定量构效关系
定量构效关系
（一）定量构效关系能对定量构效关系有个整体的认识：描述分子的三维结构与生理活性之间的关系，所应用的主要技术方法是“比较分子场方法（CoMFA）”定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。
这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。
发展历史定量构效关系是在传统构效关系的基础上，结合物理化学中常用的经验方程的数学方法出现的，其理论历史可以追溯到1868年提出的Crum-Brown方程，该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的函数来表示，但是并未建立明确的函数模型。
最早的可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的Hansch在1962年提出的Hansch方程。
Hansch方程脱胎于1935年英国物理化学家哈密顿提出的哈密顿方程以及改进的塔夫托方程。
哈密顿方程是一个计算取代苯甲酸解离常数的经验方程，这个方程将取代苯甲酸解离常数的对数值与取代基团的电性参数建立了线性关系，塔夫托方程是在哈密顿方程的基础上改进形成的计算脂肪族酯类化合物水解反应速率常数的经验方程，它将速率常数的对数与电性参数和立体参数建立了线性关系。
Hansch方程在形式上与哈密顿方程和塔夫托方程非常接近，以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量，随后，Hansch和日本访问学者藤田稔夫等人一道改进了Hansch方程的数学模型，引入了指示变量、抛物线模型和双线性模型等修正，使得方程的预测能力有所提高。
三维定量构效关系方法
三维定量构效关系方法1. 引言在药物研发和化学领域中，了解分子结构与其生物活性之间的关系是至关重要的。
三维定量构效关系方法（3D-QSAR）是一种在分子层面上研究分子结构与生物活性之间定量关系的方法。
它通过计算分子的三维结构参数，并将其与实验测得的生物活性数据进行统计分析，从而揭示出分子结构与活性之间的定量关系。
2. 3D-QSAR方法原理3D-QSAR方法基于分子的三维结构参数进行模型建立和预测。
其主要步骤包括：选择合适的分子对齐方法、计算分子描述符、建立统计模型、验证和优化模型。
2.1 分子对齐分子对齐是3D-QSAR方法中的第一步，它通过将一系列具有相似结构但不同生物活性的化合物进行比对，找到最佳对齐方式。
常用的对齐方法包括最大共享法和最小二乘法。
2.2 分子描述符计算在确定了分子对齐方式后，需要计算每个分子的各种结构参数，这些参数被称为分子描述符。
分子描述符可以包括电荷分布、分子表面积、立体构型等。
计算分子描述符的方法有很多，常用的方法包括量子力学计算和经验公式计算。
2.3 统计模型建立在计算了分子描述符后，需要将其与实验测得的生物活性数据进行统计分析，建立定量构效关系模型。
常用的统计方法包括多元线性回归、偏最小二乘回归和支持向量机等。
通过这些方法，可以找到最佳的模型参数，并评估模型的可靠性和准确性。
2.4 模型验证和优化建立了统计模型后，需要对其进行验证和优化。
验证主要是通过交叉验证和外部预测来评估模型的预测能力。
如果模型表现良好，则可以继续使用；如果模型不理想，则需要进行优化，调整模型参数或重新选择分子描述符。
3. 3D-QSAR应用3D-QSAR方法在药物研发和化学领域中有着广泛的应用。
3.1 药物设计通过3D-QSAR方法，可以揭示出药物分子结构与其生物活性之间的关系，从而为药物设计提供指导。
通过优化分子结构，可以提高药物的活性和选择性，减少不良反应。
3.2 农药设计3D-QSAR方法也可以应用于农药设计中。
第二章第三节定量构效关系案例
通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：
此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况，如出 现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系，方程 为：
(三)Hansch方程的推导
生物效应速率与三个因素有关，即药物分子在一定时间内通过“随 机运行”到达限速反应部位的概率 A，给药的剂量 C ，引起生物效 应的限速反应的速率常数κ x。用式2—23表示：
由式2—34获得如下信息：①活性与π、σm和立体位阻有关， 疏水性强、吸电子的基团对提高活性有利，基团的长度 L 对活性不利；② p— 取代对活性不利， om 与 o’m’ 方向对活 性有较大影响， om取向比 o’m’ 取向好，即取代基应离开 1， 4—二氢吡啶平面。
(五)应用的限度
Hansch分析不能产生先导化合物，在实际运用中有 的能成功，但有的不一定成功。这是由于药物实际作用 过程往往比较复杂，生物活性的测定和参数的客观性也 受到限制。构效关系的理论告诉我们，若将过程中药物 动力相和药效相分别研究，可能获得较好的结果。在药 效相可采取体外测试的方法，所得数据更客观，模型与 作用机理也更一致。在药物动力相方面，有人正在研究 药物的化学结构与药物动力学的定量关系。
式2—29告诉我们，亲水性和推电子基团有利于活性的提高。 羟基的 π =-0.67 ， σ p=-0.37 ，合成该化合物，回归分析得 n=8时r=0.919。活性的实验值与计算值相当一致。 如果某类化合物的活性、毒性与分配系数有图 2—24所示关 系。其中lgPo(A)和lgPo(B)分别是活性和毒性的极值，构效 关系告诉我们，设计分配系数为 lgPo(A)的化合物是不可取 的，因此时其毒性也相当高。而分配系数为lgPi的化合物是 适宜的。
定量构效关系名词解释
定量构效关系名词解释
定量构效关系是指在社会科学研究中，通过定量分析方法来研究各种变量之间的相互关系和效应大小的一种研究方法。
它是对某种现象或理论进行定量分析的一种方法，通过建立数学模型和利用统计学方法，来揭示变量之间的相互关系。
在定量构效关系中，构指的是指研究中所要研究的各种变量，这些变量可以是因变量、自变量、中介变量、控制变量等。
而效关系则指的是变量之间的关系，包括直接效应、间接效应、中介效应、调节效应等。
通过分析这些效应，可以揭示出变量之间的影响机制和效应大小。
在定量构效关系研究中，常用的方法包括回归分析、路径分析、结构方程模型等。
这些方法可以帮助研究者建立数学模型，通过收集数据并进行统计分析，来验证研究假设和推断变量之间的关系。
通过定量构效关系的分析，可以提供科学的证据，支持或反驳某种理论或现象。
定量构效关系在社会科学研究中具有重要的意义。
首先，它可以帮助研究者理解变量之间的关系，揭示出变量的效应和影响条件，提供了科学的解释框架。
其次，通过定量分析方法，研究者可以量化变量之间的关系，以及各种因素对某个变量的影响程度。
这可以帮助研究者更准确地进行理论构建和现象解释。
最后，定量构效关系的研究结果可以为政策制定者和实践者提供决策依据和实践指导，促进社会的发展和进步。
总之，定量构效关系是一种重要的社会科学研究方法，通过定
量分析来揭示变量之间的关系和效应大小。
它帮助研究者理解现象和理论的本质，提供了科学的解释框架，并可为实践和决策提供依据。
通过不断探索和深入研究，定量构效关系可以在社会科学研究中发挥更大的作用。
定量构效关系（QSAR）及研究方法
定量构效关系（QSAR）及研究方法分为三部分内容：1定量构效关系及研究现状2二维定量构效关系的概念模式及研究方法3三维定量构效关系研究一、定量构效关系及研究现状1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。
最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。
近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。
2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。
QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物活性所呈现的机制3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。
由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。
定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。
4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程程序化即专家系统和数据库的开发和研制二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。
从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围实际应用，预测新化合物的活性2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。
药物设计的基本原理和方法
所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于10倍），否则得不到足够的信息；
2 所设计化合物的物理化学性质差异要大
Hansch方法的一般操作过程
*
Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
分子对接法（Docking）
通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物
*
二、间接药物设计（Indirect Drug Design）
间接药物设计法 受体的三维结构并不清楚
以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律
是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
A＝f（C）
生物活性
化合物的结构特征
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
*
20世纪 60年代 定量构效关系: 并根据信息进一步 结构参数 找出结构与活性间的
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度Co和CW之比值,P=CO/CW
P值一般较大，常用IogP表示
当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
logP的测定:
*
三维定量构效关系
三维定量构效关系三维定量构效关系是指在研究中使用三维结构信息来预测物质的活性、选择性和毒性。
它是一种定量的方法，通过分析分子的化学结构以及与目标蛋白的相互作用，来预测并优化分子的活性和药理性质。
三维定量构效关系方法的基础是建立一个合适的分子描述符，并将其与活性值进行统计分析。
分子描述符可以是物理性质，如分子的大小、形状、电性等，也可以是分子间的相互作用信息，如键长、键角、电荷分布等。
这些分子描述符可以通过计算化学公式或者分子模拟技术得到。
三维定量构效关系方法的应用广泛，包括药物设计、环境毒理学、农药设计等领域。
在药物设计中，三维定量构效关系方法可以帮助药物研发人员快速筛选出候选分子，节省时间和成本。
在环境毒理学中，三维定量构效关系方法可以预测化学物质的生物活性和毒性，帮助评估其对环境和人类健康的潜在影响。
在农药设计中，三维定量构效关系方法可以优化农药的活性和选择性，提高农作物保护的效果。
三维定量构效关系方法的发展离不开大数据和机器学习的支持。
随着计算能力的提高和数据的积累，三维定量构效关系方法可以处理更大规模的化学信息，并生成更精准的预测结果。
另外，三维定量构效关系方法还可以结合其他方法，如分子对接、分子动力学模拟等，进一步提高预测的准确性和可靠性。
三维定量构效关系方法的应用还面临一些挑战。
首先，分子描述符的选择和设计需要经验和专业知识的支持。
不同的分子具有不同的特性，需要选取适合的分子描述符来准确描述其特征。
其次，数据的质量和可靠性对预测结果的影响很大。
数据收集和处理的过程中需要注意数据的来源、可信度和完整性。
此外，由于生物体系的复杂性，三维定量构效关系方法的预测结果可能只是一个初步的参考，需要进一步的实验验证。
总之，三维定量构效关系方法在药物设计、环境毒理学和农药设计等领域具有重要的应用价值。
随着计算能力的提升和数据的积累，三维定量构效关系方法将成为化学研究和药物开发的重要工具，为我们带来更多的科学发现和创新成果。
定量构效关系 名词解释
定量构效关系是指化合物的化学结构与其性质之间的定量关系。
定量构效关系研究是将分子的各种结构参数和所有研究的性质进行统计分析，建立分子结构参数和性质之间的定量关系模型。
通常称为定量结构活性关系。
活性可以是不同的性质，如生物活性、毒性、熔点、沸点等。
核心内容时建立分子描述符与性质之间的定量模型，基本方法就是数学模型的建立方法。
常用的建模方法是多元线性回归MLR，主成分回归PCR，偏最小二乘法PLSR、支持向量回归SVR、人工神经网络ANN等。
除了建模方法外，还有其他相关技术，如变量筛选技术、信号处理技术、模型评价技术等，其中最重要和最困难的是变量筛选技术。
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• Hansch-Fujita方法（1963）
• 模式识别Free-Wilson法（1964）
• 电子拓扑法（1987）
7
3.2.二维定量构效关系研究方法
（2D-QSAR）1. Hansch-Fujita方法
• Hansch-Fujita方法假设同系列化合物某些生物活性的变化是和 它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。
3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
• b)电性参数
电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效
应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用
Hammett方程表示。
k0和k分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡 常数。ρ为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ
• 基本依据是药物在体内的运转和与受体的相互作用为药物分子 与生物大分子之间的物理和化学作用。当药物由给药部位到达 作用部位，需通过若干生物膜，药物到达作用部位表面的浓度 高低，必然影响生物活性的强弱。
8
3.2.二维定量构效关系研究方
法（2D-QSA1R.）Hansch-Fujita方法
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到
Relationship study 2. 略写： QSAR/QSPR 3. 中文：定量结构-活性/性质相关性研究；
化合物构效关系研究 4. 基本假设: 化合物的结构与其活性/性质是相关的; 化合物的结构与其活性/性质不是一一对应的.
3
3.1.化合物构效关系 研究概述
• 人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化 性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出 了它们的定量关系式:
药物设计方法--定量构效关系
3.1 定量构效关系的概述 3.2二维定量构效关系 3.3三维定量构效关系
1
化合物构效关系研究框图
分子结构图 ？ 活性/性质
数学模型 结结构构特特征征 统计统函模计数式函或识数模别或式识别
2
3.1.化合物构效关系 研1究. 英概文述：Quantitative Structure- Activity/Property
• 20世纪60年代，Hansch和Toshio Fujita首先把物 理有机化学中取代基的Hammett常数对反应速率 或平衡影响的定量处理方法移植到处理生物活性 与结构的定量关系之中，确立了二维定量构效关 系的研究方法。
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3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
二维定量构效关系研究方法
• Hansch-Fujita法假定这些性质是彼此孤立的，故 采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统 计方法就可以得到定量构效关系模型。Hansch法 表达为下面的公式：
•
Log1/c=-k1π2+k2π+k3σ+k4ES+k5
式中c为化合物产生指定生物效应的物质的量浓度
，π、σ和ES分别为疏水性参数、电子效应参数和 立体参数。
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3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
• d)生物活性强度 生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度 或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半抑制 浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/c 或lg(1/c)表示。c越小，1/c或lg（1/c）越大，则活性越强 。为便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。
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3.2.二维定量构效关系研究方法 （2D-QSAR）
• 通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：
• 此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂 情况，如出现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参 数呈抛物线关系，方程为：
达靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效
(BE)。其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应的
速率常数。
C
Kx AC
药效（BE）
随机运行
药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质 是疏水性、电性效应、空间效应。
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3.2.二维定量构效关系研究方
法（2D-QSA1R.）Hansch-Fujita方法
是取代基的特性常数，与反应的性质无关。
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3.2.二维定量构效关系研究方法 （2• D-cQ)立S体AR参）数
经典的立体参数是Taft立体参数Es。在乙酸乙酯酰基的邻 位引入各种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的 大小有关，立体参数Es与水解速率常数的关系见下式：
kH和kX分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。 取代基X为氢时，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。
10Biblioteka 3.2.二维定量构效关系研究方 法（（21D）-QHSanAscRh）分析法的基本要求
所设计的化合物应是同源化合物，具有相同的基本母核， 作用于同一受体。化合物的物理化学性质差异要大，所 选择的参数不能具有相关性，每一个参数都应对活性有 直接的影响。化合物的生物活性数据变化幅度应大于一 个对数单位（相差10倍）。化合物的数目至少是所选用 参数的5倍。
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3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
• （2）参数的物理意义 • a)疏水参数：
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π。lgP常用正辛 醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有 加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积 和体积的计算获得。
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参数去描述； （2）对于药物—受体相互作用信息缺少相应参数描 述； （3）对于所得到的结果不能获得直观的图形输出，难以
将描述符的意义和结构修饰相联系。
• 1980年前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量与其各 类活性之间关系，这一类的QSAR方法被称为3D-QSAR。
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3.2.二维定量构效关系研究方法 （2D-QSAR）
• Ф=F(C) (式2—12) 式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后 来，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配 系数与麻醉作用呈线性关系。
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3.1.化合物构效关系 研究• 概Han述sch模型、Free-Wilson模型等方法并不能细致地反应
分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二 维定量构效关系（2D-QSAR）。 （1）对于一些新的不常见的取代基无法获得合适的 理 化