白血病分子靶向治疗研究进展
靶向白血病特异性转录调节因子融合蛋白siRNA的研究进展
Ｍ Ｌ Ａ ６ Ｍ Ｌ Ａ １ 等融合蛋白。研究表明针对 Ｌ／ Ｆ 和 Ｌ ／ Ｆ ｑ 具有酪氨酸激酶作用的异位融合蛋 白干扰可降低 白 血病细胞的增生 ； 白血病特异性转录调节因子融合 对
蛋 白干扰可 降低 白血 病细胞 的增生并 促其分 化 ， 针 如
・
特别 关 注 ・
靶 向 白血病 特 异性 转 录调 节 因子 融合 蛋 白 ｓ Ｎ 的研 究 进展 ｉ Ａ Ｒ
赵 午莉 邵荣光
白血病是 血 液 系统 的恶 性疾 病 。在 各种 致 癌 因 子 的作用下 ， 血细胞 分 化受 阻且增 生 能力 增 强 ， 导致
对 Ｂ Ｒ—Ａ ＬｍＲ Ａ的 ｓ Ｎ Ｃ Ｂ Ｎ ｉ Ａ可 以显 著地 降低 白血 Ｒ 病 细胞 的增 生 ， 进 白血病 细 胞 的凋亡 ＿ ； 对 Ｔ Ｌ 促 １针 Ｅ
基 金 项 目： 家 重 点 基 础 研 究 发 展 计 划 （ ７ 国 ９ ３计 划 ）项 目 （０ ９ Ｂ ２ ８７ ； ２ ０ Ｃ ５ １０ ） 国家 自然科学研 究基金项 目（０ ７ ５３）教 育部博 ３７ ２ ８ ；
士点 基 金 （０ ７０ ３ １ ） ２０ ０２ ０ ７
结合位点未受影响， 提示 Ａ Ｌ／ Ｔ ８ Ｍ １Ｍ Ｇ 在潜在的致 白 血病作 用 中除了抑制 野生 型 Ａ １的作 用外 ， 影 响 ＭＬ 也 Ｍ Ｇ 对血细胞转 录的调控 。Ｈ ｉ ｎｅ ｈ 采用 Ｔ８ ６ ｅ ｅｒ ｃ 等 Ｊ ｄ ｉ
—
血细胞无限增生且替代 了原有的正常细胞 ， 了白 诱发 血病 。与大多数 实 体 瘤不 同 ， 过 ５ ％ 的 白血 病病 超 ０
例 有明显 的特 异 染 色 体 改 变 ， 比如 染 色体 异 位 和 翻 转， 而且 白血病 和实体 瘤相 比具 有更强 的变异基 因稳
白血病的研究与治疗进展
白血病的研究与治疗进展白血病，是一种常见的恶性肿瘤，其病发率在全球范围内具有较高的水平。
近年来，随着医疗技术的不断发展，针对白血病的研究和治疗也日益成熟，为患者带来了新的希望。
一、白血病的定义和分类白血病，是一种以异常增生和发育的白细胞为特征的恶性肿瘤性疾病，是由骨髓或淋巴组织中的恶性克隆细胞引起的。
根据其细胞学和分子遗传特点，白血病可分为急性白血病和慢性白血病两类。
其中，急性白血病病程较短，病变发展迅速，细胞分化异常；慢性白血病可在多年内缓慢发展，病变主要表现为细胞发育不成熟和增殖过程异常。
二、白血病的病因与发病机制目前，白血病的具体病因还不十分明确，但已确认与多种因素有关，比如环境、遗传、细胞遗传学和分子遗传学等因素。
其中，白血病的起病与染色体异常密切相关，而这些异常又往往与化学致癌剂、放射能、病毒感染等危险因素有关。
白血病的发病机制也比较复杂，受到多种因素的调节作用。
一般来说，白血病的发生是由于细胞遗传物质发生突变或改变，导致正常细胞增殖和分化异常，产生恶性克隆细胞，随后出现病变。
三、白血病的研究进展近年来，白血病的研究取得了许多重大突破。
其中，最为显著的是对该病致病机制和分子遗传力学的探索，以及白血病预防、治疗和转化研究的进展。
1、致病机制研究的进展白血病的致病机制是白血病研究的重点内容之一。
近年来，研究人员通过大量的实验和观察，已经发现了许多与白血病发生和发展有关的信号通路和分子遗传机制。
例如，白血病的发病进程中，免疫调节的兼职因子激活和基因变异在其中起到了至关重要的作用。
另外，在新的免疫学和细胞生物学研究成果的指导下，人们也开发出了针对白血病的新药物和治疗方案，其中一些药物可以有效地抑制白血病细胞的增殖，从而延长患者的生命。
2、预防、治疗和转化性研究的进展白血病预防、治疗和转化性研究也是研究人员关注的热点之一。
近年来，随着对白血病发病机制的深入了解，预防和治疗手段也得到了升级。
除了传统的化疗和放疗以外，现代医学还通常采用分子靶向新药、免疫治疗、基因治疗和细胞治疗等疗法。
白血病分子靶向治疗研究进展
氨酸激 酶正常组成部 分 ， 当激酶 处 于非 活性 状 态时 ， 功能 其
是阻断 Ａ Ｐ和底物接 近激酶 的催化 区 ； Ｔ 激酶活化后 ， 回路 中 的一个特定 酪氨酸残基 磷酸化 ， 回路 活化 ， 允许 Ａ Ｐ及底物 Ｔ 接近激酶。③Ｆ Ｔ Ｌ ３突变对 ＦＴ Ｉ３功能的影响以及与人类 白血 病 的关系 ： 受体 酪氨酸激 酶 的 Ｊ 区和 活性 回路区具 有 自我 Ｍ 抑制功能 ， 使激酶处 于一种 非活性构象 ，Ｍ 区长度 突变或活 Ｊ
疗 目前仍以传统的放化疗为主 ， 辅以简单 的靶 向治疗 。从 再 长远 看 ， 传统 的治疗 并不 能完全 治愈 白血病 、 长 白血病 的 延 生存 时间和降低它的死亡率 ， 而分 子的靶 向治疗 却显示 出巨
大的潜力 。本文就是对 近年 来血病 治疗 所针 对 的一 些作 用 靶点及其作用机制 ， 以及一 些新 发现的 白血病 的靶 向治疗 方
（）Ｌ ３过度表 达 ： Ｌ ３在大 多数 Ａ Ｌ和 Ａ ￣Ｆ Ｔ ＦＴ Ｍ ｕ 中过度
表达 ， 可以在其他 白血病 细胞 中过 度表 达 。这 表 明 Ｆ Ｔ 也 Ｌ３
过度表达在刺激 白血病细 胞的增 殖 中起一定 作用 。②Ｆ Ｔ Ｌ３
突变 ： Ｌ ３突 变 主要 有两 种 ： ＦＴ 内部 串联 重 复 （ Ｌ ３ｉｔ ｎｌ Ｆ Ｔ ｎｅ ａ ｒ
维普资讯
现代肿瘤医学
２０ ０７年 ５月
第 ｌ ５卷第 ５期
・
７ｌ ・ ９
囹综 述 囹
白血 病 分子 靶 向治疗 研 究进 展
郝 坡 ， 北忠 刘
【 关键 词】 白血病 ； 向治疗 ； 靶 分子机制 【 中图分类号】 ７３７ Ｒ ３． 【 文献标识码】 Ａ 【 文章 编号 】６２ ４９ 一（０７０ — ７９— ７２ １７ — ９２ ２Ｏ ）５ ０ １ ０２
慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展
慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展慢性粒细胞白血病（CML）存在特征性的遗传学异常，靶向作用于Bcr—Abl 融合基因编码的P210蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，使得CML的治疗发生了革命性进展。
作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼明显地改善CML患者的疗效及预后，然而逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。
随着对耐药机制的深入研究，认为Bcr—Abl激酶区基因点突变是引起伊马替尼耐药的重要原因，对此研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼及达沙替尼。
尼洛替尼及达沙替尼较伊马替尼对P210融合蛋白具有更强的亲和力和抑制性，能够使各阶段CML耐药患者获得更好的缓解，并能使大部分患者获得长期的生存，但对T315I突变无效。
处于临床试验中的第三代特异性分子抑制剂，如Bosutinib、Ponatinib等，能够逆转T315I所致的耐药，且能作用于Aurora激酶、SFK、LYN及SRC等其他分子靶点，有望解决更多的耐药难题。
[Abstract] The chronic myeloid leukemia （CML）is characterized by a cytogenetic abnormality. The inhibitors of protein tyrosine kinase which targeting the protein P210 encoded by Bcr—Abl fusion protein have made a revolutionary progress in the treatment of CML. As the first—generation of tyrosine kinase inhibitors （TKIs），imatinib obviously improves the therapeutic efficacy and the prognosis of patients with CML. However，the gradual occurrence of resistance to imatinib limits its efficacy. With the advances in the understanding of molecular mechanisms of resistance，we consider that Bcr—Abl kinase domain mutations have been extensively implicated in the pathogenesis of imatinib resistance. The limitations of imatinib have inspired the development of second—generation TKIs nilotinib and dasatinib. Compared to imatinib，nilotinib and dasatinib have stronger affinity and efficacy on P210 fusion protein，and make patients in each phase who resistant to imatinb achieving better response. Long—term survival is a reality for majority of patients，with the exception of those with the T315I mutation. The third—generation clinical candidates which targeting Aurora kinase，SFK，L YN and SRC，such as bosutinib and ponatinib，are effective salvage for patients with T315I mutation，and are expected to overcome the effect of resistance.[Key words] Chronic myeloid leukemia；Pathogenesis；Resistance；Treatment 慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，占所有白血病的15%～20%，全世界年发病率（1.0～1.5）/10万，临床上分慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blastic phase，BP或blast crisis，BC）[1]。
白血病治疗新进展与疗效评估
白血病治疗新进展与疗效评估白血病是一种严重的造血系统恶性肿瘤，常见于儿童和成人。
长期以来，白血病的治疗一直面临着巨大的挑战。
然而，随着科技和医学的进步，我们目睹了白血病治疗领域的新进展和疗效评估方法的不断发展。
本文将介绍这些新进展，并探讨如何评估白血病治疗的疗效。
一、靶向治疗和免疫治疗在过去的几十年里，放化疗一直是白血病主要的治疗手段。
然而，这些传统的治疗方法对于某些患者来说并不够有效，同时也存在很高的毒副作用。
近年来，靶向药物和免疫治疗等新型治疗方式为白血病患者带来了新希望。
1. 靶向药物靶向药物是通过作用于特定分子标靶来抑制肿瘤细胞增殖或引导免搭桥系统消灭肿瘤细胞。
其中，酪氨酸激酶抑制剂和多肽类化合物是比较常见的靶向药物。
例如，伊马替尼、希达利和诺雷替尼等酪氨酸激酶抑制剂已经被广泛应用于治疗慢性粒细胞白血病。
此外，具有免疫活性的靶向药物如PD-1/PD-L1抑制剂也被证明在治疗白血病中具有显著的效果。
2. 免疫治疗免疫治疗通过激活或增强机体自身免搭桥系统来抵抗白血病细胞。
其中最重要的方法之一是CAR-T细胞治疗技术。
CAR-T细胞治疗通过改造患者自身T细胞，使其表达特定的嵌合抗原受体（CAR），从而实现对白血病细胞的识别和攻击。
这种新型免疫治疗方式在顽固性白血糊调滴遣幕分放火回旋目蒲音文别中取得了令人瞩目的疗效。
二、疗效评估方法的发展对于白血病治疗的成功与否，准确评估疗效是至关重要的。
过去，我们主要依靠传统的临床观察和检查手段来评估治疗效果。
然而，这种方法存在主观性强、不准确等问题。
为了克服这些问题，一系列新的疗效评估方法被提出并得到广泛应用。
1. 微环境评估白血病细胞存在于骨髓微环境中，并且与其相互作用。
因此，了解和评估微环境对白血病细胞生长和存活的影响至关重要。
通过分析骨髓或淋巴结活检标本中相关指标（如淋巴细胞浸润和坏死等），医生可以更好地判断患者的治疗反应和预后。
2. 分子遗传学分析近年来，基因组学技术的进步使得我们能够更全面地了解白血病发生和发展的分子机制。
白血病的分子靶向治疗
论文题目：白血病的分子靶向治疗白血病是一种由于骨髓或淋巴组织内白血细胞异常增生而引起的恶性疾病。
传统的治疗方法包括化疗、放疗和骨髓移植，虽然有效，但往往伴随严重的副作用和治疗耐药性。
随着对白血病分子机制的深入了解，分子靶向治疗作为一种新兴的治疗策略，已经取得了显著的进展。
本文将探讨白血病分子靶向治疗的基本原理、主要靶点及其药物、临床应用现状以及未来的发展方向。
1. 分子靶向治疗的基本原理分子靶向治疗是利用特定的分子靶点，如白血病细胞表面的抗原或关键信号通路中的蛋白质，设计并使用靶向性药物来抑制白血病细胞的增生和生存。
与传统化疗相比，分子靶向药物具有更高的靶向性和较少的非靶向副作用，可以提高治疗效果并减少治疗相关的毒性。
2. 主要的分子靶向药物及其靶点2.1 BCR-ABL 抑制剂Imatinib：作为第一代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，广泛应用于慢性髓细胞白血病（CML）的治疗中，通过抑制BCR-ABL融合蛋白的激活，有效抑制白血病细胞增殖。
2.2 CD20 抑制剂Rituximab：Rituximab是一种抗CD20单克隆抗体，用于治疗B细胞型非霍奇金淋巴瘤（NHL），通过诱导细胞毒性作用和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，减少白血病细胞数量。
2.3 FLT3 抑制剂Midostaurin：Midostaurin是一种FLT3酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗FLT3突变阳性的急性髓系白血病（AML），通过抑制FLT3信号通路来阻止白血病细胞的增殖和存活。
2.4 BCL-2 抑制剂Venetoclax：Venetoclax是一种BCL-2抑制剂，已批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL），通过阻断BCL-2抑制凋亡蛋白的功能，促使白血病细胞进入凋亡通路。
3. 分子靶向治疗的临床应用现状分子靶向治疗药物在白血病治疗中已经取得了显著的临床应用成果：CML治疗：Imatinib等BCR-ABL抑制剂使得大多数CML患者可以达到持久的淋巴细胞完全反应（CCyR），大幅提高了生存率。
白血病的基因治疗研究进展
白血病的基因治疗研究进展白血病，作为一种常见的血液系统恶性肿瘤，一直以来都是临床治疗的重点和难点之一。
传统的白血病治疗方式，如化疗和造血干细胞移植，虽然在一定程度上改善了患者的生存率，但仍然面临着许多限制和挑战。
近年来，基因治疗作为一种新的治疗策略，逐渐引起了人们的关注。
本文将介绍白血病基因治疗的研究进展。
一、基因治疗的原理基因治疗是一种利用基因工程技术对人体进行治疗的方法。
其基本原理是通过将正常的基因导入到有缺陷或异常的细胞中，修复或替代不正常的基因，并最终达到治疗疾病的效果。
在白血病的基因治疗中，常用的策略包括基因修复、基因靶向治疗和免疫基因治疗。
基因修复是指通过修复有缺陷的基因，使其恢复正常的功能。
目前，针对白血病的基因修复主要采用的是CRISPR-Cas9技术。
该技术利用了一种细菌天然存在的防御机制，可以精确地剪切和编辑DNA序列，进而实现对基因的修复。
通过CRISPR-Cas9技术，研究人员已经成功地修复了一些与白血病相关的基因缺陷，为白血病的治疗提供了新的思路和方法。
基因靶向治疗是指通过针对特定的基因或蛋白质靶点，来达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。
在白血病中，常用的靶向治疗方法是使用小分子靶向药物或单克隆抗体。
这些药物可以选择性地抑制特定的癌细胞生长和扩散，而对正常细胞的毒性较小。
目前，一些靶向药物已经成功地应用于白血病的治疗，并取得了良好的疗效。
免疫基因治疗是指利用人体自身的免疫系统来攻击和清除癌细胞。
其中，最为重要的方法是采用CAR-T细胞治疗。
CAR-T细胞治疗是一种利用患者体内自身的T细胞，通过基因工程技术对其进行修饰，使其具备识别和攻击癌细胞的能力。
经过体外培养和扩增后，修饰后的CAR-T细胞重新注入患者体内，发挥抗肿瘤效应。
临床研究表明，CAR-T细胞治疗对于某些难治性白血病有着显著的疗效，为白血病患者带来了新的希望。
二、白血病基因治疗的研究进展目前，白血病基因治疗领域的研究进展非常迅速。
白血病治疗新进展研究报告
白血病治疗新进展研究报告研究报告摘要：本研究报告旨在探讨白血病治疗领域的新进展。
首先，我们回顾了白血病的病因和流行病学特征。
随后，我们介绍了传统的白血病治疗方法及其局限性。
接着，我们详细讨论了白血病治疗的新策略，包括靶向治疗、免疫疗法和基因编辑等。
最后，我们总结了这些新进展对白血病治疗的潜在影响，并提出了未来研究的方向。
1. 引言白血病是一类由造血系统恶性克隆细胞异常增生引起的血液恶性肿瘤。
根据细胞类型和病程特征，白血病可分为急性和慢性两种类型。
白血病的发病率逐年增加，对患者的生活质量和生存率造成了严重影响。
传统的白血病治疗方法包括化疗、放疗和造血干细胞移植等，然而，这些方法存在很多局限性，如毒副作用大、易产生耐药性等。
2. 传统白血病治疗方法的局限性2.1 化疗化疗是目前治疗白血病的主要方法之一。
然而，化疗药物对正常细胞也具有一定的毒副作用，如造血功能抑制、恶心呕吐等，严重影响患者的生活质量。
此外，长期使用化疗药物易导致耐药性的产生，限制了治疗效果。
2.2 放疗放疗主要用于治疗白血病的局部病灶，如淋巴结肿大等。
然而，放疗对正常组织也会产生损伤，如骨髓抑制、皮肤炎症等。
因此，放疗在治疗白血病中的应用受到一定限制。
2.3 造血干细胞移植造血干细胞移植是一种通过替代患者的异常造血系统来治疗白血病的方法。
然而，由于供体的匹配性和移植后的排斥反应等问题，造血干细胞移植并非适用于所有患者，且移植后的并发症风险较高。
3. 白血病治疗的新策略3.1 靶向治疗靶向治疗是一种基于白血病细胞的特异性靶点进行治疗的方法。
通过针对特定的分子靶点，如BCR-ABL、FLT3-ITD等，抑制白血病细胞的增殖和存活。
例如，伊马替尼是一种针对BCR-ABL融合基因的靶向治疗药物，在慢性髓性白血病患者中取得了显著的疗效。
3.2 免疫疗法免疫疗法是一种通过激活或增强患者自身免疫系统来治疗白血病的方法。
例如，CAR-T细胞疗法利用改造的T细胞靶向白血病细胞表面的抗原，取得了令人瞩目的治疗效果。
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ＨＤＡＣ抑制剂对自血病的诱导分化作用 真菌代谢产物ａｐｉｅｉｄｉｎ（ＤＩＡｓ）是一种ＨＤＡＣ抑制剂，能
够抑制组蛋白去乙酰化，恢复白血病细胞中受阻基因的表 达，并诱导其分化。研究表明¨“，１００ｎＭ的ＤＩＡｓ可提高ＨＬ 一６０细胞的ＮＢＴ还原活性和ＣＤｌｌ的表达，抑制ＨＬ一６０细 胞的增殖，诱导其分化，同时提高了组蛋白Ｈ３乙酰化水平， 诱导白血病细胞凋亡。抗真菌抗生素曲古菌素（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ Ａ，ＴＳＡ）源自链霉菌代谢产物，是一种非竞争性可逆的 ＨＤＡＣ活性抑制剂，也是四类ＨＤＡＣ抑制剂的代表药物之 一。最近研究表明¨“，ＴＳＡ可以激活Ｕ９３７细胞沉寂基因促 进分化基因表达；与全反式维甲酸（ＡＴＲＡ）或ＶｉｔＤ联用可显 著促进Ｕ９３７细胞分化，还可使耐药的ＨＬ一６０细胞株对ＡＴ． ＲＡ的敏感性得以恢复，因此ＴＳＡ不仅可以调节基因表达，还 可以抑制白血病细胞增殖和诱导凋亡¨“。 ３．２组蛋白乙酰化／去乙酰化对细胞周期的影响 近来的研究显示，染色体组蛋白乙酰化和去乙酰化的变 化与细胞周期的变化相关，组蛋白乙酰化水平升高可以使细 胞周期阻滞在Ｇ，或Ｇ：／Ｍ检测点，从而抑制白血病细胞增 殖。研究表明Ⅲ１，组蛋白去乙酰化酶抑制剂ＬＡＱ８２４能使慢 性白血病细胞组蛋白去乙酰化水平降低，乙酰化水平升高． 诱导细胞周期依赖激酶抑制剂ｐ２１和ｐ２７的表达上调，导致 细胞Ｇ．期阻滞。Ｒｏｓａｔｏ等认为，组蛋白去乙酰化酶抑制剂 丁酸钠（ｓＢ）通过调节细胞周期依赖激酶ｐ２１ＷＡＦｌ／ＣＩＰｌ／ ＭＤＡ６诱导Ｕ９３７细胞Ｇ，期阻滞，促进细胞分化和凋亡。 Ｓａｓａｋａｗａ等ｕ副用ＨＤＡＣ抑制剂ＦＫ２２８分别作用于Ｕ一９３７ 细胞和淋巴瘤小鼠模型，结果发现：①与对照组相比，ＦＫ２２８ 延长小鼠存活时间；②ＦＫ２２８通过组蛋白乙酰化调变基因表 达，从而诱导Ｕ一９３７细胞凋亡，细胞周期停滞和分化。
２．２
上，从而随着每一次细胞分裂周期，ＤＮＡ的甲基化程度进行 性减低。Ｓａｎ【ｌｕ等用５一杂氮一２ ７一脱氧胞嘧啶对所有的 ＡＬＬ细胞进行处理，结果是ＤＢＣｌ基因启动子发生甲基化， 同时ＤＢＣｌ的表达发生了上调。 ３组蛋白乙酰化和去乙酰化 组蛋白乙酰化／去乙酰化修饰是基因转录调控的关键机 制之一，而这种修饰作用由组蛋白乙酰化酶（ｈｉｓｔｏｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ。ＨＡＴｓ）和组蛋白去乙酰化酶（ｈｉ．ｏｎｅ
１．２
有ＦＩ∞活化的白血病的有效手段。
１．３
ＦＬＴ３选择性抑制剂
由于ＦＬ肥是ＡＭＬ中最常见的突变基因且具有ＦＬ肥突
ＦＬ们和白血病
①Ｆｕ３过度表达：ＦＬｌ３在大多数ＡＭＬ和ＡＬＬ中过度
变的患者预后不良，人们试图通过应用选择性Ｆ啪抑制剂
来治疗ＡＭＬ，抑制Ｆ【∞激酶的活化是ＡＭＬ治疗的一个策
略。ｃｏｏｌｓ等Ｈ１设计了ｍａ一６２７、Ａ舳一６７６、Ｐｈｅ一６９１、Ｇｌｙ一
变导致Ｆｍ酪氨酸磷酸化和不依赖ＩＬ一３细胞的生长，把
Ｐｋｃ一４１２作用于有ＦＬＴ＋（Ｙ８４２Ｃ）的白血病细胞发现Ｐｋｃ一 ４１２可以抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。ＤａＩＩｉｅｌ¨１等在对
【作者实验室，重庆４０００１６
Ｆｕ＇３的突变研究中发现，ｃＨＩＲ一２５８具有潜在的抗ＦＩ肥激
酶活性，参与了ＡＭＬ中内皮细胞和肿瘤细胞的增殖。ｃＨＩＲ 一２５８在ＭＶ４；１１细胞中的抗增殖活性是在Ｒｓ４；１１中的２４
【作间简介】郝坡（１９８０一），男，河北人，在读硕士，主要从事中药
抗肿瘤分子机制研究。
【通讯作者】刘北忠（１９７０一），男，重庆人，副教授，硕导，主要从事
肿瘤的分子靶向治疗研究。
２．３
ＮＦ—ＫＢ信号途径的阻断 ＮＦ—ｘＢ途径是白血病细胞增殖过程中的一个非常重要
的途径，尤其在ＡＬＬ中和ＡＴＬ中，ＮＦ—ＫＢ在免疫和炎症反 应中起重要作用，通过调节编码炎症因子基因和诱导酶，如 诱导型一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）和环氧合酶一２（ＣＯＸ一２）。ＮＦ —ＫＢ也参与癌症的发生，发展和药物抵抗。研究表明¨９’…， ＮＦ—ＫＢ的蛋白酶体抑制剂ＰＳ一３４１或Ｂａｙｌｌ—７０８２可以抑 制ＮＦ—ＫＢ从而抑制ＡＴＬ细胞的生长和诱导凋亡。同样，在 多发性骨髓瘤（ＭＭ）中也有ＮＦ—ＫＢ的激活，通过ＰＳ一３４１ 对ＮＦ—ＫＢ的抑制和ＮＦ—ＫＢ的抑制剂ＩｎＢａ的表达，它使 ＭＭ细胞对传统的化疗药物如（阿霉素）更敏感。最近研究 表明呤¨，冬凌草素甲，一种天然的二萜化合物通过抑制ＮＦ
点，也就是说治疗ＡＭＬ和ＡＬＬ的关键就是抑制Ｆ∞的突
变。８ｔｏｎｅ等”ｏ在用Ｐｋｅ４１２对有ＦＬｌ３＋和ｎ∞一的ＡＭＬ
病人进行临床治疗，发现Ｐｋｃ一４１２还具有ＶＥＧＣＦＲ一２，ｃ—
可能在ＡＭＬ的发病机制中起重要作用。随后的研究证实了 较低（约５％），在ＡＬＬ中罕见，在其他血液系统恶性疾病如 ｃＭＬ、ＮＨＬ、ＣＬＬ及ＭＭ和正常造血细胞中尚未检测到此突
表达，也可以在其他白血病细胞中过度表达。这表明ｍ＿３
过度表达在刺激白血病细胞的增殖中起一定作用。②ＦＩ肥
突变：Ｈ∞突变主要有两种：内部串联重复（Ｆｍ ｉｎｔ阴１ａｌ 伽ｌｄｅｍ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｍ—ｒＩ－Ｄ）和Ｆ１Ｌ肥”活性回路”突变，是
ＡＭＬ中最常见的突变【ｌ Ｊ。１９９６年ＮａＩ【∞等首先报道ＡＭＬ
性回路替代突变均可导致Ｆｍ激酶和下游靶位点包括
ＳＴ．ＡＴ５、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ和Ｐ１３ Ｋ／ＡＫＴ的持续激活，从而促进了白
ＦＬＴ３的功能
受体酪氨酸激酶３（Ｆ脚一ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉ肿ｋｉ哪ｅ ３，ＦＬ肥） 又叫胎儿肝脏激酶一２（Ｆｅｔｕｓｌ：ｉｖｅｒｌ【ｉ脚ｅ一２，ＦＬＫ一２）或人 类干细胞激酶一１（ｓｔｅｍ
・７１９・
囹综述囹
白血病分子靶向治疗研究进展
郝坡，刘北忠
【关键词】白血病；靶向治疗；分子机制 【中图分类号】Ｒ７３３．７ 【文献标识码】Ａ
【文章编号】１６７２—４９９２一（２００７）０５一ｃｒ７１９一ｃｒ７２２
白血病是严重危害人类健康的造血系统的恶性肿瘤。 目前最好的治疗方法仍是骨髓移植，但是由于ＨＬＡ配型相 同的几率很小，根本无法满足临床需要。所以对白血病的治 疗目前仍以传统的放化疗为主，再辅以简单的靶向治疗。从 长远看，传统的治疗并不能完全治愈白血病、延长白血病的 生存时间和降低它的死亡率，而分子的靶向治疗却显示出巨 大的潜力。本文就是对近年来血病治疗所针对的一些作用 靶点及其作用机制，以及一些新发现的白血病的靶向治疗方 法作一综述，提高对白血病靶向治疗的了解。 ｌ受体酪氨酸激酶３
６９７等Ｆ１耶的四个位点的突变，针对这些突变应用了
Ｐｋ０４１２、ｓｌｌ５６１４、Ｉ（２５２ａ等ＦＬＴ３的抑制剂，结果显示，除 Ｇｌｙ６９７的突变对各种抑制剂都有较强的耐受性，其余的对各 种抑制剂都较敏感。因此，Ｇｌｙ６９７是一个很关键的治疗靶
患者在衄近膜区（ＪＭ）存在内部串联重复，认为这些突变
这一结果…。．ＦＩｍ—ｒＩ＇Ｄ在骨髓增生异常综合症中发生率
倍，这表明ｃＨＩＲ一２５８具有更多的抑制ＦＩ肿活化的位点。
２
ＤＮＡ甲基化
万方数据
・７２０・
ＤＮＡ异常甲基化是人类肿瘤中最常见的基因变化之一， 它在白血病发生、发展中对基因表达调控、基因结构的稳定 等方面发挥重要作用。 ２．１正常ＤＮＡ甲基化模式 人类正常基因组中大约７０％的ＣｐＧ二核苷酸残基发生 甲基化，但ＣｐＧ的分布是非随机的，主要集中在基因的５’末 端，称为ＣｐＧ岛。基因组中正常的甲基化模式为管家基因保 持无甲基化，组织特异性，基因在其不表达组织中甲基化而 在其表达组织中无甲基化。这种模式主要是通过维持甲基 化作用、重新甲基化作用和去甲基化作用三种途径来实现 的。研究发现哺Ｊ，启动子区ＤＮＡ甲基化可以抑制基因的表 达，其机制主要有两个方面：①直接阻止与特异性转录因子 的结合。由于特异性转录因子结合位点包含了ＣｐＧ位点， ５ｍＣ突出的甲基基团可以阻止与转录因子的结合。②甲基 ＣｐＧ结合蛋白（ＭＥＣＰｌ、ＭＥＣＰ２）的竞争性结合。该蛋白没有 序列特异性，但可以和甲基化ＤＮＡ特异性结合，从而竞争性 地抑制了转录因子和ＤＮＡ的结合，同时可以使ＤＮＡ的结构 变得更加紧密而抑制转录。
ｔ舯ｉｎｅ
ｋｉｎ鹅ｅ一１，Ｓ７ｎ（一１）。
仅，Ｃ／ＥＢ风）的功能，进而抑制了细胞的增殖和分化。通过对
Ｍｖ４；１１细胞中ＦＬｌ．３和ＭＥＫｌ进行药物抑制，可以诱导粒细 胞的分化。这表明对ＭＥＫ／ＥＲＫ信号通路的阻断是治疗具
ＦＩ肥属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族，是在造血干／祖细胞上
表达的一种具有酪氨酸激酶活性的受体，对于干细胞和免疫 系统的发育非常重要。其配体在骨髓基质细胞和其他一些 细胞上表达，共同作用刺激干细胞、祖细胞、树突状细胞和自 然杀伤细胞的增殖。
ｃｅｌｌ
血病细胞的增殖。Ｒａｄ鲫呔ａ【３１等发现在ＡＭＬ中，由于细胞 外信号调节激酶（１嘲ｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇＩｌａｌ—ｒｅｇＩｌｌａｔｅｄ ｋｉｎ鹊ｅ， （ＥＲＫ）１／２）的作用使ｎ肥发生磷酸化，从而抑制了
ｃｃＡＡＴ／增强子结合蛋白ａ（ＣＣＡ＾Ｔ／ｅＩｌｌｌ肌ｃｅｒｂｉｎｇｄｉｎｇ
ｐｍｔｅｉｎ
ｋｉｔ激酶抑制剂的功能和间接抑制Ｋ一瑚突变细胞的增殖。
变旧ｏ。成人ＡＭＬ患者在Ｆｍ的“活性回路”区存在替代突
变，特别是８３５位天冬氨酸残基（Ａｓｐ８３５），突变位于ＦＬｌ３ 【收稿日期】２００６—１０一２６ 【修回日期】２００６一１２一１１ 【基金项目】国家自然科学基金（Ｎｏ．３０３００４４９），国家中医药管理
ａｃｅｔｙｌ－
ｄｅａｃｅｔｙ—
ｈｓｅｓ，ＨＤＡＣｓ）所调控，所以ＨＡＴｓ／ＨＤＡＣｓ间接调节基因的 转录和沉寂。ＨＡＴｓ／ＨＤＡＣｓ这对酶的平衡紊乱则会使基因 表达失控，导致肿瘤发生。白血病细胞由于染色体易位产生 融合基因，该基因表达的蛋白异常募集ＨＤＡＣ，引起组蛋白 去乙酰化过度，而使基因转录受抑和白血病的发生¨…。
１．１
的第二个酪氨酸活化环处（ｍ３一ＴＫＤ）…。活性回路是酪
氨酸激酶正常组成部分，当激酶处于非活性状态时，其功能 是阻断Ｊ垤Ｐ和底物接近激酶的催化区；激酶活化后，回路中 的一个特定酪氨酸残基磷酸化，回路活化，允许Ａ１Ｐ及底物 接近激酶。③Ｆｕ３突变对ｎｒｌ３功能的影响以及与人类白血 病的关系：受体酪氨酸激酶的ＪＭ区和活性回路区具有自我 抑制功能，使激酶处于一种非活性构象，ＪＭ区长度突变或活