 考察阿奇霉素原料中的溶媒残留对阿奇霉素胶囊的体外溶出度的影响。方法: 采用中国药典2005年版二部溶出度测定方法（附录XC，第二法），对不同溶媒残留的阿奇霉素胶囊样品进行的溶出度的测定，对比其溶出效果。结果：阿奇霉素原料丙酮残留高对阿奇霉素胶囊溶出度的影响较大, 阿奇霉素原料丙酮残留低对阿奇霉素胶囊溶出度影响小, 阿奇霉素原料丙酮残留的高低是影响阿奇霉素胶囊溶出度的重要因素之一。

结论：可通过生产工艺控制阿奇霉素原料中丙酮的残留，进而使阿奇霉素胶囊的溶出度得以控制。

关键词：阿奇霉素胶囊；溶媒残留；溶出度；气相色谱法

Abstract Objective: To observe the effects of residual solvent on In-vitro dissolution of azithromycine capsules

Method :According to appendix ⅩCⅡof Chinese Pharmacopoeia 2005 edition Vol Ⅱ,determine the dissolution of azithromycine capsules from two groups of different residual solvent.

Results: the content of residual acetone is one of the most important factor to influence the dissolution of azithromycine capsules.The higher content of residual acetone has greater influence than the lower content of residual acetone .

Conclusion：Through controlling the productive technology of residual acetone of azithromycine capsules , The dissolution of azithromycine capsules will be controled.

Key words: azithromycine capsules; residual solvent; dissoluteion；Gas chromatography method

阿奇霉素为15元大环内酯类抗生素，作用机制与红霉素相同, 主要与细菌核糖体50S 亚单位结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成，口服后迅速吸收，生物利用度为37％，本品在体内分布广泛，在各组织内浓度可达同期血浓度的10～100倍，且组织浓度降低缓慢，药效维持时间长，疗效显著的国家四类新药。其胶囊剂可以掩盖药物本身的苦味，且制备时不加粘合剂，在胃肠液中分散快，吸收好，口服方便快捷，很受广大患者欢迎。但是在阿奇霉素胶囊稳定性考察中发现溶媒残留对溶出度有一定影响, 丙酮溶媒残留高对其溶出度影响大, 溶媒残留低对其溶出度影响小,本文就溶媒残留不同, 对阿奇霉素胶囊溶出度的影响进行了稳定性实验考察。

1 仪器与试药

1.1仪器

气相色谱仪（Agilent 6890N）, 顶空进样器PE HS40XL(PE公司), 智能药物溶出仪RZ-8A(天津大学精密仪器厂) , Evolution-300紫外可见分光光度计（美国Thermo公司）, X105电子分析天平(梅特勒) , DELTA-320型酸度计(梅特勒)

2试药与样品

2.2.1试药:阿奇霉素（本公司，工作标准品，批号：CP1070701），浓硫酸（石家庄市华迪化工贸有限公司，分析纯）, 纯化水（本公司动力车间），磷酸氢二钠（北京益利，分析纯）丙酮(北京化工厂，分析纯)，无水乙醇（北京化工厂，分析纯），N,N-二甲基甲酰胺（天津科密欧，色谱纯）

2.2.2样品: 阿奇霉素胶囊A、B两组，A组为本公司正常生产的样品（阿奇霉素原料丙酮残留<1000ppm），B组由实验组制备（阿奇霉素原料丙酮残留较高但<5000ppm）；不同厂家市售样品2份，样品1：批号061201，样品2：批号061208。

2 方法与结果

2.1稳定性试验：

A、B两组样品进行稳定性考察，在实验期间第0个月、第3个月、6个月、9个月、12个月末取样，对阿奇霉素胶囊的溶出度、溶媒残留进行质量稳定性检测，结果见表1，2.2溶媒残留测定法

2.2.1 顶空进样条件：平衡温度100℃；平衡时间35分钟；移液线温度140℃；载气高纯氮气；加压时间60秒；进样体积1ml。

2.2.2 色谱系统

色谱柱Stationary：HP-INNOWAX，30m*0.53mm*1μm；

载气高纯氮气；分流比1：5；流速2ml/min；检测器FID；

进样口温度140℃；检测器温度250℃；

柱温40℃保持30分钟，然后按40℃/min速度升温至160℃，在160℃下保温4分钟。

2.2.3 溶液的配制

样品溶液精密称取供试品1.0g用N,N二甲基甲酰胺溶解并稀释至10ml。

对照品溶液精密称取丙酮50mg，乙醇50mg置100ml容量瓶中，用N,N二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，制成以下浓度：丙酮0.5mg/ml；乙醇0.5mg/ml。

2.2.4测定分别吸取5ml样品溶液和对照品溶液，分别置20ml顶空瓶中，放入顶空进样器中，依法操作，记录色谱图，按外标法计算含量。

2.3溶出度试验

依据中国药典2005年版二部溶出度测定方法（附录XC，第二法，加沉降篮）,依次将上述供试品分别进行平行实验，测定阿奇霉素胶囊的溶出度，阿奇霉素胶囊溶出度限度为75%。溶出介质为pH=6.0的磷酸盐缓冲液，温度37±0.5℃，转速100r/min，经45min时取样，过滤，弃初滤液，精密取续滤液定量制成每1ml中约含阿奇霉素55 μg的溶液，精密加入硫酸溶液（75→100）5ml，混匀，放置30分钟，冷却至室温，在482nm波长处测定吸收度，计算溶出度，结果见表1。

表1 不同溶媒残留含量对阿奇霉素胶囊溶出度的影响

组别取样时

间（月）

丙酮（ppm）溶出度% 组别

取样时

间（月）

丙酮（ppm）溶出度%

A1

0 946 100

B1

0 4474 90 3

920

99 3

4498

87 6 926 98 6 4418 86 9 898 96 9 4432 83 12 907 96 12 4406 82

A2 0 865 96

B2

0 3842 93 3 860 96 3 3860 91 6 842 95 6 3804 90 9

838

94 9

3789

89 12

820

94 12

3780

87

A3

0 848 98

B3

0 3478 94

3 856 97 3 3502 93

6 834 96 6 3442 91

9 825 95 9 3405 91

12 814 95 12 3418 89

在稳定性周期12个月时将市售样品1，2与1批本公司正常样品检测溶媒残留，方法

同2.2，并做溶出曲线对比试验，在启动溶出仪开始计时,并在5，15，25，35，45，55分钟时吸取溶液10ml过滤，方法同2.3，并以时间为横坐标，累计溶出度的平均值为纵坐标，绘制曲线，数据见下表，

表2：供试品溶媒残留试验结果

批号丙酮（ppm）

市售061201 3345

市售061208 2685

本公司051061101 820

061201 1 70.3074.8277.8381.3386.7989.63

2 71.2673.1376.4583.5788.4986.45

3 68.1768.5773.4978.6385.2379.67

4 69.4875.9475.6379.583.1991.03

5 70.0374.3369.8381.0887.6788.93

6 69.5870.3978.5779.8883.1789.01

平均值% 69.872.975.380.785.887.4 061208 1 75.3378.6287.0387.8992.6390.47

2 74.2877.9586.1583.6687.4188.49

3 71.5971.8983.0188.0383.1381.38

4 76.0876.3485.6379.3487.3794.67

5 77.5678.8379.6982.2781.0389.93

6 70.1479.4679.5889.2886.4789.01

平均值% 74.277.282.585.186.389.0 051061101 1 36.3886.8696.8799.7299.4399.38

2 39.3784.5698.0498.7698.6999.87

3 39.3883.4993.8997.4998.4698.16

4 35.6889.7294.4599.0597.9797.98

5 34.6884.7896.4896.4899.8998.83

6

37.83 85.42 95.88 98.26 99.92 98.70 平均值%

37.2

85.8

95.9

98.3

99.1

98.8

阿奇霉素胶囊溶出度曲线对比

020406080

1001200

10

20

30

40

50

60

时间(分钟)

溶出量%

实验表明：A 组样品在稳定性考察0~12个月周期中溶出度无明显变化，较稳定，而B 组样品在稳定性考察0~12个月周期中溶出度变化较大，且明显低于A 组样品；说明阿奇霉素原料中丙酮的残留高，对阿奇霉素胶囊的溶出度影响大且降解趋势明显；本公司样品与市售样品作溶出度曲线对比，本公司样品溶出缓慢释放，其余2份市售样品则很快释放，且本公司样品45分钟的溶出量明显高于其他两个市售样品溶出量10%，可通过控制丙酮的残留来控制阿奇霉素胶囊的溶出度的质量。

讨论：由于抗生素的结构易吸湿，在外部环境下，药物的溶出速度会受药物的化学形式、晶型、粒度、与表面性质等的影响，不同的晶型依据它们的表面积会有不同的溶出速度，有实验显示，不含结晶水的药物，其溶出度要比含结晶水的药物好得多。但是不含结晶水的阿奇霉素流动性差，不利直接用于制剂。

影响阿奇霉素胶囊溶出度的因素有很多，溶酶残留的影响只是其中的一个重要因素。通过加强阿奇霉素原料的质量控制，以降低其溶出度的不利影响。 参考文献：

1. 吴光辰，岳志伟.药物固体制剂的溶出度.北京:人民卫生出版社.1994,10.69～93.

2. 中国药典2005年版二部