_无线粒体_原生寄生虫感染的治疗及其作用靶点
寄生虫药物作用机制及耐药性研究
寄生虫药物作用机制及耐药性研究寄生虫病是一种与生物体寄生虫感染相关的传染病，能够影响人类、动物和植物的健康与生产。
针对寄生虫药物的治疗是目前解决寄生虫病问题的主要手段之一，但是随着时间的推移，耐药性问题引起了越来越多的关注。
因此，深入研究寄生虫药物作用机理及其耐药性将有助于有效应对寄生虫病的威胁。
寄生虫药物作用机制通常情况下，寄生虫药物具有杀死寄生虫或抑制其生长繁殖的作用，以达到治疗的目的。
一、作用于寄生虫代谢途径的药物1. 抑制抗原产生：如硝基咪唑类药物，作用于氧合酶选择性抑制氧还酶复合体I，抑制抗原的合成，使寄生虫死亡。
2. 抑制ATP合成：如氯喹、金黄色葡萄球菌素和链霉素等药物，作用于线粒体色素oksidaza，抑制ATP合成。
3. 干扰酸碱平衡：如苯硫脲、含氯酚、白三嗪等药物，干扰寄生虫体内的酸碱平衡，破坏细胞结构，使寄生虫死亡。
二、作用于寄生虫神经途径的药物1. 抑制神经转移物质释放：如吗啉、芬达唑仑等药物，作用于神经元释放寄生虫体内的神经转移物质，干扰其正常神经传递。
2. 干扰离子流动：如洋地黄毒苷、丁腈毒素等药物，可干扰神经细胞膜上的离子流动，导致神经内外层电平变化，引起麻痹、瘫痪。
3. 抑制神经酶：如溴化钾、卡巴胶等药物，抑制寄生虫体内的酶，干扰神经传递。
三、作用于寄生虫组织和细胞的药物1. 破坏细胞膜：如膦酸盐、甲基蓝等药物，可破坏寄生虫的细胞膜，导致细胞死亡。
2. 干扰DNA合成和代谢：如喹联吡啶、氯霉素等药物，可干扰寄生虫DNA的合成和代谢，导致寄生虫死亡。
寄生虫药物耐药性研究药物耐药性是指目标寄生虫对于药物治疗快速发展的抗性。
耐药性的发生是多种因素共同作用的结果，具体原因包括过量使用药物、不合理的药物使用、人口迁移等。
耐药性的产生与发展是一个逐渐的过程，其发生机制包括药物代谢失调、靶标分子发生变化、药物转输受阻等。
对于已经产生耐药性的寄生虫，普通的药物治疗已经失去了治疗效益，需要寻找新的治疗方法。
抗寄生虫药
【药理作用及临床应用】
1）抗疟作用：对红细胞内期裂殖体有杀灭作用，能 迅速有效地控制临床发作。其特点是起效快、疗效 高、作用持久。通常用药后24~48h内临床症状消退， 48~72h血中疟原虫消失。氯喹也能预防性抑制疟疾 症状发作，在进入疫区前1周和离开疫区后4周期间， 每周服药一次即可。氯喹对红细胞外期疟原虫无效， 不能用于病因性预防，也不能根治间日疟。
氯喹抗疟机制：
①氯喹（弱碱性） 食物泡内pH 蛋白酶活性 疟原虫利用宿主Hb能力 虫体必需氨基酸缺 乏；②抑制血红素聚合酶血红素堆积虫体胞膜 溶解；③氯喹可插入疟原虫DNA双螺旋结构中， 形 成 稳 固 的 DNA- 氯 喹 复 合 物 ， 影 响 DNA 复 制 和 RNA转录，从而抑制疟原虫的分裂繁殖。
吡喹酮达到有效浓度时，可提高肌肉活动，引 起虫体痉挛性麻痹，失去吸附能力，导致虫体脱离 宿主组织，如血吸虫从肠系膜静脉迅速移至肝脏。 在较高治疗浓度时，可引起虫体表膜损伤，在宿主 防御机制参与下，导致虫体破坏、死亡。这些作用 可能与增加表膜对某些阳离子，尤其是Ca2+的通透 性有关。治疗各型血吸虫病，适用于慢性、急性、 晚期及有合并症的血吸虫病患者。
答案
16 ． 具 有 抗 滴 虫 和 阿 米巴原虫作用的药物 是 A.喹碘方 B.巴龙霉素 C.氯喹 D.甲硝唑 E.吡喹酮
答案
17 ． 毒 性 最 大 的 抗 阿 米巴病的药物是 A氯碘羟啉 B.巴龙霉素 C双碘喹啉 D.氯喹 E.依米丁
答案
18 ． 氯 喹 的 临 床 应 用 不包括 A. 间 日 疟 引 起 的 寒 战 高热 B.碟形红斑狼疮 C.阿米巴肝脓肿 D. 单 纯 性 疱 疹 病 毒 感 染 E.类风湿性关节炎
答案
19 ． 氯 喹 的 抗 疟 作 用 不包括 A. 能 杀 灭 红 细 胞 内 期 疟原虫的裂殖体 B.能迅速治愈恶性疟 C.疗效好，起效快 D.作用持久 E.能作为病因性预防
抗寄生虫药物
4、干扰虫体内离子转运或平衡
聚醚离子类抗球虫药与Na+ 、K+ 、Ca2+ 等离子结合，形成亲脂性复合物，这种复 合物能自由穿过细胞膜，使子孢子和裂殖 子中大量阳离子蓄积，导致水分过多地进 入细胞内，使虫体细胞膨胀死亡。
驱线虫药
抗蠕虫药 驱绦虫药
抗
驱吸虫药
寄
抗球虫药
生 虫
抗锥虫药
抗原虫药
抗滴虫药
合成，最终影响核酸合成。
3.氨丙啉：阻断球虫对硫胺（即VB1）的利用。
4. 吡啶类（氯羟吡啶）:抑制虫体线粒体转运、抑制虫体呼吸
作用，影响球虫新陈代谢。
常用抗球虫药作用阶段
药物名称 作用阶段
作用峰期
盐霉素 莫能霉素 马杜霉素铵 氨丙啉 尼卡巴嗪 常山酮 二硝托胺 盐酸氯苯胍 地克朱利 磺胺类
无性发育期 第一代裂殖体 早期阶段 第二代裂殖体 第二代裂殖体 第一、二代裂殖体 第一代裂殖体 第一、二代裂殖体 各个生命周期 第一、二代裂殖体
药
抗焦虫药
杀虫药：有机磷类、除虫菊酯类
驱线虫药
抗生素类 苯并咪唑类
代表药 抗 虫 谱
毒性
临床应用
阿维菌素类、 线虫、体外寄 对哺乳动物、禽 体内线虫、体外寄生
莫西菌素等 生虫、
类毒性低，对水 虫
生动物毒性大
噻苯咪唑、 线虫、绦虫、 毒性较低 ，马属 主要用于驱各种动物
丙硫苯咪唑、 吸虫
动物较敏感
消化道线虫
抗滴虫药
毛滴虫、组织滴虫
甲硝唑（灭滴灵、甲硝咪唑）
内服吸收迅速，广泛分布于全身各组织。 对滴虫、阿米巴原虫有较强作用;对专性厌氧菌作用 极强;对需氧菌、兼性厌氧菌无作用。 临床主要用于治疗鸽毛滴虫、鸡组织滴虫病及动物 全身各组织厌氧菌感染。
羊病综合防疫技术抗寄生虫药介绍
羊病综合防疫技术抗寄生虫药介绍寄生虫是指暂时或永久地在宿主体内或体表生活，并从宿主体内取得营养物质的生物。
寄生虫主要指原虫、蠕虫和节肢动物等无脊椎动物。
抗寄生虫药是指能杀灭寄生虫或抑制其生长繁殖的物质，可分为抗蠕虫药、抗原虫药和杀虫药。
抗蠕虫药是指对动物寄生蠕虫具有驱除、杀灭或抑制作用的药物。
根据寄生于动物体内蠕虫类别不同，抗蠕虫药可分为抗线虫药、抗吸虫药、抗绦虫药等。
但有些药物兼具抗2种或3种以上蠕虫，如吡喹酮可以抗绦虫和吸虫，苯并咪唑类可以抗线虫、吸虫、绦虫。
（一）抗线虫药抗线虫药根据化学结构的特点可分为：①抗生素类，如阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、越霉素A和潮霉素B等。
②苯并咪唑类，如噻苯达唑、阿苯达唑、甲苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑等。
③咪唑并噻唑类，如左旋咪唑等。
④四氢嘧啶类，如噻嘧啶等。
⑤哌嗪类，如哌嗪、乙胺嗪。
⑥其他，如敌百虫、硝碘酚等。
1.阿苯达唑【性状】本品为白色或类白色粉末，无臭，无味，不溶于水，微溶于丙酮或氯仿。
【作用与用途】阿苯达唑为苯并咪唑类衍生物，为高效、低毒、广谱驱虫药，临床可用于驱蛔虫、蛲虫、绦虫、鞭虫、钩虫、粪圆线虫等。
其中线虫对其敏感，如羊的血矛线虫、奥斯特线虫、毛圆线虫、古柏线虫、细颈线虫、仰口线虫、夏伯特线虫、食道口线虫、毛首线虫及网尾线虫成虫及幼虫。
较大剂量情况下对绦虫和吸虫（但需较大剂量）也有较强作用，对血吸虫无效。
本品不但对成虫作用强，对未成熟虫体和幼虫也有较强作用，还有杀虫作用。
阿苯达唑能阻止虫体能量的产生，致使虫体无法生存和繁殖。
本品除能杀死驱除寄生于动物体内的各种线虫外，对绦虫及囊尾蚴也有明显的杀死及驱除作用。
目前本药制剂有阿苯达唑片、氧阿苯达唑片。
【用法与用量】内服阿苯达唑片，羊每次每千克体重10～15毫克。
内服氧阿苯达唑片，羊每次每千克体重5～10毫克。
【注意事项】阿苯达唑与吡喹酮合用可提高阿苯达唑的血药浓度。
妊娠羊慎用。
本品常与伊维菌素联用，用于防治体内外寄生虫病。
第三章 抗寄生虫药物(本科)
2、大规模驱虫前先预试。
为控制药物的剂量和疗程，在使用抗寄生虫药进行大规模驱虫前，应先 选择少数动物作驱虫实验，以免发生大批中毒事故。
前言
五、应用注意事项：
3、定更换药物。
在防治寄生虫病时，应定期更换不同类型的抗寄生虫药物，以免减少因 长期或反复使用某些抗寄生虫药而导致虫体产生耐药性。
4、避免动物性食品中的药物残留。
病原形态
旋毛虫成虫寄生于小肠， 称 之为肠旋毛虫；幼虫寄生 于 横纹肌内，称肌旋毛虫。 胎生。
一、驱线虫药
分类： 1、阿维菌素类 2、苯并咪唑类 3、咪唑并噻唑类 4、有机磷化合物 5、四氢嘧啶类 6、其他
（一）阿维菌素类
阿维菌素类（Avermectins,AVMs）药物是由 阿维链霉菌产生的一组新型大环内酯类抗 寄生虫药。目前这类药物已商品化的有阿 维菌素、伊维菌素、多拉菌素和埃普利诺 菌素。 阿维菌素类药物由于其优异的驱虫活性和 较高的安全性，被视为目前最优良、应用 最广泛、销量最大的广谱、高效、安全、 用量小的理想抗内外寄生虫药。
（一）阿维菌素类
【作用机理】 哺乳动物外周神经传导介质为乙酰胆碱，GABA主 要分布于中枢神经系统，在用治疗剂量驱杀体内外 寄生虫时，由于血脑屏障的影响， AVMs进入大脑 数量极少，与线虫相比，欲影响哺乳动物神经功能 所需药物浓度要高的多，因而只有当大量的AVMs 进入哺乳动物的大脑，才能导致其中毒。 此外目前尚未在哺乳动物体内发现由谷氨酸控制的 Cl-通道。AVMs对无脊椎动物有很强的选择性，因 此AVMs用作哺乳动物抗内外寄生虫药较安全。 AVMs类药物对吸虫和绦虫无效，可能与吸虫和绦 虫缺少GABA神经传导介质以及虫体内缺少谷氨酸 控制的Cl-通道有关。
动物医学-抗寄生虫药《抗原虫药》
抗寄生虫药抗原虫药家畜原虫病主要有:–球虫病、锥虫病、梨形虫病、弓形体病等–对畜禽的危害较严重，有时会造成畜禽大批死亡，直接危害畜牧业的发展抗原虫药分为：–抗球虫药、抗锥虫药、抗梨形虫药、抗滴虫药抗球虫药致病作用1.破坏肠粘膜，使消化机能障碍，营养物质不能吸收；2.肠壁血管破裂，大量体液和血液流入肠管内，导致机体消瘦、贫血和下痢；3.崩解的肠粘膜上皮细胞有毒性作用；4.受损的肠粘膜是病菌和肠内有毒物质侵入机体的缺口。
目前球虫病主要还是依靠药物预防，极大程度上减少了球虫病造成的损失，而且给畜牧业带来了巨大的经济效益。
目前在不同国家中，应用于生产的抗球虫药有20 种。
一般为广谱抗球虫药，大致分为两大类:(1)聚醚类离子载体抗生素；(2)化学合成的抗球虫药常以各种化学合成药作为防制球虫轮换或穿梭用药方案中的替换药物。
其中使用较多的是：地克珠利、氨丙啉、尼卡巴嗪药物作用阶段①离子载体类、喹啉类、氯羟吡啶都是对球虫子孢子和滋养体起作用。
②尼卡巴嗪、氨丙啉、常山酮、氟嘌呤、磺胺药主要对后期阶段起作用。
③地克珠利对艾美耳球虫裂殖阶段起作用。
④氨丙啉、氟嘌呤、磺胺对有性阶段也起作用。
作用机制对多数药物的真正作用机理了解不多，一般都是从化学结构或特定的实验室研究进行推测：①喹啉类可逆性地与球虫子孢子线粒体内电子运输系统部分结合，因而可阻断任何需要能量的反应。
②氨丙啉化学结构类似于硫胺，可能通过阻断虫体对硫胺的利用而起作用。
③离子载体类抗球虫药可提高细胞膜对钠钾离子的通透性，使得虫体消耗很多能量。
经离子载体类处理之后的子孢子在细胞内不能存活，可能由于它们缺乏有效的机制来保持渗透平衡。
④氟嘌呤似乎是干扰嘌呤的补给途径。
抗球虫药的合理应用（1）在使用抗球虫药物时，必须考虑①如何最完善地控制球虫病，把球虫病造成的损失降至最低；②如何才能推迟球虫对所用抗球虫药产生耐药性，以尽量延长有效药物的使用寿命。
（2）药物的选择、给药的程序应考虑①各种不同抗球虫药的特性②使用历史③过去的使用效果④球虫病的流行病学⑤耐药虫株⑥对各种药物耐药性出现的速度等（3）合理应用抗球虫药应该做到①重视药物预防作用②合理选用不同作用峰期的药物③防止球虫产生耐药性：应采用轮换用药、穿梭用药或联合用药方法⑤剂量要合理、疗程应充足⑥注意配伍禁忌⑦为保障动物性食品消费者健康，严格遵守有关规定聚醚类离子载体抗生素对哺乳动物的毒性较大，而对鸡的毒性相对较小。
芬苯达唑的作用与功效
芬苯达唑的作用与功效芬苯达唑（Fenbendazole）是一种广谱抗寄生虫药物，主要被用于治疗和预防多种寄生虫感染，包括各种寄生虫导致的肠道感染、肺部寄生虫感染和肝脏寄生虫感染等。
该药物适用于多种动物，包括家畜、家禽和宠物等。
本文将详细介绍芬苯达唑的作用机制、临床应用、副作用和注意事项等内容。
一、芬苯达唑的作用机制芬苯达唑属于苯并咪唑类化合物，通过影响寄生虫的能量代谢和蛋白质合成来达到杀灭寄生虫的效果。
具体来说，芬苯达唑能够作用于寄生虫的线粒体微管系统，干扰线粒体分裂和复制，导致寄生虫死亡。
此外，芬苯达唑还能抑制寄生虫对葡萄糖的吸收和利用，从而降低对寄生虫产生的能量供应，最终导致寄生虫死亡。
二、芬苯达唑的临床应用芬苯达唑广泛应用于动物的寄生虫感染防治。
以下是一些常见的临床应用情况：1. 大型家畜：芬苯达唑可用于治疗或预防家畜（如牛、马、猪和羊等）的肠道寄生虫感染，如回肠蚴、细粒棘球蚴和蛇状肾蚴等。
通常以口服给药的形式给予动物，剂量根据动物种类和体重而定。
2. 家禽：芬苯达唑可用于治疗或预防家禽（如鸡、鸭和鹅等）的肠道寄生虫感染。
常见的肠道寄生虫包括绦虫、蛔虫和异尖线虫等。
可将芬苯达唑加入食物或水中，以确保动物摄入足够的药物。
3. 宠物：芬苯达唑也可用于宠物（如狗、猫和兔子等）的寄生虫感染治疗。
常见的寄生虫感染包括绦虫、蛔虫和蚯蚓等。
一般建议与兽医咨询后，按照指导剂量和给药方式进行用药。
4. 其他动物：芬苯达唑还可用于其他动物的寄生虫感染的治疗和预防，如鱼类、爬行动物和鸟类等纲目。
值得注意的是，对于不同动物种类和不同寄生虫感染，芬苯达唑的剂量和给药方式可能略有差异。
因此，在使用芬苯达唑之前，建议与兽医咨询或按照药物使用说明进行操作。
三、芬苯达唑的副作用芬苯达唑在正常剂量下通常是安全的，但在个别情况下，可能会出现一些副作用。
以下是一些常见的副作用：1. 消化系统反应：芬苯达唑可能导致食欲不振、恶心、呕吐、腹泻或便秘等消化系统反应。
医学微生物学期末考试试题及答案
医学微生物学期末考试试题虚线以下为答题纸，答题纸上不得涂写特殊标记，否则试卷作废---------------------------------------------------------------------------------------------------一、多选题（1-40题，共25分）A型题（1-30题，每题0.5分，共15分）1．测量细菌的常用单位是A．mmB．μmC．nmD．pmE．Å2．最早发现结核分枝杆菌的是A．巴斯德B．李斯特C．郭霍D．弗莱明E．贝林格3．溶菌酶的杀菌机理是A．干扰菌细胞壁交联桥的合成B．干扰二氨基庚二酸的活性C．破坏聚糖骨架上四肽侧链的连接D．干扰菌细胞核质的活性E．破坏菌壁多糖骨架β-1、4键的连接4．能在人工培养基中生长的微生物是A．流感病毒B．梅毒螺旋体C．沙眼衣原体D．斑疹伤寒立克次体E．结核分枝杆菌5．厌氧菌在有氧条件下不能生长是由于A．缺乏氧化还原电势较高的酶B．氧能干扰菌细胞壁的合成C．氧能使细胞DNA变性D．氧能破坏菌细胞壁的半通透作用E．氧能改变细胞膜的生物合成作用6．不产毒的白喉棒状杆菌，携带了β-棒状杆菌噬菌体后便可产毒的现象称为A．转导B．转化C．接合D．溶原性转换E．原生质体融合7．对病毒抵抗力叙述错误的是A．大多数病毒60℃30分钟可被灭活B．大多数病毒在-70℃下可存活C．紫外线能灭活病毒D．甲醛能使病毒灭活，但保留抗原性E．所有病毒对脂溶剂都敏感8．病原菌引起疾病的最佳组合是A．毒力+侵入门户+细菌数量B．毒素+侵袭力+侵入门户C．侵袭力+细菌数量D．细菌数量+侵袭酶类E．侵入门户+毒素+细菌表面结构9．在抗病毒免疫因素中，对病毒有直接作用是A．淋巴因子B．NK细胞C．中和抗体D．补体结合抗体E．干扰素10．女性，36岁农民，急性腹泻2天，每天10次左右，水样便有粘液，有里急后重感，腹痛、肠鸣音亢进，体温38℃，血压正常，白细胞数17×109/L，中性粒细胞0.78×109/L，淋巴细胞14×109/L。
执业药师考试药学专业知识二之抗菌药物、第11章抗寄生虫药大总结(六)
A.头孢他啶 B.头孢噻肟 C.氨曲南 D.头孢美唑 E.拉氧头孢 32.与氧头孢烯类药的抗菌活性相似的第三代头孢菌素是 33.与氨曲南在结构上相似的头孢菌素类药是 34.通过与敏感需氧革兰阴性菌细胞膜上PBP3的高度亲和而发挥杀菌作用，仅对需氧革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌具有良好抗菌活性，对革兰阳性菌和厌氧菌作用差『正确答案』B、A、C 【其他β-内酰胺类药】代表药特点记忆20221.单环β-内酰胺类氨曲南（结构≈头孢他啶）氨基糖苷类的替代品。
窄，仅G-菌——铜绿假单胞菌等杆菌。
2.头霉素类头孢-西丁、美唑、米诺（≈二）对大多数超广谱β-内酰胺酶稳定；抗厌氧菌美国、米国等西方国家要倒霉TANG3.氧头孢烯类拉氧头孢（≈三，头孢噻肟）广——多种G-菌＋厌氧菌。
【二代倒霉三代氧TANG】 氨曲南 G-杆 ——仅对需氧G-菌，包括铜绿假单胞菌有效。
用于替代氨基糖苷类药物，作为联合用药之一治疗肾功能损害患者的需氧G-菌感染。
A.机制——通过与需氧G-菌细胞膜上PBP3的高度亲和而杀菌。
B.用于——大肠埃希菌、沙雷菌、克氏杆菌和铜绿假单胞菌感染。
C.优点——低毒；唯一的与青霉素类没有交叉过敏反应的β-内酰胺类——可用于对青霉素类、头孢菌素类过敏者。
A.阻碍细菌细胞壁合成 B.抑制细菌蛋白质合成 C.抑制细菌DNA的合成和复制 D.抑制细菌的叶酸代谢 E.破坏细菌的RNA 35.氨基糖苷类药的主要作用机制是 36.四环素类药的主要作用机制是 37.糖肽类药的主要作用机制是 38.喹诺酮类药的主要作用机制是『正确答案』B、B、A、C『答案解析』氨基糖苷类药可以抑制细菌蛋白质合成；四环素类药的主要抑制细菌蛋白质合成； 糖肽类药的主要阻碍细菌细胞壁合成；喹诺酮类药的主要抑制细菌DNA的合成和复制。
A.细胞内膜PBPs B.核糖体的30S亚基 C.核糖体的50S亚基 D.细胞壁丙氨酰丙氨酸 E.DNA回旋酶或拓扑异构酶IV 39.氨基糖苷类药的主要作用靶点是 40.头孢菌素类药的主要作用靶点是 41.糖肽类药的主要作用靶点是 42.喹诺酮类药的主要作用靶点是『正确答案』B、A、D、E『答案解析』头孢菌素类——与细菌细胞内膜上青霉素结合蛋白（PBP）结合，使细菌细胞壁合成过程中的交叉连接不能形成 A.柳氮磺吡啶 B.奥硝唑 C.甲氧苄啶 D.莫西沙星 E.呋喃妥因 43.可被细菌的黄素蛋白还原，其产生的活性产物可抑制乙酰辅酶A等多种酶，从而改变细菌的核糖体蛋白及其他大分子蛋白，导致细菌代谢紊乱并损伤其DNA的是 44.被还原后的代谢物可抑制细菌的DNA代谢过程，促使细菌死亡，并可抑制阿米巴原虫的氧化还原反应，使原虫的氮链发生断裂的是『正确答案』E、B『答案解析』呋喃妥因——父皇·TANG。
基于网络药理学探讨藤梨根治疗结直肠癌的作用机制
基于网络药理学探讨藤梨根治疗结直肠癌的作用机制吴赛;王馨璐;陆玮兰;汪海慧;李海涛;闫国良【期刊名称】《河北中医》【年(卷),期】2024(46)1【摘要】目的基于网络药理学的研究方法探讨中药藤梨根治疗结直肠癌的作用机制。
方法通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)以及中医药整合药理学研究平台(TCMIP)获取藤梨根的主要活性成分和药物作用靶点,通过GeneCards数据库和OMIM数据库获取结直肠癌的疾病靶点,再通过R语言及VennDiagram 作图数据包映射筛选得出药物与疾病的交集靶点,即为藤梨根治疗结直肠癌的潜在治疗靶点。
利用Cytoscape 3.7.1软件、String数据库分别构建藤梨根治疗结直肠癌的潜在治疗靶点的“药物-成分-疾病-靶点”网络图和蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络图。
最后通过David数据库对潜在治疗靶点进行基因本体(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,并将富集结果可视化。
结果筛选到藤梨根药物主要活性成分6个,药物作用靶点154个,结直肠癌相关疾病靶点10622个,两者取交集得到藤梨根治疗结直肠癌的潜在治疗靶点145个;藤梨根的6种活性成分芦荟大黄素(aloe-emodin)、ent-表儿茶素(ent-Epicatechin)、(+)-儿茶素[(+)-catechin]、槲皮素(quercetin)、谷甾醇(sitosterol)及β-谷甾醇(beta-sitosterol)均为治疗结直肠癌的关键核心成分,关键靶点有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)、白细胞介素6(IL-6)、血管内皮生长因子A(VEGFA)、JUN、胱天蛋白酶3(CASP3)、IL-1β、表皮生长因子受体(EGFR)、ESR1等;GO功能富集分析结果共得到生物过程(BP)条目141个,主要涉及DNA结合转录因子活性、转录因子活性、细胞因子活性、血红素结合抗氧化活性等生物过程,KEGG通路富集分析结果显示主要涉及晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体(AGE-RAGE)信号通路、肿瘤坏死因子(TNF)信号通路、IL-17信号通路、缺氧诱导因子-1(HIF-1)信号通路等。
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causing syste m ic glucocorticoid antagonis m [J ].D iabetes,2005,54:1846218531[22]L iu Y J,Yan C Y,W ang Y,et al .L iver X recep t or agonistT0901317inhibiti on of glucocorticoid recep t or exp ressi onin hepat ocytes may contribute t o the a meli orati on of dia 2betic syndr ome in db /db m ice [J ].Endocrinology ,2006,147(11):5061250661[接受日期] 20082032203通讯作者: 王 ,教授;研究方向: 生物化学与微生物药学;Tel:025*********; E 2ma il:m in wang@cpu .edu .cn“无线粒体”原生寄生虫感染的治疗及其作用靶点吴宇凡, 王 3, 郑 珩(中国药科大学生命科学与技术学院,江苏南京210009)[摘 要] 介绍“无线粒体”原生寄生虫的细胞形态和代谢特点,综述该类寄生虫的化学治疗位点和耐药机制以及含硫氨基酸代谢相关药物作用靶点的研究进展。
以溶组织内阿米巴、肠贾第虫以及阴道毛滴虫为代表的“无线粒体”原生寄生虫在细胞形态和代谢方面各具特色,其体内丙酮酸盐-铁氧化还原蛋白氧化还原酶、铁氧化还原蛋白和氢化酶等3种重要的铁硫蛋白对该类原生寄生虫代谢的调控起尤为重要的作用。
由于该类寄生虫对传统化学药物的耐药性日益增多,开发具新作用靶点的治疗药物已成为当务之急,而该类寄生虫所具有的独特的含硫氨基酸代谢途径被认为是一个很有希望的药物作用靶点。
[关键词] “无线粒体”原生寄生虫;溶组织内阿米巴;肠贾第虫;阴道毛滴虫;代谢;含硫氨基酸;药物作用靶点[中图分类号] R978161;R963 [文献标识码] A [文章编号]1001-5094(2008)06-0262-09The rap i e s and Ta rge ts aga i n s t I nfec ti o n s o f “Am it o cho nd ri a te ”P r o t o zo an P a ra s ite sWU Yu 2fan, WANG M in, ZHENG Heng(School of L ife Science A nd Technology,China Phar m aceutical U niversity,N an jing 210009,China )[Abstract] The cell mor phol ogy and metabolic characteristies of “a m it ochondriate ”p r ot oz oan parasites,such as Entam oeba histolytics,Gia rdia intestinalis and Tricho m onas vag ina lis ,which are quite different fr om each other were intr oduced .The site for che m ical therapy and drug resistance mechanis m of these parasites and recent researches on sulfur 2containing a m ino 2acid metabolis m 2related drug 2targets were re 2vie wed .Three ir on 2sulfur p r oteins,pyruvate ferredoxin oxido 2reductase,ferredoxin and hydr ogenase,p lay a crucial r ole in the metabolic modulati on of these parasites .Because of the increasing resistance t o the r outine che m ical therapeutics against these parasites,the devel opment of novel targets 2involved drugs has become the matter of great urgency,and the s pecific sulfur 2containing a m ino 2acid metabolis m in these parasites has been thought t o be a p r om ising target against the infecti on .[Key words] “Am it ochondriate ”p r ot oz oan parasites;Entam oeba histolytics ;Giardia intestina lis ;Tricho m onas vaginalis ;Metabolis m;Sulfur 2containing a m ino 2acid;Target 20世纪80年代以来,人们在原生动物中陆续认识了一些特别种类:它们虽为真核细胞,但却具有一些介于原核细胞和真核细胞间的特点,如不具线粒体等典型的能量代谢细胞器[1]。
这些“无线粒体”原生生物通常会表现出“厌氧”的特点。
尽管某些真核以及多细胞生物在特定的生命时期不需要氧化磷酸化,比如某些肠道蠕虫以及海洋无脊椎动物,但是这里所介绍的“无线粒体”指的是一个生物学上的特征。
首先,这些厌氧生物的生存以及繁殖不需要氧并可被大气中的氧所抑制;其次,ATP 的产生不需要线粒体参与的氧化磷酸化过程,当然在低氧的环境中会产生对氧的耐受[2]1242127。
目前研究比较多的“无线粒体”原生生物有寄生于结肠的溶组织内阿米巴(Entam oeba histolytics )、十二指肠的肠贾第虫(Giard ia in testina lis )以及生殖泌尿道的阴道毛滴虫(Tricho m onas vag ina lis )。
溶组织内阿米巴,也叫做痢疾阿米巴,主要寄生于结肠,引起痢疾以及各种类型的阿米巴病,是全球分布并多见于热带与亚热带的人类寄生虫。
据统计,至今每年死于阿米巴病的人数不少于4万,仅次于疟疾与血吸虫病,列世界上寄生虫病死亡率的第3位[2]1242127。
肠贾第虫,又称蓝氏贾第鞭毛虫,是一种专一性的寄生性肠道原虫,引起贾第虫病(giardiasis )。
以腹泻为主要症状的贾第虫病呈全球性分布,全世界的感染率为1%～30%,如今该病已被列为全世界危害人类健康的10种主要寄生虫病之一[3],近年来又出现贾第虫合并H I V /A I D S 感染及其在同性恋者中流行的报道,致使贾第虫危害的严重性日益受到重视[4]。
阴道毛滴虫,是一种寄生在阴道及泌尿道的鞭毛虫,主要引起滴虫性阴道炎,是以性传播为主的一种传染病,呈全球性分布,人群感染较普遍[3]。
这些“无线粒体”寄生虫,由于自身结构的限制,其体内的代谢过程较为原始且特殊,在合成DNA 以及蛋白质的重要构成片段等方面与它们的哺乳动物宿主都有所不同。
研究发现,在含硫氨基酸代谢方面,这些原生寄生虫拥有独特的代谢途径[527]。
含硫氨基酸在各种生物活性中起着重要作用,包括参与多种蛋白质的合成、铁硫簇(ir on 2sulfur cluster,I SC )的生物合成、辅酶A (coenzy me A ,CoA )的生成、多胺合成(polya m ine synthesis )等等。
许多报道证实,细胞外高浓度的半胱氨酸对这3种原生寄生虫在氧化应激状态下的生长、附着以及生存等起重要作用[8210]。
说明含硫氨基酸对于这些原生生物有十分重要的生物学意义。
通常,一个新的药物作用靶点的发现和提出都是从生物体某个独特的代谢方式中得到启发,而这些原生生物独特的含硫氨基酸代谢通路就很有可能成为治疗这些寄生虫感染的新的潜在靶点。
“无线粒体”原生寄生虫的亚细胞形态及代谢点111 形态特点11111 溶组织内阿米巴 溶组织内阿米巴是一个包含两种致病力十分不同的种群复合体,即存在着侵袭型和非侵袭型,或称致病型和非致病或弱致病型两个不同的种群[11]。
溶组织内阿米巴有滋养体、囊前期、包囊和囊后滋养体等4个生命期,其中囊前期和囊后滋养体分别是滋养体转化为包囊和包囊转化为滋养体的短暂过渡期,仅出现于肠道寄生阶段[12]198,199。
滋养体是溶组织内阿米巴的基本生活型,直径为10～6μm ,其胞质分为较透明的外质和颗粒状内质,内质中有食物泡、空泡、微管、溶酶体及小泡状或管状内质网[12]198,199,并含有一个典型泡状核,核膜内缘有单层染色质粒(chr omatin granules ),有一个粒状核仁,核仁与核膜之间可见网状核纤丝。
滋养体由两层电子致密层组成的典型单位膜结构及外层绒毛状糖萼包裹,扫描电镜下的表膜可见吞噬孔(phagocytic st omata )。
11112 肠贾第虫 肠贾第虫具有传染性的包囊和增殖性的滋养体两个不同的生命期,其包囊为椭圆形,囊壁较厚,大小为(10～14)μm ×(715～9)μm ,囊壁与虫体之间有明显的空隙,没有成熟的包囊有2个核,成熟的包囊具4个核,包囊可以在外界的水中生存几个月之久,而穿过胃黏膜被十二指肠摄入后则变成可以运动的滋养体;滋养体呈倒梨形,大小约(915～21)μm ×(5～15)μm ,腹面前半部向内凹陷成吸盘状,借此吸附在宿主肠黏膜上,这是滋养体最特殊的形态特征,并有4对鞭毛,且滋养体期无胞孔以及食物泡,以渗透方式从体表吸收营养物质。
肠贾第虫缺少线粒体(m it ochondria )、过氧化物酶体(per oxis omes )以及典型高尔基体(golgiappara 2tus )[12]2192223。
11113 阴道毛滴虫 阴道毛滴虫生活史简单,仅有滋养体期。
在纯净的培养基中滋养体形态较为均一,呈梨形或椭圆形,大小约7μm ×10μm ,但是附着在阴道上皮细胞后形态发生多变,具4根前鞭毛和1根后鞭毛,后鞭毛向后伸展,与虫体波动膜外缘相连,波动膜是虫体旋转运动的器官,而胞质内有沿轴柱平行排列的颗粒,为氢化酶体(hydr ogeno 2s ome ),是一类特殊的细胞器,且虫体以纵二分裂法繁殖,以吞噬和吞饮摄取食物。