肿瘤恶性特征改变的分子机制及靶向策略
乳腺癌的分子机制与治疗进展
乳腺癌的分子机制与治疗进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是导致女性死亡的主要原因。
在过去的几十年中，对于乳腺癌的研究取得了重大突破，不仅揭示了其发生发展的分子机制，还推动了新一代治疗策略的出现。
本文将针对乳腺癌的分子机制和治疗进展进行探讨。
一、乳腺癌发生发展的分子机制1. 基因突变与乳腺癌基因突变是导致乳腺癌发生与发展的主要原因之一。
已经证实 BRCA1 和BRCA2 基因突变会增加患乳腺癌的风险。
此外，其他多个基因如 TP53、PTEN、PIK3CA 也参与了乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭等关键过程。
2. 雌激素受体 (ER) 在乳腺癌中的作用ER 是一个关键转录因子，在正常情况下调控维持正常细胞功能。
然而，在某些情况下，ER 的异常表达或突变会导致乳腺癌的发生。
研究人员通过激活或抑制ER 信号通路来治疗 ER 阳性乳腺癌，例如使用雌激素拮抗剂如 tamoxifen。
3. HER2 与乳腺癌的关系HER2 是人类表皮生长因子受体家族中的一员，它参与调控细胞增殖和存活等重要功能。
在某些乳腺癌患者中，HER2 基因过度表达，导致肿瘤的侵袭性增强。
靶向 HER2 的药物如 Herceptin 已经成为治疗 HER2 阳性乳腺癌的重要选择。
4. 转移与肿瘤微环境转移是乳腺癌最致命的特征之一。
肿瘤细胞通过改变细胞外基质、血管生成和免疫逃逸等机制来实现转移。
深入了解肿瘤微环境对于寻找新的治疗方法具有重要意义。
二、乳腺癌治疗进展1. 外科手术切除外科手术切除是乳腺癌的主要治疗方式，根据肿瘤大小和转移情况，可以选择乳房保留手术或乳房切除手术。
随着技术的进步，外科手术已经取得了显著的改进，减少了对患者身体形象和生活质量的影响。
2. 放射治疗放射治疗可用于乳腺癌手术后进行局部控制，并且可以降低复发风险。
现代放疗技术的引入，如三维适形放射治疗 (3D-CRT) 和强度调控放射治疗 (IMRT)，使得剂量分布更加精确，减少了对正常组织的损伤。
肿瘤转移的分子机制及抑制策略
肿瘤转移的分子机制及抑制策略在肿瘤治疗领域，防止癌症的转移一直是学者们关注的焦点之一。
癌症转移是指肿瘤细胞从原发病灶脱离，进入体液或血液循环系统，在身体的其他部位形成次生肿瘤。
这种过程与许多分子机制相关。
因此，深入了解肿瘤转移的分子机制，并研制出有效的抑制策略，可以减缓或预防癌症的转移。
在本文中，我们将介绍肿瘤转移的分子机制及抑制策略。
一、肿瘤转移的分子机制1.细胞黏附细胞黏附是肿瘤细胞侵袭、转移的第一步，它涉及细胞表面分子间的相互作用。
细胞黏附分子包括整合素家族、选择素家族等。
当肿瘤细胞表面的整合素和细胞外基质结合时，形成一个在细胞表面的“桥梁”，这促进了肿瘤细胞有选择性的黏附和浸润。
选择素是内皮细胞表面的一类受体蛋白，它们可以通过结合肿瘤细胞表面的配体，在血管内壁上诱导肿瘤细胞黏附。
黏附相关的分子机制被广泛研究，并成为治疗肿瘤转移的热点。
2.肿瘤细胞迁移肿瘤细胞迁移是癌症转移中的一个关键步骤。
针对这一步骤设计的抑制策略包括锁定肿瘤细胞自体转化素、阻断细胞骨架蛋白、改变胞外微环境和通过其他途径调控肿瘤细胞迁移。
因此，肿瘤细胞的迁移是必须被关注的，而且许多研究者均侧重于发现相关分子机制、潜在靶点。
3.细胞外微环境细胞外微环境是肿瘤转移的一个主要因素，包括生长因子、细胞外基质、炎性因子等。
它们通过对癌细胞激活细胞信号通路、促进细胞黏附、增强细胞的侵袭、改变肿瘤细胞的蛋白质表达等途径，参与了癌症发生和转移的进程。
现代肿瘤治疗中一些抗肿瘤药物的治疗效果，就与肿瘤细胞与其微环境靶向结合而产生的细胞信号传导有关。
二、肿瘤转移抑制策略1.锁定肿瘤细胞自体转化素自体转化素是一个可以激活细胞迁移的信号蛋白，其中的RhoGTP酶家族可以调控肿瘤细胞形态学、迁移能力。
因此，这些靶点是治疗癌症转移的有意义的药物靶点。
研究人员提出了各种针对Rho酶的抑制剂，如西格玛-2 RhoGTP酶抑制剂。
在临床试验中，这类化合物已被证明对癌症有抑制转移的效果。
2024肾上腺皮质癌的分子发病机制、靶向和免疫治疗方案
2024肾上腺皮质癌的分子发病机制、靶向和免疫治疗方案肾上腺皮质癌（ACC）是一种罕见且侵袭性强的晚期恶性肿瘤，预后差。
本文综述了ACC的流行病学及其分子发病机制，并总结了主要涉及的信号通路。
然后，研究者从多学科的角度介绍了局部和转移性疾病的临床表现、诊断和当前治疗策略的最新信息。
研究者强调了关于在辅助治疗中使用米托坦的争论，并综述了依托泊苷、多柔比星和顺铂联合化疗的使用。
该综述还重点关注新出现的数据，这些数据为ACC中使用免疫检查点抑制剂和靶向治疗带来了希望，并总结了正在进行的试验。
研究背景肾上腺皮质癌（ACC）是一种源自肾上腺皮质的罕见且侵袭性肿瘤，估计年发病率为0.72/100万。
ACC还以女性为主，年龄分布呈双峰分布，高峰在儿童期和40岁。
在巴西南部，ACC的发病率较高，尤其是在儿童期。
这被认为是由于肿瘤抑制基因R175H和R337H等位基因的肿瘤蛋白p53（TP53）胚系突变的较高发生率。
ACCs通常与不良预后相关：它们的估计5年总生存（OS）率<35%；复发率高达70%-80%，尽管在分期较低的患者中较低。
生理学上，ACCs根据激素分泌情况可分为功能性和非功能性。
功能性ACCs与激素分泌过多的症状相关，可导致库欣综合征、男性化或醛固酮增多症。
非功能性肿瘤不产生激素，因此在较晚期才出现。
大约1%-11%的肿瘤是通过影像学检查偶然诊断出来的。
不幸的是，25%-30%的ACC患者在初次发病时就有远处转移，预后不佳。
局限性ACC的一线治疗方法是以根治性为目的的完全手术切除肿瘤。
即使完全手术切除，仍有超过一半的患者在5年内出现疾病复发，这一风险在很大程度上取决于初始疾病分期和切除后的手术切缘状态。
在辅助治疗中，可考虑米托坦单药给药或与细胞毒性化疗联用，以改善结局。
米托坦是目前唯一获批的肾上腺素溶解剂，但在晚期ACC中疗效有限，客观缓解率（ORR）约为24%。
由于这一治疗策略仍不令人满意，因此迫切需要新的治疗方案来提高生存率和降低复发风险。
乳腺癌的细胞生物学与分子机制
乳腺癌的细胞生物学与分子机制乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也可以发生在男性身上。
它的发病率一直呈上升趋势，给人们的健康带来了严重的威胁。
乳腺癌是一种复杂的疾病，其发展过程涉及到多种细胞生物学和分子机制的调控。
一、乳腺癌的细胞生物学机制乳腺癌来源于乳腺上皮细胞的恶性转化。
在乳腺组织中，乳腺上皮细胞起着重要的生理功能。
但当这些细胞发生遗传或环境等因素的突变时，它们可能会开始异常增殖和分化，并逐渐形成肿瘤。
乳腺癌的细胞增殖能力是其恶性特征之一。
正常情况下，细胞会受到多种因素的调控，包括生长因子和抑癌基因等。
然而，在乳腺癌中，这些调控机制失去了平衡，导致了细胞无限增殖的能力。
同时，乳腺癌细胞还具有癌细胞特有的侵袭性和转移能力，这使得病情更加复杂和危险。
乳腺癌的细胞分化也是其研究的重点之一。
乳腺上皮细胞正常情况下会经历不同程度的分化，分化程度越高，细胞的功能越成熟。
然而，在乳腺癌中，这种分化过程受到了干扰，细胞的分化程度降低，表现为细胞形态的混乱和功能的失调。
二、乳腺癌的分子机制乳腺癌的发生发展涉及多种分子机制的改变。
研究人员发现，乳腺癌的发生与多个基因的突变密切相关。
其中，BRCA1、BRCA2是最为典型的乳腺癌易感基因。
BRCA1和BRCA2基因的突变会导致DNA修复能力降低，增加细胞遭受损害的风险，从而增加乳腺癌的患病率。
此外，乳腺癌细胞中还存在许多其他基因的异常表达，例如HER2基因的扩增，以及雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的异常表达。
乳腺癌的发生还涉及到一系列信号通路的改变。
例如，PI3K/AKT 信号通路在乳腺癌发生发展中起到了重要的作用。
该信号通路的激活可以促进细胞增殖和生存，并抑制细胞凋亡。
其异常激活与乳腺癌的发生和耐药性有着密切的关系。
此外，乳腺癌的肿瘤微环境也对其分子机制有重要影响。
肿瘤微环境包括间质细胞、免疫细胞和血管等。
这些细胞可以分泌多种生长因子、细胞因子和组织因子，直接或间接地参与乳腺癌的发展过程，并影响乳腺癌细胞的增殖、侵袭和转移。
肿瘤治疗药物的研究和开发策略
肿瘤治疗药物的研究和开发策略引言：肿瘤是一种严重威胁人类健康和生命的疾病，针对肿瘤的治疗是医学领域的一个重要课题。
随着科学技术的进步，越来越多的药物被用于肿瘤治疗。
然而，要开发出有效、安全的肿瘤治疗药物并不容易。
本文将探讨肿瘤治疗药物的研究与开发策略。
一、了解肿瘤产生和发展机制为了更好地开发肿瘤治疗药物，首先需要深入了解肿瘤产生和发展机制。
在分子水平上，通过对癌细胞基因组和蛋白质组进行分析可以揭示其内部变化。
各种新兴技术如下一代测序、单细胞测序等为我们提供了丰富的数据。
此外，还需加强对肿瘤微环境及免疫逃避机制等方面的了解。
二、靶向药物开发靶向药物是指通过针对肿瘤相关的特定分子和途径实现更精准治疗的药物。
深入了解肿瘤发展机制后，我们可以针对特定基因突变或启动信号通路来开发靶向药物。
该类药物不仅能有效杀灭癌细胞，还具有较低的毒副作用。
通过计算机模拟、高通量筛选以及前期体外、体内试验等方法，我们可以筛选出一系列潜在的靶向药物。
三、免疫治疗药物免疫治疗是利用机体自身的免疫系统来攻击和杀死肿瘤细胞的方法。
近年来，免疫检查点抑制剂（PD-1、CTLA-4等）以及CAR-T细胞疗法等免疫治疗成为肿瘤治疗领域重大突破。
针对肿瘤细胞表面标志物，通过改良人体免疫系统或直接攻击肿瘤细胞，达到治愈或控制肿瘤生长的效果。
四、组合治疗策略单一药物往往难以完全治愈肿瘤，因此提出了组合治疗策略。
组合治疗是指同时或依次应用两种或多种药物来达到更好的治疗效果。
其中一些药物具有互补作用，可以通过不同的途径和机制来杀灭癌细胞。
另外，组合治疗还可以降低耐药性发生的风险。
五、精准医学精准医学是将个体化信息应用于预防、诊断、治疗及监测等综合管理过程中。
在肿瘤治疗中，我们应该根据患者的基因型、表型、环境及生活方式等多个因素定制个体化治疗方案。
通过遗传检测、基因检测和高通量测序等技术手段，可以更好地理解患者的肿瘤特点，并选择最合适的治疗方法。
结论：肿瘤治疗药物的发展需要深入了解肿瘤发生和发展机制，靶向药物开发、免疫治疗药物的应用以及组合治疗策略都是重要的领域。
肿瘤转移的分子机制及治疗策略
肿瘤转移的分子机制及治疗策略肿瘤转移是恶性肿瘤最常见和致命的特征之一，它指的是癌细胞从原发肿瘤部位迁移至其他器官或组织形成新的转移灶。
了解肿瘤转移的分子机制对于寻找有效的治疗策略至关重要。
本文将探讨肿瘤转移的分子机制以及目前已经取得的治疗策略。
一、肿瘤转移的分子机制1. 侵袭和穿透力增强：癌细胞获得改变其黏附性质和调节基底膜合成与分解能力的突变，使其具备更强的浸润能力，使癌细胞可以穿透血管壁进入血液或淋巴系统。
2. 迁移：癌细胞通过负责调节胚层发生和器官形成中所需信号通路，例如选择素、整合素、干扰素等，在机体内迁移到新位置。
3. 定殖：在新位置定居并存活下来需要适应外来环境因素。
这个过程包括定向运动、抵抗免疫系统、血管生成与侵入。
二、治疗策略1. 抑制肿瘤转移的信号通路：(1) EGFR抑制剂：表皮生长因子受体（EGFR）在调控肿瘤细胞增殖和侵袭中起着重要作用。
因此，针对EGFR的药物治疗成为有效的治疗策略。
(2) 细胞周期调控蛋白激酶抑制剂：细胞周期调控蛋白激酶CDK4/6是肿瘤发生和发展过程中的关键因子，其抑制剂在临床上显示出较好的治疗效果。
(3) PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂：PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤生长、侵袭和转移中扮演重要角色，靶向该通路的药物也成为肿瘤治疗领域的焦点之一。
2. 增强免疫系统对癌细胞的杀伤能力：(1) 通过检查点阻断免疫治疗：通过禁止PD-1和PD-L1的相互作用，使免疫细胞能够杀死癌细胞。
PD-1或PD-L1抗体已经在多种肿瘤治疗中得到应用。
(2) CAR-T细胞治疗：通过改造患者自身T细胞，使之表达特定抗原受体（CAR）以增强对癌细胞的杀伤能力，这一策略在临床试验中取得了显著的成功。
3. 靶向肿瘤微环境：(1) 血管生成抑制剂：血管生成是肿瘤生长和转移不可或缺的过程，针对血管生成靶点的药物可以有效地阻断肿瘤血供，从而降低肿瘤转移风险。
(2) 肿瘤相关巨噬细胞调节剂：巨噬细胞在肿瘤发展过程中具有重要作用。
恶性肿瘤的分子靶向治疗
KK
细胞内信号传导的抑制剂
(PKA, Ras, MAPK, PKC, COX-2)
抗凋亡信号的阻滞
优势:
(l-2, akt)
血管生成抑制剂
增强化疗及放疗的细胞毒作用. 低毒. 更好的选择性. 适合长期治疗. 口服给药 (某些药物).
(VEGFR)
单抗类药物抑瘤示意图
免疫效应细胞 与补体
偶联核素 或放射源
HER家族共有4个成员，包括HER1（EGFR/erbB1）， HER2（neu/erbB2）,HER3（erbB3）和HER （erbB4）, 具有高度同源性及相似的结构:能与特异性 的配体结合的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导 至下游的细胞内酪氨酸激酶部分,但在能结合的配体及 酪氨酸激酶活性上有所差异,HER1/EGFR的配体包括表 皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转 化生长因子-α（transforming growth factor-α,TGFα）、二性调节素（Amphiregulin）、β-细胞素 （Betacelluin）、表皮调节素（Epiregulin）、结合 肝素的EGF样生长因子（Heparin-binding EGF-like growth factor）等;HER3/erbB3，HER4/erbB4的配 体包括神经调节素（Neuregulin）、Heregulin、 Betacelluin等；HER2/neu则尚没有已知的配体。 HER家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源 或异源二聚体，在ATP存在的条件下通过细胞内片段 的酪氨酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的 配体与不同的受体结合，其信号传导通路会有明显差 异，借此形成HER受体生物学功能的多样化。
ErbB受体家族和配体
恶性肿瘤研究肿瘤耐药机制的研究进展和逆转策略
恶性肿瘤研究肿瘤耐药机制的研究进展和逆转策略恶性肿瘤是世界范围内一种常见而严重的疾病，其主要特征是肿瘤细胞的无限增殖和侵袭能力。
然而，随着医学的进步，越来越多的癌症患者在接受化疗或靶向治疗后表现出耐药性，这给治疗带来了巨大的挑战。
因此，研究肿瘤耐药机制以及逆转策略成为了当前肿瘤研究的热点领域。
一、肿瘤耐药机制的研究进展肿瘤耐药机制的研究主要包括细胞内信号通路异常和肿瘤微环境对药物的影响。
在细胞内信号通路异常方面，一些基因突变或表达异常导致了细胞凋亡途径的抑制，从而使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。
此外，肿瘤细胞通过调节DNA修复功能和泵运输蛋白的活性来逃避药物的杀伤作用。
而肿瘤微环境则通过增加血管生成和诱导免疫抑制等方式改变了治疗的疗效。
二、肿瘤耐药机制的逆转策略逆转肿瘤耐药机制是战胜肿瘤耐药性的重要手段之一。
一种常见的逆转策略是靶向特定信号通路或分子，以恢复细胞的凋亡功能。
例如，Biopterin在乳腺癌化疗中起到抗耐药作用。
此外，还可以通过联合用药的方式延缓耐药性的产生，如将化疗药物与有效的免疫治疗相结合。
最近，免疫治疗被广泛研究，并取得了一定的突破。
三、新兴研究领域除了传统的耐药机制和逆转策略之外，还有一些新兴的研究领域值得关注。
比如，肿瘤免疫治疗的发展将重点放在了治疗肿瘤转移和提高复发患者的生存率上。
此外，一些新的诊断方法和技术的出现，如基因组学、转录组学和蛋白质组学的应用，有助于对个体化的治疗进行精准匹配。
这些研究的出现为我们深入了解肿瘤耐药机制和开发逆转策略提供了新的思路和方法。
总结：肿瘤耐药机制的研究和逆转策略的探索是当前肿瘤研究的重点之一。
通过了解肿瘤耐药机制，我们可以针对不同的耐药机制提出相应的逆转策略，从而提高患者的疗效和生存率。
此外，新兴的研究领域的出现为我们解决肿瘤耐药方面的问题提供了更多的可能性。
相信随着科学技术的不断发展，我们能够逐渐攻克恶性肿瘤耐药问题，为患者带来更好的治疗效果。
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2018年度广东省医学科技奖公示表推荐奖种广东医学科技奖医学科学技术奖项目名称肿瘤恶性特征改变的分子机制及靶向策略推荐单位广州医科大学附属第二医院推荐意见恶性肿瘤是威胁人类健康的重量级杀手，已经有多种方法应用于肿瘤治疗，但没有从根本上抑制肿瘤的复发转移和化疗耐药。
成果《肿瘤恶性特征改变的分子机制及靶向策略》体内外实验证明CCL18-PITPNM3、Pyk2、Src、miR98、FMRP、MEK/ERK 和CD47是抑制肿瘤迁移和增殖的重要靶点，研发针对重要靶点的siRNA、shRNA、miR98类似物和叶酸修饰的聚轮烷衍生物（FPRs）包载CD47-siRNA，在动物体内证明这些靶向性强的靶点“抑制剂”具有抑制肿瘤迁移增殖作用。
为克服化疗耐药提供潜在药物：首次发现熊果酸衍生物（3-COA）作为Hsp90抑制剂逆转顺铂和阿霉素耐药。
提供多个具有靶向性包载化疗药物进入肿瘤细胞、显著逆转耐药的纳米制剂。
这一研究成果，通过我们已经建立的转化医学的途径和平台转化为临床应用，将改变传统的单纯针对快速增殖的肿瘤细胞进行抗肿瘤治疗的模式，形成针对肿瘤微环境和肿瘤细胞进行综合治疗的模式，达到肿瘤治疗的一个新的境界，大幅提高患者疗效，改善患者的预后。
本项目研究成果具有临床推广价值，将产生巨大的经济效益和社会效益，推动了肿瘤精准治疗的发展。
同意推荐本项目申报广东医学科技奖医学科学技术奖。
完成单位情况，包括单位名称、排名，对本项目的贡献广州医科大学附属第二医院、排名第一、撰写完成了12篇论文，其中7篇SCI论文，他引次数56次，获得了1个授权专利“氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸及其制备方法和应用”及科学技术成果“肿瘤恶性特征改变的分子机制及靶向策略”，顺利完成两个国家自然科学基金“肿瘤相关巨噬细胞来源的CCL18促进乳腺癌EMT的研究”和“MicroRNAs调控CCL18促进乳腺癌EMT的研究”。
研究阐明肿瘤恶性特征改变的分子机制。
为抑制肿瘤迁移、增殖和克服肿瘤化疗耐药提供靶向策略。
研发针对抑制肿瘤迁移和增殖重要靶点的“抑制剂”，在动物体内证明这些靶向性强的靶点“抑制剂”具有抑制肿瘤迁移增殖作用。
研发多个逆转化疗耐药的纳米制剂。
成果第一申报单位重视成果转化，第一申请人任省医师协会转化医学工作委员会主委和粤港澳大湾区转化医学工作委员会主任，带领团队致力成果转化。
提高了国内多家三甲医院肿瘤的基础研究能力和临床诊治水平。
该单位参与项目的人员是完成本成果的核心人员，包括陈静琦，邢洲，王赫，曾波航等完成人。
该单位的贡献，大大促进了本项目推进，且为肿瘤治疗提供了新的途径。
广州医科大学、排名第二、参与完成了氨基葡萄糖修饰的氧化还原纳米聚合物胶囊壳用于克服肺癌细胞化学抗性的研究、3-O-（Z）- 连翘基乙醇酸通过抑制Hsp90和MEK途径克服了肺癌中Cks1b诱导化学抗性的研究以及叶酸修饰的聚轮烷衍生物传递siRNA-CD47 对黑色素瘤增殖作用的研究的研究。
此外，参与申请专利“氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸及其制备方法和应用”，并共同完成了该项目的合作研究。
该单位的贡献，有效协助主要单位对项目的实施与推进，为研究成果推向临床应用给予帮助。
中山大学孙逸仙纪念医院、排名第三、与第一完成单位共同完成了一项国家自然科学基金“肿瘤相关就是细胞来源的CCL18促进乳腺癌EMT的研究”，发表了两篇代表性SCI论文。
该单位参与项目人员林晓榕，陈嘉宁与主要单位合作研究发现了CCL18可介导miR98和miR27b下调促进乳腺癌转移。
李海燕在博士就读期间作为第一作者身份发现Pyk2和Src信号传导可介导CCL18诱导的乳腺癌转移。
该单位的贡献，有效协助主要单位对项目的实施与推进，丰富了肿瘤的基础研究内容，推进了临床诊疗发展。
暨南大学附属第一医院、排名第四、该单位参与项目人员徐萌作为通讯作者参与研究FMRP促进星形胶质瘤增殖的项目。
该单位的贡献，有效协助主要单位对项目的实施与推进，丰富了肿瘤微环境在肿瘤治疗理念的形成和临床治疗模式的改变。
完成人情况，包括姓名、排名、职称、行政职务、工作单位、完成单位，对本项目的贡献）1.陈静琦、排名第一、教授、转化医学中心副主任、广州医科大学附属第二医院、广州医科大学附属第二医院、主持研究CCL18及FMRP作用机制，为靶向治疗提供靶点。
2.周毅、排名第二、副教授、无职务、广州医科大学、广州医科大学、主持研究多个纳米制剂和有希望成为抗肿瘤药物的活性化合物。
3.邢洲、排名第三、主任医师、副院长、广州医科大学附属第二医院、广州医科大学附属第二医院、参与并完成FMRP促胶质瘤增殖的研究。
4.王赫、排名第四、副教授、无职务、广州医科大学附属第二医院、广州医科大学附属第二医院、参与并完成多个纳米制剂的制备。
5.徐萌、排名第五、教授、肿瘤内科科主任、暨南大学附属第一医院、暨南大学附属第一医院、参与FMRP促进胶质瘤增殖的研究。
6.林晓榕、排名第六、主治医师、无职务、中山大学孙逸仙纪念医院、中山大学孙逸仙纪念医院、参与并完成MicroRNA对CCL18功能调控的研究。
7.陈嘉宁、排名第七、技师、无职务、中山大学孙逸仙纪念医院、中山大学孙逸仙纪念医院、参与CCL18功能的部分研究工作。
8.曾波航、排名第八、主任医师、肿瘤内科科主任、广州医科大学附属第二医院、广州医科大学附属第二医院、对本课题研究所需临床标本提供支持。
9.冷水龙、排名第九、教授、支部书记、广州医科大学、广州医科大学、对本研究的实验方法提供了支持。
10.袁忠民、排名第十、教授、无职务、广州医科大学附属第二医院、广州医科大学附属第二医院、参与FMRP促进胶质瘤增殖的研究。
项目简介本项目成果集中在肿瘤治疗领域的热点问题，获得国自然基金的支持。
目标是针对恶性肿瘤的迁移、增殖和化疗耐药提供靶点和载体，提高肿瘤治疗效果。
经过多年的努力攻关，全面完成课题要求的性能指标，在系统研究肿瘤迁移增殖和化疗耐药的分子机制基础上，提出抑制肿瘤恶性特征改变的靶向策略。
1构建了靶向Pyk2、Src、miR98、FMRP、CD47多个靶点的小分子RNA载体。
其中脂质体包载的Pyk2和Src的siRNA抑制肿瘤浸润迁移；慢病毒载体包载的miR98类似物在荷瘤动物体内有效抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAM)分泌CCL18作用于乳腺癌细胞表面的功能性受体PITPNM3,激活细胞内的信号通路，下调miR98的作用，抑制CCL18促进乳腺癌浸润迁移的作用；慢病毒包载靶向FMR1基因的siRNA，沉默FMRP 表达，在动物体内抑制FMRP通过MEK/ERK途径促进胶质瘤增殖；叶酸修饰的聚轮烷衍生物（FPRs）包载CD47-siRNA，肿瘤细胞表达叶酸受体，我们用叶酸修饰FPRs，FPRs可以利用叶酸受体与配体相结合，靶向性地压缩si-RNA进入肿瘤细胞，在动物体内有效抑制CD47促进肿瘤增殖的作用。
2在化疗耐药机制明确的基础上，为了进一步实现改变肿瘤恶性特征的目标，在植物药库中筛选到逆转化疗耐药的熊果酸衍生物（3-COA）。
首次发现一种针对Hsp90的新型抑制剂（3-O-(Z)-coumaroyloleanolic acid，3-COA)，3-COA是解决肺癌化疗耐药的一个潜在的抗肿瘤药物。
在动物体内，3-COA有效下调Cks1b的表达，逆转化疗耐药，改善裸鼠生存。
3 在系统研究肿瘤化疗耐药分子机制的基础上，对肿瘤化疗耐药的解决方法进行了进一步探讨，针对不同耐药机制研制了系列新型的纳米制剂，建立了肿瘤靶向给药系统。
研制大小为101nm、具有zeta点位3.25mv、叶酸标记的聚轮烷和地喹氯铵存在的条件下、载药的纳米微粒包载阿霉素（DOX）分子成为多功能性阿霉素纳米粒。
与游离阿霉素、盐酸阿霉素、载阿霉素纳米粒和靶向阿霉素纳米粒相比，多功能性阿霉素纳米粒显著增加阿霉素的细胞内摄取，选择性地积聚在线粒体和内质网中，释放细胞色素C，达到杀灭肿瘤细胞的目的。
此纳米粒在体外和耐阿霉素的MCF-7/Adr移植瘤模型中表现出优良的抗癌效果。
上述纳米载体的构建，促进纳米技术的发展，为进一步研究双功能纳米制剂打下基础。
成功合成单一的二硫键桥嵌段聚合物聚乙二醇和聚乳酸组装氨基葡萄糖（AG）偶联的、参与氧化还原反应的纳米胶束（AG-PEG-SS-PLA），加载紫杉醇（PTX）（AG-PEG-SS-PLA / PTX）的纳米胶束。
这些纳米胶束具有优良的物理性能，通过靶向性增加对肿瘤细胞的转染，通过肿瘤细胞内高表达的葡萄糖转运蛋白-1（GLUT1）和谷胱甘肽（GSH）作用导致二硫键在胞内的快速断裂，增加药物作用线粒体或者细胞核的几率。
研究证明纳米制剂通过上调前凋亡蛋白Bax、Bid并抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，从而促进caspase-9和caspase-3的级联激活，作用于线粒体信号通路，促进肿瘤细胞凋亡。
在A549／ADR裸鼠移植瘤中，AG-PEG-SS-PLA /PTX胶束具有强效抑制肿瘤生长的作用。
总之，多功能性阿霉素纳米粒和AG-PEG-SS-PLA /PTX 胶束可以克服肿瘤化疗耐药。
我们所构建的具有靶向性的纳米制剂能够有效逆转肿瘤化疗耐药。
代表性论文目录论文1：<CCL18-mediated down-regulation of miR98 and miR27b promotes breast cancer metastasis.>论文2：<Pyk2 and Src mediate signaling to CCL18-induced breast cancer metastasis.>论文3：<Fragile X mental retardation protein promotes astrocytoma proliferation via the MEK/ERK signaling pathway >论文4：<Folate-mediated mitochondrial targeting with doxorubicin polyrotaxane nanoparticles overcomes multidrug resistance.>论文5：<Aloperine executes antitumor effects against multiple myeloma through dual apoptotic mechanisms.>论文6：<原代肿瘤相关巨噬细胞对乳腺癌浸润迁移的影响.>论文7：<叶酸修饰的聚轮烷衍生物传递siRNA-CD47对黑色素瘤增殖的作用.>论文8：<PI3K和MEK抑制剂抑制选择性激活的巨噬细胞促乳腺癌细胞浸润迁移的研究.>论文9：<CCL18通过促进整合素的聚集增强乳腺癌细胞黏附于细胞外基质.>知识产权证明目录专利1：<氨基葡萄糖修饰的聚乙二醇-聚乳酸及其制备方法和应用>（授权号：ZL 201510114628.9）推广应用情况本项目成果已在包括广东药科大学附属第一医院、汕头大学医学院第一附属医院、江门市中心医院、赤峰市医院、广州中医药大学金沙洲医院在内的多家医院进行推广应用。