临床试验设计方案

临床科研试验计划书
题目：吸烟对胃溃疡患者的血液流变学影响的研究
（一）立题依据：
胃溃疡是人类消化系统的常见病、多发病，是机体炎症细胞被激活，释放过多的致炎因子所引发的炎症反应【1】。

人们通常把胃溃疡看成不要紧的“小毛病”，事实上，老年胃溃疡患者的癌变率为3～5％，中青年为0．5～2％，尤其是近幽门口的溃疡、反复迁延的慢性溃疡最容易癌变，所以胃溃疡的治疗不能忽视。

一直以来，人们认为，幽门螺杆菌感染、非甾体类抗炎药(如，阿司匹林)导致胃黏膜损伤以及寒冷、精神紧张、吃酸辣甜腻食物过多等引起的胃酸分泌过多是引起胃溃疡的主要原因，但近期的一些动物实验研究指出，吸烟可以影响血管内皮依赖的血管收缩舒张功能，可影响胃粘膜的血液循环，可能与胃溃疡的发生及迁延不愈有关【2.3】。

国内外关于吸烟与胃溃疡的关系的临床研究很少，并且存在着样本含量较少，评价不够全面等缺陷，需要进一步深入的研究。

参考文献：
[1]陈灏珠．内科学[M]．第4版．北京：人民卫生出版社，2006：349—360．
[2]李昌俊，郑瑶，李玉鑫，任辉，陈春，连建学.被动吸烟对兰索拉唑作用于小鼠
胃溃疡模型的干预作用[J].医学论坛杂志。

2008：29（4）
[3]张雪萍，吕明明，李霞，孙海基.尼古丁对药物性胃溃疡影响的实验研究[J].食品与药品.2011:13(1)
（二）研究目的：
通过对吸烟与不吸烟的胃溃疡患者的血液流变学指标的观察，旨在了解吸烟对胃溃疡患者的血液流变学的影响，从而对预测吸烟对胃溃疡发生发展的影响提供一定的依据。

（三）研究对象
1、样本含量估计：
采用单纯随机抽样的样本含量估算公式n=[uα2π(1-π)]/δ2计算样本量，式中：
n: 样本量；uα: I型错误概率α = 0.05时的u值；π: 吸烟导致的血液流变学变化的发生率；δ: 容许误差
此处δ取0.03，同时据文献调查，吸烟导致的血液流变学变化的发生率约为30%，代入公式得：n=[uα2π(1-π)]/δ2=[1.962×0.30×（1-0.3）]/ 0.032 =896人。

另外，为减少失访误差，在此基础上再增加20%，则约需观察1075例。

2、诊断标准：采用1994 年国家中医药管理局颁布《胃溃疡诊断标准》：
慢性病程，周期性发作，常与季节变化、精神因素、饮食不当有关；或长期服用能致溃疡的药物如阿司匹林等。

上腹隐痛、灼痛或钝痛，服用碱性药物后缓解。

典型胃溃疡常于剑突下偏左，好发于餐后半小时到1～2小时，痛常伴反酸嗳气。

基础泌酸量及最大泌酸量测定有助诊断。

胃溃疡的基础泌酸量正常或稍低，但不应为游离酸缺乏。

溃疡活动期大便隐血阳性。

X线钡餐检查可见龛影及粘膜皱襞集中等直接征象。

单纯局部压痛，激惹变形等间接征象仅作参考。

胃镜检查，可于胃部见圆或椭圆、底部平整、边缘整齐的溃疡。

根据溃疡面所见，可分为：
①活动期：溃疡面为灰白或褐色苔膜覆盖，边缘肿胀，色泽红润、光滑而柔软。

②愈合期：苔膜变薄，溃疡缩小，其周围可见粘膜上皮再生的红晕；或溃疡面几乎消失，其上有极少的薄苔。

③瘢痕期：溃疡面白苔已消失，变成红色充血的瘢痕；可见皱襞集中。

具备以上(1)(2)(5)或(2)(6)项者可作胃溃疡诊断，
3、纳入标准：
（1）均为胃镜检查确诊的门诊胃溃疡患者；
（2）均为男性，年龄20—50岁
（3）均为单个溃疡；
（4）溃疡病有吸烟组患者，吸烟史5年以上，目前仍在吸烟，5支以上/d；无吸烟组，无吸烟史，
4、排除标准：
（1）有糖尿病、高脂血症、心脑血管病者
（2）有严重肝肾疾病、癌症患者；
（3）长期酗酒者；
5、可能出现的偏倚及控制措施
偏倚:
（1）诊断性偏倚（选择纳入标准时，为统一其诊断标准）。

（2）入院率偏倚(在选择时为了减少失访和提高依从性而倾向于选择住院病人)。

（3）无应答偏倚(研究对象未按要求回答调查内容或隐瞒事实真相)。

（4）测量偏倚(在测量相关指标的时候由于工作人员的水品问题可能会导致出现一定的误差)。

（5）混杂偏倚(性别、年龄是最常见的混杂因素)。

偏倚控制措施：
（1）对研究人员进行统一培训；
（2）严格纳入及排除标准；
（3）保证样本的独立性；
（4）由于试验过程不会对患者造成额外伤害，会有比较好的依从性；
（5）减少病例的退出，对退出的病人应进行随访；
（6）治疗前后安排统一的疗效评定人员，以防止测量偏倚；
（7）对可能影响疗效的混杂因素如：病因、病程、性别等，将纳入多因素分析的自变量范畴进行讨论；
（8）减少数据丢失，对退出治疗的病人也进行数据分析。

（四）研究方法：
1、确定受试对象：严格按照纳入及排除标准确定受试对象，并与受试对象讲解试验过程及意义，签署知情同意书
2、分组：按患者是否吸烟，将其分为吸烟组与不吸烟组
3、观察指标：
（1）受试者所填《吸烟对胃溃疡患者的血液流变学影响调查表》作为基本情况观察指标（2）未用药前，晨间抽血，测定血脂、空腹血糖( FPG) 及血液流变学有关指标
（3）以门诊入院血液指标检测值、半年血液指标检测值、一年血液指标检测值，作为吸烟对胃溃疡患者血液流变学影响的门诊入院影响、半年影响、一年影响的观察指标；
（4）中国卫生部2000年颁布的健康人群血脂、血糖、血液流变学参数参考值作为标准参数，溃疡吸烟组和非吸烟组检出的各值均与标准参数进行比较。

4、参数记录及比较：
表1 胃溃疡各组血脂、血糖水平及其比较( x±s)
项目吸烟组不吸烟组
TG(mmol / L)
Tch(mmol / L)
HDL-C(mmol/ L)
LDL-C(mmol/ L)
VLDL-C(mmol / L)
FPG(mmol/ L)
表2 胃溃疡各组血液流变学参数及其比较(x±s )
项目吸烟组不吸烟组
低切全血粘度(mPa·s)
高切全血粘度(mPa·s)
血浆粘度(mPa·s)
红细胞压积(%）
ESR(mm/h)
血沉方程K值
红细胞聚集指数
红细胞刚性指数
红细胞变形指数
血浆纤维蛋白原(g/L)
1min血小板聚集率(%)
3min血小板聚集率(%)
最大血小板聚集率(%)
统计分析：
（1）各组结果以均值±标准差( x±s) 表示，溃疡吸烟组均数与标准参数、溃疡不吸烟组均数与标准参数、溃疡吸烟组与不吸烟组均数之间进行进t 检验。

P<0.05 为差异有统计学意义
1）对胃溃疡组和对照组结果做正态性检验，根据样本含量大小选择W检验或D检验，为增加检验效能，可令α=0.20。

如果结果符合正态性，则将各组均数对总体均数是否为零进行t检验，α=0.05。

如不符合正态性，则见2）；
2）选用Wilcoxon配对法，对胃溃疡组和对照组结果做总体中位数是否为零的假设检验，α=0.05。

（2）整个抽样结束后，进行卫生经济学评价，并结合患者生命质量评定结果，进行成本-效果及成本-效益分析。

（五）医德问题：
本采样方法在临床上已经得到了大量的认可，在不同的患者身上也具有可重复性。

本着知情同意的原则进行试验。

本研究不会对患者造成额外伤害，也不会造成患者治疗成本增加。

受试者有权在任何时候退出试验。

（六）可行性分析：
该方案治疗主要采用抽取患者血液进行实验室检查的方法。

方案简单易行，且具备相关的基本能力与设备。

同时，能保持随后的调查随访。

（七）预期科研成果
胃溃疡不吸烟组的上述指标与正常对照组之间无显著差异( P>0. 05)。

胃溃疡吸烟组甘油三酯( TG) 、总胆固醇(Tch) 、极低密度脂蛋白胆固醇( VLDL- C) 水平、血浆粘度和血小板聚集率均显著高于正常对照组及胃溃疡不吸烟组( P<0. 01) 。

最终，经过整理和分析实验结果后，可发表SCI论文1-2篇。

（八）经费预算：
1、科研业务费：资料收集5000元、统计分析3000元、参加学术会议2000元。

实验材料费：试剂费：1075（人）*10元/人，计10750元、
检验费：1075（人）*20元/人，计21500元
3、仪器设备费：血糖、血脂检测仪使用费：1000元
血液流变监测仪使用费：1000元
消耗品（注射器、EP管等）：1075（人）*5元/人，计5375元
4、协作费：3000元
5、管理费：4000元
（九）具体管理和执行：有医院科研部对本次研究的具体执行进行统一管理，参加本次科研的成都医学院的第一附属医院、成都军区总医院消化内科医师负责患者血液标本的采样
实验室检查、统计学分析及随访工作
（十）方案总策划：于航
（十一）方案执行：参加本次科研的成都医学院的第一附属医院、成都军区总医院消化内科医师
（十二）方案实施示意图：。