抗血小板药物的规范化应用

抗血小板药物的规范化应用——2004ESC专家共识

《2004年ESC抗血小板药物应用的专家共识》（以下简称“共识”）系由欧洲心脏协会（ESC）关于动脉粥样硬化性心血管疾病患者应用抗血小板制剂专题工作组制定，发表于ACCP-7之前，其目的有三：①探讨抗血小板药物的作用机制以了解为何有的抗血小板药有效而有的无效；②依据临床证据界定抗血小板治疗获益大于出血合并症的患者群；③提出各种抗血小板药物的应用建议及争议点。“共识”因此包括相应的三部分：抗血小板药物的作用机制与临床疗效；能从抗血小板治疗中获益的患者；各种抗血小板药物应用建议。以下将各部分作详细阐述。

一、抗血小板药物的作用机制与临床疗效

此部分内容包括：血小板病理生理，持续性血小板抑制剂（阿司匹林，噻氯吡啶与氯比格雷），可逆性血小板抑制剂（可逆性环氧化酶-1抑制剂，口服GPⅡb／Ⅲ a阻滞剂，血栓素受体拮抗剂，其他P2Y12拮抗剂）。

“共识”提醒临床医生在论及抗血小板治疗时应了解血小板的病理生理特点：①血小板由骨髓巨核细胞产生，人类血小板寿命约10天，每天约1011个血小板产生进入血循环，需要时产量可增加10倍。②血小板是无核细胞，其本身不能合成蛋白质（包括酶和受体），其携带的各种因子（包括细胞因子和化学因子）在激活时可被释放入血。③血小板激活时，来自膜的花生四烯酸在磷酸酯酶、环氧化酶-1（COX-1）和血栓素A2（TXA2）合成酶的快速协同作用下生成前列腺素H2（PGH2），进而生成TXA2。COX-1是血小板花生四烯酸代谢的一个关键酶。新生的血小板也

含有少量COX-2和PGE合成酶，当新生加速时其含量明显增加，COX-2亦可以使花生四烯酸生成PGH2，经前列环素Ⅰ（PGI）合成酶和前列腺素E（PGE）合成酶的作用进一步生成PGI2与PGE2。

④人类的血小板和血管粘膜内皮细胞都能经PGH2途径进一步产生TXA2、PGI2和PGE2，前者引起血小板聚集和血管收缩，而PGI2抑制血小板聚集并引起血管扩张，PGE2在胃肠粘膜中有细胞保护作用。

持续性血小板抑制剂主要包括COX-1抑制剂阿司匹林，ADP受体拮抗剂噻氯吡啶与氯吡格雷。

阿司匹林

阿司匹林通过选择性地使COX-1多肽链上Ser529位点乙酰化而持久性灭活COX-1活性，抑制血小板功能。由于无核的血小板本身不能合成COX-1，因此只有待新生的血小板足够多时血小板功能测定值才能恢复，如阿司匹林100mg末次剂量后7天血小板功能才可恢复正常。实验研究发现阿司匹林抑制COX-1仅需要很低的浓度，而抑制COX-2则需要很高的浓度。阿司匹林的作用机理有助于理解大量随机临床研究证实的两个重要的事实：①阿司匹林的充分抗血栓作用是在75～100mg／d的剂量范围，足可以使人类血小板COX-1失活，过大剂量应用时可减少血管内皮PGI2的合成，降低阿司匹林的抗血栓作用；②尽管阿司匹林循环半衰期仅有20分钟，但在24～48小时的用药间期均可测得其抗血栓作用，反映了血小板COX-1失活及TXA2产生抑制的持久性。

阿司匹林引起血小板COX-1持久失活可以导致血栓的预防和出血副作用。阿司匹林75～100mg／d有充分的抗血栓作用，其引起的上消化道出血副作用虽然很低但与其他抗血小板药物（非COX-1抑制剂）相比约有近2倍增高。原因就是COX-1的抑制不仅导致了TXA2减少与血小板功能抑制，同时也导致了PGE2减少与胃肠粘膜细胞保护作用的受损；前者是非剂量依赖性的，而后者是剂量依赖性的。因此评价阿司匹林疗效时需要评估抗血栓和出血的获益／风险比，在低危者（冠心病风险＜1％／年）获益不大，而高危者获益则明显大于出血风险。

阿司匹林一级预防临床研究（MD、HOT、PPP、PHS及TPT研究）的疗效显示：在无冠心病史的患者中，血管事件的总发生率下降15％；心肌梗死和冠心病死亡的危险性总体降低23％。对不同心血管病高危患者的分层研究显示，阿司匹林治疗可使有血管病史的患者发生心梗和冠心病死亡的风险降低31％，无血管病史的心梗和冠心病死亡风险降低23％；使有糖尿病史的患者发生心梗和冠心病死亡的风险降低27％，无糖尿病史的心梗和冠心病死亡风险降低23％；使有高血压病史的患者发生心梗和冠心病死亡的风险降低24％，无高血压病史的心梗和冠心病死亡风险降低23％；使总胆固醇水平＜5．0mmol/L的患者发生心梗和冠心病死亡的风险降低45％。在慢性稳定型心绞痛无心肌梗死史患者的二级预防中，阿司匹林可使致死性AMI的发病率降低34％，非致死性AMI的发病率降低39％，血管性死亡降低22％、所有原因所致的死亡降低26％（P均＜0．001）。

氯吡格雷与抵克力得

氯吡格雷与抵克力得均能选择性抑制ADP诱导的血小板聚集，而对花生四烯酸代谢无直接作用。血小板表面的ADP受体包括P2Y1和P2Y12，氯吡格雷与抵克力得通过其活性代谢产物选择性使P2Y12不可逆失活，减少ADP结合位点，从而持久抑制腺苷酸环化酶的激活，抑制血小板聚集。二者也可以抑制胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。但是抵克力得与氯吡格雷的这种抑制作用当血小板激活剂浓度增加时可以被抵消，如体外实验中当ADP浓度加至500µm时二者均无法抑制其诱导的血小板聚集，这提示二者的疗效可以受到血小板激活剂浓度的干扰。

氯吡格雷对血小板功能的抑制呈剂量依赖性和时间依赖性，口服400mg达高峰平台（约49％抑制），口服400mg后2小时可测得血小板聚集率抑制，48小时内相对稳定。健康志愿者口服50～100mg／d后，ADP诱导的血小板聚集抑制从第二天（25％～30％抑制）开始，4～7天达到稳定期（50％～60％抑制），停药后5～7天血小板功能开始恢复：氯吡格雷、抵克力得与阿司匹林相似，重复每日低剂量均有累积的血小板抑制效应，均引起血小板蛋白持久抑制，不能在24小时剂量间期恢复而只能通过血小板的更新。氯吡格雷的最大抑制效果与抵克力得500mg ／d达到的效果相似，但抵克力得起效慢，口服后24～48小时开始呈现抗血小板作用，停药后持续72小时。

“共识”指出，近年来进行的一系列大型临床试验证实了氯吡格雷抗血栓治疗的有效性与安全性。CAPRIE研究对比观察了氯吡格雷（75mg／d）与阿司匹林（325mg／d）的疗效，结果显示主要终点（缺血性脑卒中、心肌梗死和心血管性死亡）相对危险度降低8．7％（P=0．043），