氨基的保护与脱保护优秀课件
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氨基的保护及脱保护
氨基的保护及脱保护
根据保护机的官能团类别分类
• 烷氧羰基类 如：Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc…
• 酰基类 如：Pht, Tos, Tfa, Ac…
• 烷基类 如：Trt, Dmb, PMB, Bn, Sem…
根据保护氨的种类分类
• 伯氨：以上均可 • 仲氨：除Pht外均可 • 咪唑、吲哚、吡咯：除Pht, Fmoc外均可 • 酰氨：Boc, Bn, PMB, Dmb, Trt
根据不同环境中的稳定性分类
• 酸性：Fmoc, Dmb, PMB, Bn, Sem(除TFA) • 碱性：Cbz, Boc, Alloc, Teoc, Tos, Dmb, PMB, Bn,
Sem • 氢化：Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc, Pht,
Tos, Tfa, Ac, Sem
常用的几种氨基保护基
Boc
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过叔丁醇也可以引入Boc
常用的几种氨基保护基
Cbz
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过甲苯也可以引入Cbz
常用的几种氨基保护基
Tfa & Acபைடு நூலகம்
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Bn, PMB & Dmb
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Sem
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Pht
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Tos
常用引入及脱去方法
其他氨基保护基
Fmoc
根据保护机的官能团类别分类
• 烷氧羰基类 如：Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc…
• 酰基类 如：Pht, Tos, Tfa, Ac…
• 烷基类 如：Trt, Dmb, PMB, Bn, Sem…
根据保护氨的种类分类
• 伯氨：以上均可 • 仲氨：除Pht外均可 • 咪唑、吲哚、吡咯：除Pht, Fmoc外均可 • 酰氨：Boc, Bn, PMB, Dmb, Trt
根据不同环境中的稳定性分类
• 酸性：Fmoc, Dmb, PMB, Bn, Sem(除TFA) • 碱性：Cbz, Boc, Alloc, Teoc, Tos, Dmb, PMB, Bn,
Sem • 氢化：Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc, Pht,
Tos, Tfa, Ac, Sem
常用的几种氨基保护基
Boc
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过叔丁醇也可以引入Boc
常用的几种氨基保护基
Cbz
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过甲苯也可以引入Cbz
常用的几种氨基保护基
Tfa & Acபைடு நூலகம்
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Bn, PMB & Dmb
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Sem
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Pht
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Tos
常用引入及脱去方法
其他氨基保护基
Fmoc
氨基的保护与脱保护-MA071025
1.2 叔丁氧羰基
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外 都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳 离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、 肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱 去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因 而两者能很好地搭配使用。
R1
H N
Cbz-Cl R2 Base R1
R2 N Cbz
5
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1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH NH 2 N H Br Cbz-Cl 10% aq. Na2 CO3, Et2 O 47.1% Br Tet rahedr on, 2002, 58( 39), 7851-7865 N H O OH O N H O
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也
氨基的保护及脱保护
curtiusreaction通过甲苯也可以引入cbz常用的几种氨基保护基tfaac常用引入及脱去方法常用的几种氨基保护基bnpmbdmb常用引入及脱去方法常用的几种氨基保护基sem常用引入及脱去方法常用的几种氨基保护基pht常用引入及脱去方法常用的几种氨基保护基tos常用引入及脱去方法其他氨基保护基fmocalloc其他氨基保护基teocmeocetoc其他氨基保护基trt
氨基的保护及脱保护
根据保护机的官能团类别分类
• 烷氧羰基类 如：Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc…
• 酰基类 如：Pht, Tos, Tfa, Ac…
• Байду номын сангаас基类 如：Trt, Dmb, PMB, Bn, Sem…
根据保护氨的种类分类
• 伯氨：以上均可 • 仲氨：除Pht外均可 • 咪唑、吲哚、吡咯：除Pht, Fmoc外均可 • 酰氨：Boc, Bn, PMB, Dmb, Trt
根据不同环境中的稳定性分类
• 酸性：Fmoc, Dmb, PMB, Bn, Sem(除TFA) • 碱性：Cbz, Boc, Alloc, Teoc, Tos, Dmb, PMB, Bn,
Sem • 氢化：Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc, Pht,
Tos, Tfa, Ac, Sem
常用的几种氨基保护基
Boc
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过叔丁醇也可以引入Boc
常用的几种氨基保护基
Cbz
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过甲苯也可以引入Cbz
常用的几种氨基保护基
氨基的保护及脱保护
根据保护机的官能团类别分类
• 烷氧羰基类 如：Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc…
• 酰基类 如：Pht, Tos, Tfa, Ac…
• Байду номын сангаас基类 如：Trt, Dmb, PMB, Bn, Sem…
根据保护氨的种类分类
• 伯氨：以上均可 • 仲氨：除Pht外均可 • 咪唑、吲哚、吡咯：除Pht, Fmoc外均可 • 酰氨：Boc, Bn, PMB, Dmb, Trt
根据不同环境中的稳定性分类
• 酸性：Fmoc, Dmb, PMB, Bn, Sem(除TFA) • 碱性：Cbz, Boc, Alloc, Teoc, Tos, Dmb, PMB, Bn,
Sem • 氢化：Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc, Pht,
Tos, Tfa, Ac, Sem
常用的几种氨基保护基
Boc
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过叔丁醇也可以引入Boc
常用的几种氨基保护基
Cbz
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过甲苯也可以引入Cbz
常用的几种氨基保护基
氨基的保护与脱保护 ppt课件
Heterocycles, 2002, 58, 521
Cl NHCbz
H2, PdCl2 AcOEt
Cl NH2
Br OMe
H2, Rh(PPh3)3Cl S Wilkinson catalyst
Br OMe
S
《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ，2007， 1(4)，9
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1.2 叔丁氧羰基
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外 都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳 离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、 肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱 去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因 而两者能很好地搭配使用。
R1
H N
Cbz-Cl R2 Base R1
R2 N Cbz
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氨基的保护及脱保护策略-16
氨基的保护及脱保护策略-16氨基的保护及脱保护策略药明康德内部保密资料经典合成反应标准操作―氨基的保护及脱保护药明康德新药开发有限公司目录1． 2．氨基的保护及脱保护概要……………………………………………2 烷氧羰基类2-1. 苄氧羰基（Cbz）...................................................... 4 2-2. 叔丁氧羰基（Boc）...................................................... 16 2-3. 笏甲氧羰基（Fmoc）................................................ 28 2-4. 烯丙氧羰基（Alloc）................................................ 34 2-5. 三甲基硅乙氧羰基（Teoc）.......................................... 36 2-6. 甲（或乙）氧羰基 (40)3．酰基类3-1. 邻苯二甲酰基（Pht）…………………………………………… 43 3-2. 对甲苯磺酰基（Tos）………………………………………… 49 3-3. 三氟乙酰基（Tfa）………………………………………… 53 4．烷基类4-1. 三苯甲基（Trt）...................................................... 57 4-2. 2,4-二甲氧基苄基（Dmb）.......................................... 63 4-3. 对甲氧基苄基（PMB）............................................. 65 4-4. 苄基（Bn） (70)药明康德内部保密资料Page 1 of 78经典合成反应标准操作―氨基的保护及脱保护药明康德新药开发有限公司1．氨基的保护及脱保护概要选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应过程中会涉及的所有官能团。
氨基的保护与脱保护-药明康德共72页文档
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
氨基的保护与脱保护-药明康德
21、没有人陪你走一辈子，所以你要 适应孤 独，没 有人会 帮你一 辈子， 所以你 要奋斗 一生。 22、当眼泪流尽的时候，留下的应该 是坚强 。 23、要改变命运，首先改变自己。
24、勇气很有理由被当作人类德性之 首，因 为这种 德性保 证了所 有其余 的德性 。--温 斯顿． 丘吉尔 。 25、梯子的梯阶从来不是用来搁脚的 ，它只 是让人 们的脚 放上一 段时间 ，以便 让别一 只脚能 够再往 上登。
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
40、学而不思则罔，思而不学则殆
氨基保护与脱保护
O
NH
US20030144297
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1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
N HN Cl N Et3 N, CH3CN N H NHCbz 56% N H NH2 US20050203078 O N EtOOC S N H N O NHCbz 33% HBr AcOH, 91% EtOOC S N N H O N O NH2.HBr N N Me3SiI Cl N N HN N N
O S O NH2.HCl Cbz-Cl K2 CO 3 98% S
O O NHCbz Org. Syn., 70, 29
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1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解
2). 酸解裂解(HBr, TMSI)
3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘 等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法 如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
H N O
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O
HCl R
+
CO2
+
RNH2.HCl
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用 HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和 TBDMS基相对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％ TFA）
氨基的保护与脱保护-药明康德
中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也
可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏 感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲 胺上的Boc？ 16
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H N O
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O
HCl R
+
CO2
+
RNH2.HCl
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH, 其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBDMS基相 对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％TFA）
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
BocHN G N R
SiO2, heating TBSOTf, Lutidine ZnBr2 , CH2Cl2 ZnBr2, RSH, CH2Cl2
可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏 感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲 胺上的Boc？ 16
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H N O
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O
HCl R
+
CO2
+
RNH2.HCl
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH, 其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBDMS基相 对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％TFA）
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
BocHN G N R
SiO2, heating TBSOTf, Lutidine ZnBr2 , CH2Cl2 ZnBr2, RSH, CH2Cl2
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R2 N R1 Cbz
H2 Pd-C
R2
CH3 +
N
R1 COOH
H
CH3
+
CO2
+
N R1 R2
1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点
苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
OH
Cbz
HBr
N
H
HO
OH HO
NH2 .HBr
O
S
Cbz-Cl
O
NH2.HCl
K2CO 3
98%
O S
O NHCbz
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1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解 2). 酸解裂解(HBr, TMSI) 3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘等) 或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法如酸 解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
Cbz N
HBr
N H
H N
N Bn
1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
O O
O
HN
O
O
HO O
NH CHb z O
H CO NH 4 10 %Pd -C
98%
H ON
O ON H
H2/10%Pd-C
(Boc)2O 54%
O O
O
HN
O
O
O H O O NH2H
Байду номын сангаас
Monatsh. Chem., 1997, 128( 6-7), 725-732
N
N
N H
NH2
U S 2 0 0 50 2 0 3 0 7 8
O
N
N
H
O
NHCbz
33% HBr EtO O C
AcO H, 91%
O
N
N
S
H
N
N H 2.H B r
O
H etero cycles, 2002, 58, 521
Cl
H 2, P dC l2
Cl
NHCbz
AcO Et
NH2
Br S
OMe
3. 常见的烷基类氨基保护基 三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb) 对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn)
氨基保护基的选择策略
选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
➢ 最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基,当 几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的 官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采用不同 种类的保护基。
➢ 要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条 件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的 氨基保护基。
➢ 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选 择性
➢ 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团 不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的； 要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基 等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。
对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言， 用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
Br H 2, R h(P Ph3)3C l
W ilkinson catalyst
OMe S
《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ， 2007， 1(4)， 9
1.2 叔丁氧羰基
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个 别外都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定 性;Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔 丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱 水解、肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但 比Cbz对酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催 化氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不 受影响，因而两者能很好地搭配使用。
1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧 六环和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的 胺。这是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰, 并容易除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中 和Boc酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便 （见内部期刊第一期）。
第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
1.1 苄氧羰基的引入
用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条 件下可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。 氨基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳 酸氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，CbzONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用 来作为苄氧羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护; 苯胺由于亲核性不足，与该试剂不反应
氨基的保护与脱保 护
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1
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常见氨基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基 苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙 氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基
2. 常见的酰基类氨基保护基 邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa） 邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
BocHN
ON H WO2004092166
H
O
N
N
N
N
Cl
Cl
O O
Et3SiH
PdCl2
74%
Cl
H
O
N
N
N
NH
Cl
US20030144297
1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
Cl
N E tO OC
S
N HN N
N
N
N
NHCbz
H
M e3SiI Cl
E t3N , C H 3C N
56%
N HN N
H N R 1 R 2
C bz-C l B ase
R 2 N R 1 C bz
1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH
NH2
N H Br
Cbz-Cl 10% aq. Na2CO3, Et2O
47.1%
O OH O
N HO
N H Br
Tet rahedr on, 2002, 58( 39), 7851-7865