第十一章 阿片样镇痛药
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阿片类镇痛药及其拮抗药PPT课件
镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成 瘾；
与激动延脑孤束核阿片受体有关。
第30页/共69页
（5）其他中枢作用
缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体，
❖使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小。 ❖针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一.
第31页/共69页
（5）其他中枢作用
催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ）， 引起恶心、呕吐。
❖内阿片肽+阿片受体——内源性痛觉调制系统；
❖
调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。
μ受体激动药——镇痛最强
κ受体——与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖
δ 受体——参与吗啡的镇痛
σ受体激动——幻觉、烦躁
第14页/共69页
阿片受体功能
❖OFQ——痛觉调制有双重作用 ❖在脑内——痛觉过敏、异常疼痛 ❖在脊髓——镇痛；参与吗啡和电针耐受 ❖OFQ功能：参与痛觉调制、学习记忆、运
抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩 张，引起颅内压增高。
第34页/共69页
临床应用
1. 镇痛：对各种疼痛均有效 用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、
烧伤等； 血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛
❖ 镇痛作用 ❖ 镇静作用 ❖ 扩张血管作用
内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品） 用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则） 椎管内镇痛。
❖ 恶心，呕吐，眩晕； ❖嗜睡，偶见烦躁不安； ❖便秘； ❖排尿困难，尿潴留； ❖胆绞痛； ❖呼吸抑制，颅内压升高； ❖体位性低血压。
第38页/共69页
2.耐受性、成瘾性
连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天） 最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。
戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、 震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。
与激动延脑孤束核阿片受体有关。
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（5）其他中枢作用
缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体，
❖使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小。 ❖针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一.
第31页/共69页
（5）其他中枢作用
催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ）， 引起恶心、呕吐。
❖内阿片肽+阿片受体——内源性痛觉调制系统；
❖
调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。
μ受体激动药——镇痛最强
κ受体——与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖
δ 受体——参与吗啡的镇痛
σ受体激动——幻觉、烦躁
第14页/共69页
阿片受体功能
❖OFQ——痛觉调制有双重作用 ❖在脑内——痛觉过敏、异常疼痛 ❖在脊髓——镇痛；参与吗啡和电针耐受 ❖OFQ功能：参与痛觉调制、学习记忆、运
抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩 张，引起颅内压增高。
第34页/共69页
临床应用
1. 镇痛：对各种疼痛均有效 用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、
烧伤等； 血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛
❖ 镇痛作用 ❖ 镇静作用 ❖ 扩张血管作用
内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品） 用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则） 椎管内镇痛。
❖ 恶心，呕吐，眩晕； ❖嗜睡，偶见烦躁不安； ❖便秘； ❖排尿困难，尿潴留； ❖胆绞痛； ❖呼吸抑制，颅内压升高； ❖体位性低血压。
第38页/共69页
2.耐受性、成瘾性
连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天） 最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。
戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、 震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。
阿片类镇痛药药物依赖性与药物滥用课件
吗啡（ morphine）
21
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
A环第3位酚羟基被甲基取代 (可待因) 17位侧链甲基被烯丙基取代 — 则变成阿片受体拮抗
剂 (纳洛酮)
基本骨架是氢化菲核，由于取代基的不同影响其 内在活性，而使镇痛效应有差异，或成为吗啡的 拮抗药。
阿片(opium)所含20多种生物碱可分为:
❖ 菲类：吗啡(约占10%)和可待因—镇痛 ❖ 异喹啉类：罂粟碱—松弛平滑肌
阿片类药物与机体的阿片受体结合并激动其而 起作用，故称阿片类镇痛药。
6
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缓解疼痛的药物
阿片类镇痛药
能神经通路与阿片受体/肽系统相互作用有关。
24
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治疗量即可抑呼吸，剂量加大，抑制更强
25
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（4）镇咳 有强大镇咳作用——激动延髓孤束
核的阿片受体，抑制咳嗽中枢。
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第一节 概述
❖ 疼痛是一种复杂的主观感觉，是一种因 实际或潜在的组织损伤而产生的痛苦感 觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼 吸方面的变化。
❖ 疼痛是一种症状，镇痛药可抑制疼痛， 而防止过度疼痛造成生理功能紊乱，但 不可滥用，以防掩盖病情。
强
强
强
强
强
弱
减少
减少
强
强
强
强
脊髓水平
21
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A环第3位酚羟基被甲基取代 (可待因) 17位侧链甲基被烯丙基取代 — 则变成阿片受体拮抗
剂 (纳洛酮)
基本骨架是氢化菲核，由于取代基的不同影响其 内在活性，而使镇痛效应有差异，或成为吗啡的 拮抗药。
阿片(opium)所含20多种生物碱可分为:
❖ 菲类：吗啡(约占10%)和可待因—镇痛 ❖ 异喹啉类：罂粟碱—松弛平滑肌
阿片类药物与机体的阿片受体结合并激动其而 起作用，故称阿片类镇痛药。
6
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缓解疼痛的药物
阿片类镇痛药
能神经通路与阿片受体/肽系统相互作用有关。
24
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治疗量即可抑呼吸，剂量加大，抑制更强
25
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（4）镇咳 有强大镇咳作用——激动延髓孤束
核的阿片受体，抑制咳嗽中枢。
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第一节 概述
❖ 疼痛是一种复杂的主观感觉，是一种因 实际或潜在的组织损伤而产生的痛苦感 觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼 吸方面的变化。
❖ 疼痛是一种症状，镇痛药可抑制疼痛， 而防止过度疼痛造成生理功能紊乱，但 不可滥用，以防掩盖病情。
强
强
强
强
强
弱
减少
减少
强
强
强
强
脊髓水平
2013年第11章阿片样镇痛药sxj [兼容模式]
![2013年第11章阿片样镇痛药sxj [兼容模式]](https://img.taocdn.com/s3/m/2b01e3034a7302768f993901.png)
CH3 N H
R CH3 H R′ H CH3 H 可待因 异可待因 乙基吗啡
RO
O
OR'
C2H5
PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 炣
2. 羟基酯化
Ø 3位和6位羟基同时酯化活性增强——
海洛因，毒品！！！
heroin亲脂性大，更易通过血脑屏障，比morphine更易成瘾。
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阿片样拮抗剂
对所有阿片受体均起拮抗作用,用于morphine中毒时的解救。
N CH2CH CH2 H OH
H2 N C H OH
HO
O
O
HO
O
O
naltrexone
纳洛酮 naloxone
首过效应明显， 以非肠道给药。
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吗啡与可待因的体内代谢
CH3 H + N O-脱甲 基 CYP2D6 H3CO O OH N-脱甲 基 CYP450 H H + N HO O OH N-脱甲 基 CYP450 H H + N CH3 H + N
HO
O
OH
Ø临床用于中度至重度疼痛止 痛和辅助麻醉，滥用潜力小。
纳布啡(nalbuphine)
PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 炣
5. 6,14-亚乙基桥衍生物
CH3 N
高效μ受体激动剂，镇痛作 用为morphine的2000～ 10000倍，但有呼吸抑制 和很强的麻醉副作用。
R CH3 H R′ H CH3 H 可待因 异可待因 乙基吗啡
RO
O
OR'
C2H5
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2. 羟基酯化
Ø 3位和6位羟基同时酯化活性增强——
海洛因，毒品！！！
heroin亲脂性大，更易通过血脑屏障，比morphine更易成瘾。
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阿片样拮抗剂
对所有阿片受体均起拮抗作用,用于morphine中毒时的解救。
N CH2CH CH2 H OH
H2 N C H OH
HO
O
O
HO
O
O
naltrexone
纳洛酮 naloxone
首过效应明显， 以非肠道给药。
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吗啡与可待因的体内代谢
CH3 H + N O-脱甲 基 CYP2D6 H3CO O OH N-脱甲 基 CYP450 H H + N HO O OH N-脱甲 基 CYP450 H H + N CH3 H + N
HO
O
OH
Ø临床用于中度至重度疼痛止 痛和辅助麻醉，滥用潜力小。
纳布啡(nalbuphine)
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5. 6,14-亚乙基桥衍生物
CH3 N
高效μ受体激动剂，镇痛作 用为morphine的2000～ 10000倍，但有呼吸抑制 和很强的麻醉副作用。
第十一篇阿片样镇痛药课件
第十一篇阿片样镇痛药课件
• 阿片样镇痛药概述 • 阿片样镇痛药的生理作用 • 阿片样镇痛药的适应症与禁忌症 • 阿片样镇痛药的临床应用 • 阿片样镇痛药的剂型与给药方式 • 阿片样镇痛药的研发与未来展望
01
阿片样镇痛药概述
定义与特性
定义
阿片样镇痛药是一类具有镇痛作 用的药物，其作用机制与天然阿 片生物碱类似。
特性
阿片样镇痛药具有强效的镇痛作 用，同时还能产生镇静、欣快等 作用，但也可能导致成瘾性和呼 吸抑制等不良反应。
阿片样镇痛药的作用机制
神经递质
阿片样镇痛药通过与中枢神经系统的 阿片受体结合，抑制神经递质的释放， 从而发挥镇痛作用。
信号转导
阿片样镇痛药可以影响疼痛信号的转 导，抑制疼痛信号的传递，从而达到 镇痛效果。
阿片样镇痛药与抗凝药 合用时需密切监测凝血 功能，防止出血风险增加。
06
阿片样镇痛药的研发与未来展望
当前研究进展
1 2 3
阿片样镇痛药的作用机制研究 目前，科学家们正在深入研究阿片样镇痛药的作 用机制，以寻找更有效、副作用更小的药物。
新型阿片样镇痛药的研发 已有几种新型阿片样镇痛药进入临床试验阶段， 这些药物可能具有更高的疗效和更少的副作用。
减少副作用。
阿片样镇痛药的长期安全性研究
03
需要进一步评估阿片样镇痛药的长期安全性，以确定其是否适
用于长期治疗。
潜在的挑战与机遇
挑战
阿片样镇痛药存在成瘾性和呼吸抑制等副作用，需要解决这些问题以提高其安 全性和有效性。
机遇
随着科学技术的进步，阿片样镇痛药的研发将迎来更多新的机遇。例如，基因 治疗和细胞治疗等新型治疗手段可能为阿片样镇痛药的发展提供新的思路和方向。
• 阿片样镇痛药概述 • 阿片样镇痛药的生理作用 • 阿片样镇痛药的适应症与禁忌症 • 阿片样镇痛药的临床应用 • 阿片样镇痛药的剂型与给药方式 • 阿片样镇痛药的研发与未来展望
01
阿片样镇痛药概述
定义与特性
定义
阿片样镇痛药是一类具有镇痛作 用的药物，其作用机制与天然阿 片生物碱类似。
特性
阿片样镇痛药具有强效的镇痛作 用，同时还能产生镇静、欣快等 作用，但也可能导致成瘾性和呼 吸抑制等不良反应。
阿片样镇痛药的作用机制
神经递质
阿片样镇痛药通过与中枢神经系统的 阿片受体结合，抑制神经递质的释放， 从而发挥镇痛作用。
信号转导
阿片样镇痛药可以影响疼痛信号的转 导，抑制疼痛信号的传递，从而达到 镇痛效果。
阿片样镇痛药与抗凝药 合用时需密切监测凝血 功能，防止出血风险增加。
06
阿片样镇痛药的研发与未来展望
当前研究进展
1 2 3
阿片样镇痛药的作用机制研究 目前，科学家们正在深入研究阿片样镇痛药的作 用机制，以寻找更有效、副作用更小的药物。
新型阿片样镇痛药的研发 已有几种新型阿片样镇痛药进入临床试验阶段， 这些药物可能具有更高的疗效和更少的副作用。
减少副作用。
阿片样镇痛药的长期安全性研究
03
需要进一步评估阿片样镇痛药的长期安全性，以确定其是否适
用于长期治疗。
潜在的挑战与机遇
挑战
阿片样镇痛药存在成瘾性和呼吸抑制等副作用，需要解决这些问题以提高其安 全性和有效性。
机遇
随着科学技术的进步，阿片样镇痛药的研发将迎来更多新的机遇。例如，基因 治疗和细胞治疗等新型治疗手段可能为阿片样镇痛药的发展提供新的思路和方向。
第十一节阿片样镇痛药
第十一章 阿片样镇痛药 （Opioid Analgesics）
• 镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性减轻 痛觉而不影响其它感觉的药物
• 缺点：成瘾性、戒断症状及呼吸抑制
分类
• 从植物药中提出的生物碱类 • 合成镇痛药 • 半合成镇痛药 • 内源性多肽
第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一、吗啡的分子结构
• 耐受性、成瘾性发生 较慢，戒断症状轻-戒 毒药
• 心脏QT间期延长、尖 端扭转型室性心动过 速
• 弱μ受体激动剂
CH3
O
CH3
• 成瘾性很小
N CH3 CH3
• 适用于由慢性病引起 的疼痛
• 左旋体——镇咳
右丙氧芬
5. 环己烷衍生物
H3CO
OH CH2N(CH3)2
曲马朵
• 弱μ受体激动剂 • 外消旋体 • 不抑制呼吸 • 不影响心血管系统
• 镇痛药结构差异大，镇痛作用类似→相同药效构 象，特定受体部位结合
• μ阿片受体模型（三点结合模型）：不能区分激 动剂和拮抗剂
负离子部位 凹槽
适合芳环的平坦区
阿片μ受体模型（三点结合模型）
• 负离子部位，可与镇痛药分子的碱性中心（生理 条件下带正电荷）缔合
• 适合芳环的平坦区，可与镇痛药分子的芳环平面 通过范德华力相互作用
用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术
切口止痛等（μ受体激动剂）
• （+）-（3R, 4S, 2’S）活性最强， ~13000倍
4.氨基酮类（二苯基庚酮类、苯丙胺类）
H3C
O CH3
N CH3
CH3
美沙酮
H3C
CH3 CH3
N
O
H3C N
• 镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性减轻 痛觉而不影响其它感觉的药物
• 缺点：成瘾性、戒断症状及呼吸抑制
分类
• 从植物药中提出的生物碱类 • 合成镇痛药 • 半合成镇痛药 • 内源性多肽
第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一、吗啡的分子结构
• 耐受性、成瘾性发生 较慢，戒断症状轻-戒 毒药
• 心脏QT间期延长、尖 端扭转型室性心动过 速
• 弱μ受体激动剂
CH3
O
CH3
• 成瘾性很小
N CH3 CH3
• 适用于由慢性病引起 的疼痛
• 左旋体——镇咳
右丙氧芬
5. 环己烷衍生物
H3CO
OH CH2N(CH3)2
曲马朵
• 弱μ受体激动剂 • 外消旋体 • 不抑制呼吸 • 不影响心血管系统
• 镇痛药结构差异大，镇痛作用类似→相同药效构 象，特定受体部位结合
• μ阿片受体模型（三点结合模型）：不能区分激 动剂和拮抗剂
负离子部位 凹槽
适合芳环的平坦区
阿片μ受体模型（三点结合模型）
• 负离子部位，可与镇痛药分子的碱性中心（生理 条件下带正电荷）缔合
• 适合芳环的平坦区，可与镇痛药分子的芳环平面 通过范德华力相互作用
用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术
切口止痛等（μ受体激动剂）
• （+）-（3R, 4S, 2’S）活性最强， ~13000倍
4.氨基酮类（二苯基庚酮类、苯丙胺类）
H3C
O CH3
N CH3
CH3
美沙酮
H3C
CH3 CH3
N
O
H3C N
《阿片类镇痛药》PPT课件
2021/3/26
25
⑵ 镇咳：直接抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射减
轻或消失，产生镇咳作用。
⑶ 抑制呼吸：治疗量即可抑制呼吸，呼吸频率
减慢（尤为突出），潮气量降低、每分通气量减 少。急性中毒（呼吸频率3-4次/分），这是吗啡 急性中毒致死的主要原因。
机制：降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑 制脑桥呼吸调节中枢
• 后陆续发现β-内啡肽、强啡肽A、B、内吗啡 肽I、II等。
内源性阿片肽在CNS和外周均有分布；在脑 内，其分布与阿片受体的分布比较一致
2021/3/26
18
四、孤儿阿片受体
1994年克隆出阿片受体样受体，又名孤儿阿片 受体（Orphan opioid receptor）
其特异性配体：孤啡肽或痛敏肽。 参与痛觉感受和调控，但其效应与机体疼痛的状
1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类 药物通过受体产生药效获得充分证据。
2021/3/26
15
阿片受体分布
①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较 高---与痛觉的感受和整合有关。
②边缘系统及蓝斑核密度最高---与情绪、精 神活动有关。
③中脑盖前核与缩瞳有关。 ④延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力 降低有关。 ⑤脑干极后区与恶心呕吐有关。 ⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。
2021/3/26
39
【临床应用】
①镇痛 剧痛（创伤、术后等） 晚期癌症的镇痛 绞痛（与解痉药合用） 分娩痛（产前２～４ｈ不用）
②心源性哮喘 机制同吗啡 ③麻醉前给药 ④人工冬眠
2021/3/26
40
哌替啶与吗啡药理作用的比较
吗啡
镇痛强度
1
镇静
阿片类性镇痛药及拮抗药
阿片类性镇痛药及拮抗药
30
吗啡还是治疗左心衰竭所致肺水肿的综合措施之一， 对肺水肿患者， 能明显改善呼吸困难的症状， 促进肺水肿的消退，其机理可能有两方面： a、降低呼吸中枢对肺部刺激的敏感性 减少呼吸的过度兴奋。 b、吗啡对外周血管有扩张作用 使心脏的前负荷降低，心肌的耗氧量下降，心脏向肺 输送的血量也减少。
是指药物的血浆浓度下降一半的时间，由于受分布容积 和清除率的 共同影响，并不能直接反映机体中药物的清 除速度。如异丙酚最初的分布半衰期为2~8分钟，消除半 衰期为1~3小时；分布半衰期和消除半衰期分别为30~70 分钟和2~24小时不等。
阿片类性镇痛药及拮抗药
43
时量相关半衰期(context sensitive Half time,T1/2CS),动态半衰期
阿片类性镇痛药及拮抗药
36
芬太尼对心肌收缩力无抑制作用,但可引起心 动过缓, 心内直视手术时,芬太尼为主要的麻醉药物
芬太尼无组织胺的释放作用 芬太尼的成瘾性小 芬太尼可引起恶心呕吐
阿片类性镇痛药及拮抗药
37
2、pharmacoknietics of fentanyl
芬太尼的脂溶性很强，容易通过血脑屏障而进入脑 但静脉给药后发挥最大药效则需5-8分钟后。
阿片类性镇痛药及拮抗药
6
脊髓敏感化示意图
阿片类性镇痛药及拮抗药
7
（四）脊髓水平上调节机制（中枢敏感化）
脊髓水平上的网状结构、丘脑、大脑皮层等均参 与疼痛的调节机制，其通路更复杂，也需要多种 神经递质传递信号，
在这些部位，阿片受体分布极为丰富，是阿片样 物质参与调节疼痛的重要基础。
这些部位的阿片样物质对疼痛信号的传递是抑制 作用。
阿片类性镇痛药及拮抗药
2022年医学专题—第十一节--阿片样镇痛药
去甲基哌替啶酸
第三十页，共四十六页。
COOR N CH3
COOR N H
美沙酮的体内(tǐ 代谢 nèi)
CH3
N CH3
CH3
N-脱甲基 CYP3A4
O CH3
醇脱氢酶
CH3 N
CH3 CH3
N-脱甲基 CYP3A4
HO CH3
CH3 NH
CH3 O CH3
CH3 NH
N-脱甲基
CH3 CYP3A4
第二十五页，共四十六页。
κ阿片(āpiàn)受体激动剂
• 中枢性κ受体激动剂（U-50488） • 研究表明，在心脏(xīnzàng)、血管、胃肠壁以及人的胎盘组织中都
发现了κ-受体的存在 • 外周选择性κ-受体激动剂
CH3 N COCH2
NH2
U-50488
Cl Cl HO
CH3 NC
O
N
CH3
CH3 N
H
CH3 N
H
CH2 N
OH
N-甲基吗啡喃
HO
左啡诺
N-甲基吗啡喃镇痛(zhèn 作 tònɡ)
用弱 引入3-羟基，左旋体称为左啡
诺，约为吗啡的6倍（强的μ受体
激动剂）
HO
布托啡诺
激动－拮抗(jié kànɡ)混合型药 物（拮抗(jié kànɡ)性镇痛药）
阿片μ受体拮抗剂，阿片κ受 体激动剂 5倍
用于中重度止痛，麻醉的辅 助药物
第七页，共四十六页。
2. 苯吗喃类（Benzomorphans）
N
CH3 CH3 HO
非那佐辛
CH3
N
CH3
N
CH3
CH3 HO
喷他佐辛
第三十页，共四十六页。
COOR N CH3
COOR N H
美沙酮的体内(tǐ 代谢 nèi)
CH3
N CH3
CH3
N-脱甲基 CYP3A4
O CH3
醇脱氢酶
CH3 N
CH3 CH3
N-脱甲基 CYP3A4
HO CH3
CH3 NH
CH3 O CH3
CH3 NH
N-脱甲基
CH3 CYP3A4
第二十五页，共四十六页。
κ阿片(āpiàn)受体激动剂
• 中枢性κ受体激动剂（U-50488） • 研究表明，在心脏(xīnzàng)、血管、胃肠壁以及人的胎盘组织中都
发现了κ-受体的存在 • 外周选择性κ-受体激动剂
CH3 N COCH2
NH2
U-50488
Cl Cl HO
CH3 NC
O
N
CH3
CH3 N
H
CH3 N
H
CH2 N
OH
N-甲基吗啡喃
HO
左啡诺
N-甲基吗啡喃镇痛(zhèn 作 tònɡ)
用弱 引入3-羟基，左旋体称为左啡
诺，约为吗啡的6倍（强的μ受体
激动剂）
HO
布托啡诺
激动－拮抗(jié kànɡ)混合型药 物（拮抗(jié kànɡ)性镇痛药）
阿片μ受体拮抗剂，阿片κ受 体激动剂 5倍
用于中重度止痛，麻醉的辅 助药物
第七页，共四十六页。
2. 苯吗喃类（Benzomorphans）
N
CH3 CH3 HO
非那佐辛
CH3
N
CH3
N
CH3
CH3 HO
喷他佐辛
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第一节
吗啡及相关的阿片样激动剂
一、吗啡的分子结构
CH3 16 N 10 D 9 H 1 11 15 8 B 14 2 A 12 13 C 7 E 6 3 4 O 5 HO OH
µ受体激动剂 受体激动剂
5个手性中心：5R, 6S, 9R, 个手性中心： 个手性中心 13S, 14R 左旋体有效
吗啡
• 立体结构： “T”型 立体结构： 型
第十一章
阿片样镇痛药
（Opioid Analgesics） ）
• 镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性减轻 镇痛药是一类作用于中枢神经系统， 痛觉而不影响其它感觉的药物 • 缺点：成瘾性、戒断症状及呼吸抑制 缺点：成瘾性、
分类
• 从植物药中提出的生物碱类 • 合成镇痛药 • 半合成镇痛药 • 内源性多肽
CH3 O C6H5 C6H5
氨 基 酮
µ阿片受体激动剂的构效关系 阿片受体激动剂的构效关系
R1 R4 C C C N R3 R2
芳环和碱性N原子是强 受 芳环和碱性 原子是强µ受 原子是强 体激动剂的必要结构部分 3－酚羟基使活性显著增强 － 叔胺结构对镇痛作用是必 需的 N原子上取代基的大小对具 原子上取代基的大小对具 有激动或拮抗活性有重要 影响
4－苯基哌啶类 － 如：哌替啶 Pethidine
O COC2H5
4－苯氨基哌啶类 － 如：芬太尼 Fentanyl
O N CH3
N CH3
哌替啶
N CH2CH2C6H5
在研究阿托品的类 似物时意外发现 第一个全合成 µ受体激动剂 受体激动剂
芬太尼
哌替啶的结构改造
N－取代基的改变 － 反构酯和α－ 反构酯和 －甲基取代物 4-苯氨基哌啶 苯氨基哌啶
非那 佐辛
喷他 佐辛
环佐辛
• 非那佐辛为 受体激动剂， ∼ 10倍 非那佐辛为µ受体激动剂， 受体激动剂 倍 • 喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动/拮抗剂， 喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动 拮抗剂 拮抗剂， 成瘾性很小 • 环佐辛镇痛及拮抗作用均较强
3. 哌啶类（Piperidines） 哌啶类（ ）
C6H5CH2CN O H3COOC
C6H5CH2CH2NH2 O H2O, HCl
C6H5CH2CH2N(CH2CH2COOCH3)2 C6H5 N
C6H5 NH H2/Ni
C6H5NH2 HN N H2C CH2C6H5
芬太尼的衍生物
O N O OCH3 N CH2CH2 CH3 O N O OCH3 N O CH2CH2COCH3 N CH3 O N CH3 CH3
卡芬太尼
瑞芬太尼
OH
羟甲芬太尼
• 瑞芬太尼作用时间短，无累积性阿片样效应，适 瑞芬太尼作用时间短，无累积性阿片样效应， 用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、 用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术 切口止痛等（ 受体激动剂 受体激动剂） 切口止痛等（µ受体激动剂） • （+）-（3R, 4S, 2’S）活性最强， ~13000倍 ）（ ）活性最强， 倍
负离子部位 凹槽
适合芳环的平坦区
阿片受体模型的P、 亚结合部位 阿片受体模型的 、T亚结合部位
• 刚性结构、N-取代基增大，激动剂 拮抗剂 刚性结构、 取代基增大 激动剂→拮抗剂 取代基增大， • 刚性结构、3-OH取代，活性增强 刚性结构、 取代， 取代 • 芳环结构和N-取代基部分分别结合在受体表面分离的 芳环结构和 取代基部分分别结合在受体表面分离的 不同亚部位
内源性镇痛物质的发现， 内源性镇痛物质的发现，为新药研究开辟了新的途径 和方法 抗酶解肽——改变内源性阿片肽分子部分结构，阻断 改变内源性阿片肽分子部分结构， 抗酶解肽 改变内源性阿片肽分子部分结构 或延长其酶解作用时间可增强其药理效应 Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Me-Met-NH2 美克法胺 内啡肽降解酶抑制剂
• 心脏 间期延长、尖 心脏QT间期延长、 间期延长 端扭转型室性心动过 速
• 弱µ受体激动剂 受体激动剂
O CH3 CH3 N CH CH3
• 成瘾性很小 • 适用于由慢性病引起 的疼痛 • 左旋体 左旋体——镇咳 镇咳
3
右丙氧芬
5. 环己烷衍生物
OH H3CO CH2N(CH3)2
曲马 朵
• 弱µ受体激动剂 • 外消旋体 • 不抑制呼吸 • 不影响心血管系统
芬太尼 Fentanyl
O N CH3
阿片µ受体激动剂 阿片 受体激动剂
N CH2CH2C6H5
短时强效镇痛药 外科手术前后的止痛
芬太尼
芬太尼的衍生物
O CH3 N OCH3 O N CH2CH2 N C2H5 N N N O CH3 OCH3 N S CH2CH2
N
阿芬太尼
舒芬太尼
• 阿芬太尼 ~25倍 倍 • 舒芬太尼的治疗指数高，安全性好， ~600-800倍 舒芬太尼的治疗指数高，安全性好， 倍 • 二者起效快，维持时间短，临床用于手术中辅助 二者起效快，维持时间短， 麻醉
吗啡的稳定性
1. 吗啡的自动氧化过程 2. 吗啡脱水重排
第六节
体内代谢
1. 吗啡与可待因 2. 哌替啶 3. 美沙酮
吗啡与可待因的体内代谢
CH3 H + N O-脱甲基 脱 CYP2D6 H3CO O OH N-脱甲基 脱 CYP450 H H + N HO O OH N-脱甲基 脱 CYP450 H H + N C3-OH葡萄糖醛酸化 葡 /硫酸酯化 硫 CH3 H + N
SOCl2
CH2CH2Cl H3C N CH2CH2Cl
C6H5CH2CN
NaNH2 , ∆
H3C N
C6H5 H2SO4 CN H2O
H3C N
C6H5 COOH
C2H5OH
∆
H3C N
C6H5 COOC2H5
HCl , C2H5OH
H3C N
C6H5
HCl COOC2H5
枸橼酸芬太尼
H2/Ni CH2 CHCOOCH3 NaOCH3
CH2HC CH2SH CONHCH2COOH
Thiorphan
二肽羧肽酶的抑制剂， 二肽羧肽酶的抑制剂，可显著地加强电针和吗啡的镇痛 效应， 效应，而这种加强可被纳洛酮逆转
第四节
阿片受体模型及构效关系
• 阿片受体：µ、δ、κ 阿片受体： 、 、 • 进一步细分为 1、µ2；δ1、δ2；κ1、κ2、κ3 进一步细分为µ • µ受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用 受体镇痛活性最强，成瘾性也最强， 受体镇痛活性最强 的主要原因。 的主要原因。µ1受体为调节痛觉神经传导的高度亲和 结合位点； 结合位点；而µ2受体控制呼吸抑制作用 • δ受体成瘾性小，镇痛作用也不明显 受体成瘾性小， 受体成瘾性小 • κ受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有 受体镇痛活性介于前两者之间， 受体镇痛活性介于前两者之间 明显的致焦虑作用，有证据表明κ受体对 受体对µ受体介导的 明显的致焦虑作用，有证据表明 受体对 受体介导的 反应有调节作用
激动－ 激动－拮抗混合型药物 拮抗性镇痛药） （拮抗性镇痛药） 阿片µ受体拮抗剂， 阿片 受体拮抗剂，阿片 受体拮抗剂 κ受体激动剂 ∼5倍 受体激动剂 倍 用于中重度止痛， 用于中重度止痛，麻醉 的辅助药物
2. 苯吗喃类（Benzomorphans） 苯吗喃类（ ）
CH3 N CH3 CH3 HO HO N CH3 CH3 HO CH3 N CH3 CH3
N-脱甲基 CYP3A4 O
CH3 NH CH3 CH3
CH3 N CH3
HO
CH3 N CH3 CH3 CH3
N-脱甲基 CYP3A4 HO
CH3 N-脱甲基 NH CH CYP3A4
3
NH2 HO CH3 CH3
CH3
第七节
盐酸哌替啶
O CH3NH2
合成
CH2CH2OH H3C N CH2CH2OH
双键
1）羟基烃基化 ） 2）羟基酯化 ） 3）N-烃基化和 羟基化 ） 烃基化和 烃基化和14-羟基化 4）7，8位双键和 ） ， 位双键和 位双键和14-H改造 改造
酚 羟基
HOOOH醇羟 基5）分子内引入 6~ C14内乙烯桥 ）分子内引入C
第二节
吗啡喃类 苯吗喃类 哌啶类 氨基酮类 环己烷衍生物 氨基四氢萘类
• 镇痛药结构差异大，镇痛作用类似→相同药效构 镇痛药结构差异大，镇痛作用类似 相同药效构 象，特定受体部位结合 • µ阿片受体模型（三点结合模型）：不能区分激 阿片受体模型（三点结合模型）：不能区分激 阿片受体模型 ）： 动剂和拮抗剂
负 子部 离 位 凹 槽
适 合芳 的 环 平坦 区
阿片µ受体模型（三点结合模型） 阿片 受体模型（三点结合模型） 受体模型
I. II.
一个芳香性结构的疏水 性平面 一个叔胺氮原子的碱性 中心
III. 连接它们两个的乙基链 突出于环平面的前方
κ阿片受体激动剂 阿片受体激动剂
• 中枢性 受体激动剂（U-50488） 中枢性κ受体激动剂（ 受体激动剂 ） • 研究表明，在心脏、血管、胃肠壁以及人的胎盘组织中都 研究表明，在心脏、血管、 发现了κ-受体的存在 发现了 受体的存在 • 外周选择性κ-受体激动剂 外周选择性 受体激动剂
可待因
吗啡
C6-OH葡萄糖醛酸化 葡 （活性代谢物）
H3CO
O
OH
HO
O
OH
哌替啶的体内代谢
O COC2H5
COOH
COOR
N CH3
N CH3
N CH3
哌替啶酸
O COC2H5
COOH
COOR
N H