第一章 卤化反应练习题
第一章 卤化反应20130912
(41%-72%) (95%-98%)
五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应
5.1. 烯烃的硼氢化-卤解反应
包括：首先将烯烃进行硼氢化，然后用卤解 反应转化为卤代饱和烃或卤代烯烃，整个反 应过程均是立体和区域选择性的。
HBr
5.2. 炔烃的硼氢化-卤解反应
反应产物的立体化学常随卤化剂和反应条件不同而异。
a
90% ee％>99%
69%
CO2H
少量
三、不饱和烃和次卤酸（酯）、 N-卤代酰胺的反应
1.次卤酸及酯为卤化剂和烯烃的反应
（1）反应通式
次卤酸对烯烃成反应。
如：次卤酸为卤化剂
OH X R4 X OH H2O R1 R2 OH R3 X R4 OH R1 R2 X R3 R4
其中卤化剂均可简单理解为提供卤素
正离子的试剂
亲电加成机理：
桥型卤正离子(1)形式,得对向产物； 开放式碳正离子和卤素负离子的离子对(2)
形式，得相同量的同向产物
三分子协同亲电加成
三分子协同亲电卤加成，主要存在于卤化 氢对烯烃的加成反应过程。 两个卤化氢以不同的亲电和亲核部分与双 键的两个碳原子形成过渡态，然后形成最 后的加成产物。
O HN O N H F
5-氟尿嘧啶
诺氟沙星胶囊
【适应症】：用于泌尿道、呼吸系统、肠道、耳 鼻喉科、妇科、外科和皮肤科等感染性疾病。
Et HN N F O N COOH
诺氟沙星
溴苯那敏片剂
【适应症】：减轻过敏症状，例如过敏性鼻炎 （包括花粉症）、蕁麻疹等。溴苯那敏可减轻 流鼻涕及喷嚏。
《药物合成反应》第一章卤化反应课件
亲核卤化反应是一种常见的有机合成方法，具有操作简便、产物纯度高、产率 较高等优点。
常见的亲核卤化试剂
氯化氢（HCl）、溴 化氢（HBr）、碘化 氢（HI）等氢卤酸。
氯化亚砜（SOCl₂） 、溴化钠（NaBr） 、碘化钾（KI）等卤 化物。
氯气（Cl₂）、溴（ Br₂）、碘（I₂）等卤 素单质。
03
亲电卤化反应
定义与特点
总结词
亲电卤化反应是指卤素与带有部分正电荷的碳原子相 连的反应，其特点是卤素取代碳上的氢原子或取代基 。
详细描述
亲电卤化反应是一种常见的有机合成反应，其特点是 卤素（如氯、溴、碘）与有机分子中的碳原子相连， 形成新的碳-卤键。这种反应通常发生在带有部分正电 荷的碳原子上，因此被称为亲电卤化反应。在反应过 程中，卤素原子取代了碳上的氢原子或取代基，生成 新的有机化合物。亲电卤化反应是一种重要的有机合 成手段，在药物合成和其他化学领域中广泛应用。
卤化反应在药物合成中的应用
1 2
引入卤素官能团
在药物合成中，卤化反应常用于引入卤素官能团 ，如氟代、氯代等，以改变药物的理化性质和药 效。
增加药物稳定性
卤化反应可以增加药物的稳定性，如将烯醇式结 构转化为卤代烃，提高药物的化学稳定性。
3
调节药物的代谢和排泄
通过卤化反应可以调节药物的代谢和排泄，如将 羟基或氨基等代谢敏感基团替换为卤素，降低药 物的代谢速度和排泄速度。
实例
以苯酚的溴化为例，苯酚与溴在光照条件下发生自由基溴化反应，生成2-溴苯酚。在这个反应中，溴原子取代了 苯酚中的羟基氢原子，形成了一个新的碳-溴键，同时生成了一个苯氧自由基。
05
卤化反应的选择性与控制
选择性卤化反应的条件与影响因素
第一章 卤化反应
-
X R3 R1 C C R2 R4 X
R1 R2
X R3 C C R4 X
注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子， 取决于形成碳正离子的稳定性。 碳正离子的稳定性：叔>仲>伯 连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键 碳原子是卤负离子优先进攻的位置。
R1 R3 C C R2 R4 X (2)
δ X
-
R2 R1
X C C X
R3 R4
立体化学问题
H H CH3 + CH3 Br2 Br H H CH3
(a)
+ Br
CH3
(b)
(a)
(b)
H Br H
CH3 Br H
H
Br
CH3
CH3
CH3 Br
CH3 H Br H Br CH3
CH3 H Br Br H CH3
四种常用的N-卤代酰胺：
N-溴（氯）代乙酰胺
O H3C C NHBr (NBA)
O H3C C NHCl (NCA)
O
O N Cl O (NCS)
N-溴（氯）代丁二酰亚胺
N Br O (NBS)
•
定位：遵循马氏规则
H Ph C CH2 NBS / H2O H Br C CH2 Ph OH
R1 H
I O I2/KI/NaHCO3 O
CH2 COOH
H C C
H Ph Br2 第二步
Br Ph
O
C
O
OH
O
四、烯烃与次卤酸（酯）及N-卤代酰胺的加成
1. 次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键 的取代较少的一端，生成β -卤醇。
第一章 有机化学-卤化反应
X
H
CH3
Cl2 /Fe
例
+
OH H2O 3Br2 OH H2O 2Br2 Br
OH Br
OH Br 2Br2/Bu-NH2 °C -70 OH Br
1molBr2 /CS2 0°C
OH Br
Br OH
OH
Br
Br
OH Br2/CS2 CH3
OH
CH3 Br
OH Br2 CH3
OH Br
CH3
NH2 NBS/DMF
O BrH2C C CH2CH2CH3 (1.5%) +
α-羰基自由基取代
O
O R' C
H C R''' Br2 R''
O
+
Br2
+ 光
O
光
Br C R''' R''
R'
C
2Br OH O + HBr Br
选择性溴化剂
O Br2 Br Br O
副反应
O Br Br
+
O
O Br
+
OH Br Br
Br
O CH3 BuH2C C
Si CH 2
Bu
OSi C C CH3
+
H Br2
-78℃
O BuH2 C C
△
O BuHC C Br
CH2 Br +
CH 3
反应机理
X C C OSi X-X C X C O- Si X C O C + XSi
例
OHC
COOEt ClSi
第一章卤化反应-第三节
2、与氯化亚砜的反应
ROH
SOCl2
RCl
HCl
SO2
优点： ①反应活性较高。 ②产物容易分离纯化，且异构化等副反应少，收 率较高。 ③选用不同溶剂，可得到指定构型的产物。 ④可以与其他试剂合用增强其选择性等。 缺点： ①反应中大量的HCl和SO2气体逸出会污染环境。 ②氯化亚砜易水解，需在无水条件下反应
碱催化与酸催化相反，卤原子是吸电子基， 它所连的α-碳上在碱的作用下更容易离去， 若在过量卤素存在下，所有的α-H原子都被 取代。
在a位具卤素等吸电子基时，卤代反应受到 阻滞，故在同一个α位碳原子上欲引入第二 个卤原子相对比较困难。若在α`位具活性 氢，则第二个卤素原子优先取代α`位氢原 子。如2-丁酮在和2mol溴素反应时，只得 到α,α'-二溴代丁酮。
卤化试剂（19）用于对α，β-不饱和酮的α′-卤取代反应中，能 够减少双键加成副反应。 卤化试剂（20）和（21）的特点是亲电活性大，不需要任何催 化剂，反应条件温和，只得到单溴代物，且在反应中不生成 卤素分子和卤化氢，特别适用于对酸、碱敏感的酮。 卤化试剂（22）可在温和条件下对羰基α位及苄位、烯丙位进 行氯代反应
PPh3
(PhO)3P
X2
RX
Ph3PX2
(PhO)2P
ROH
RX
R'OH
Ph3P O
R'X (PhO)2P O R
RX
该类卤化试剂具有活性大，反应条件温和、不易 发生由卤化氢引起的副反应。
Ph3P催化卤化机理
O Ph3P + X2 Ph3PX2 + ROH ROPPh3X + HX RX + PPh3
四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应） 在少量HCl或HBr气体催化下，反应中以生成稳 定的三溴苯酚为动力，促使4位碳一溴键异裂， 生成的溴正离子向α，β-不饱和酮的α'位C-H作亲 电取代；同时，能有效地消除x-，于是可得到收 率良好的α'-溴代-α，β-不饱和酮。
药物合成考试题及答案
第一章卤化反应试题
一．填空题。
(每空2分共20分)
1.和与烯烃加成属于（亲电 ）（亲电or 亲核）加成反应，其过2Cl 2Br 渡态可能有两种形式：①(
桥型卤正离子
)②（
开放式碳正离子 ）
2.
在醇的氯置换反应中，活性较大的叔醇，苄醇可直接用（浓HCl
）
或（ HCl ）气体。
而伯醇常用（ LUCas ）进行氯置换反应。
3.双键上有苯基取代时，同向加成产物（增多 ）{增多，减少，不变}，烯烃与卤素反应以（ 对向加成
）机理为主。
4在卤化氢对烯烃的加成反应中，HI 、HBr 、HCl 活性顺序为（
HI>HBr>HCl ）
烯烃RCH=CH2、CH2=CH2、CH2=CHCl 的活性顺序为(
RCH=CH2>CH2=CH2>CH2=CHCl ）
答案：
B
C2H5ONa C2H5OH COOC2H5
Cl
O
以上四个方程式分别属于（）A
反应中先加热后水解的终产物是（）B.NH2RCHO C.RNH2。
第一章 卤化反应
2. 苄位、烯丙位的卤取代 苄位、
烯丙位、苄位氢原子较活泼，在较高温度及存在自由基引 发剂条件下，可用卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯等卤化剂于非 极性惰性溶剂中进行。 其中以N-卤代酰胺，尤其是NBS(N-溴代丁二酰亚胺)效果最 好，反应主要为三步： ①
X2 hν 或或或 引引卤 hν 或或或或 引引卤 X
R1 R2 X
R3 X R4 OH H2O R1 R2 OH R3 X R4 OH R1 R2
OH R3 X R4
4. 与卤化氢的加成
I2/KI/NaHCO3 H2O/r.t.4h
H2C H O C O I H H I H O O
88%
反应两步完成：① I2从位阻小的双键方向进攻，生成过渡态； ② 羧酸氧负离子于β方向进攻三元环发生亲核进攻生成酯。
H
H C C Ph CO2H
Br2/CHCl3 。 0 r.t.20min
Br
H
H
Cl C 2H5 Cl2/CH3CO2H C C CH3CH CH C 2H5 。 25 H H Cl
H3C
OCOCH3 Cl + CH3CH CH C2H5 + CH3CH CH C2H5 Cl OCOCH3
H
I2/AcOAg/Et2O
OAc I H
80%
2. 与N-卤代酰胺的加成 卤代酰胺的加成
Me C16H30 Br2/AcOH AcONa/Et2O HO
Me HO H Br
20-25°
Br
HO H Br M e C 16H30 Br
(84~85%)
当卤加成发生在亲核性溶剂(如H2O、ROH、RCO2H) 中时，因亲核试剂中的亲核基团也可进攻碳正离子过渡 态，故反应可得除1，2-二卤化和物外的其它产物。
卤化反应
1.均裂方式: A B
A+ B
2.异裂方式: A B
A+ B
1)亲电反应 : RCH=CH2 + HBr
2)亲核反应: RCH2Cl + CN
RCHCH3 Br
RCH2CN + Cl
3.协同方式
+
酸碱理论： 1. Brönsted酸碱理论
Brönsted酸：质子的给予体 HX, HAc, C6H5COOH, C6H5SO3H Brönsted碱：质子的接受体 NH3, RNH2, ROH, ROR, RO , OH , Cl
机 理： 亲电加成
R1
R3
CC
R2
R4
X-OH
HClO
HBrO
Cl--OH Br--OH
R1 OH R3
CC
R2 X R4
R1 OH
R3
CC
R2
X R4
实例：
OH Cl2/NaOH/H2O HgCl2/ 15~20℃
Cl
(70~73%)
Ar - CH CH2 HCl O/ H2O 收 率 较 低
C OCl ( 有 机 溶 剂 中 ) Ar - CH- CH2 70%
AcOH/ H2O
OH Cl
OH -
Ar - CH - CH2
+
Cl
通 式： R1
R3
CC
68-80%
C6H5 HC CH2Br O OC CH 3
20-32%
C6H5 HC CH2Br +
Br2/CH3COOH,LiBr
Br
84%
C6H5 CH CH2Br OOCCH3
药物合成反应习题 第一章 卤化反应
(1).药物合成反应的分类
③按官能团的演变规律分类 : 根据引入的 原子或基团的不同分为: 卤化、 烃化、 酰化、 缩合、 氧化、 还原、 重排等反应类型。
(2)反应试剂的分类
（1）亲电试剂
具有较高的活性能从作用 物得到电子而形成共价键的试剂 。 有三 类：①正离子如C+、Cl+、Br+、I+、NO2+ 等；②可接收孤对电子的分子如Lewis酸； ③羰基碳原子等。
四、药物合成反应课程的学习方 法
1 掌握重要药物合成反应、反应的影响因素， 如作用物和试剂活性，主要反应条件，反应 的选择性等及其药物合成的应用，并了解其 反应机理。
NO2
H2/Pd-BaSO4
喹啉-硫/二甲苯
NO2
ClOC
CHO
四、药物合成反应课程的学习方法
2 掌握重要人名反应在药物合成中的应用。 Delepine反应
2、卤素对炔加成 得反式二卤烯烃
Br Br2 ph C C-CH3 LiBr Cl2 ph Br ph C Cl I C H C I C CH3 CH 2OH Cl C C-CH3
C
C-CH2OH
I2
二、不饱和酸卤内酯反应
I O I2/KI/NaHCO3 O
CH2 COOH
H C C Ph Br2 第二步 O
卤素原子(X)的反应称卤 化反应。 用途： 作为特定活性化合物； 作官能团转化的中间体； 卤原子作为保护剂、阻断剂；
H3C
SO2NHCONH(CH2)3CH3
甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr
Cl
SO2NHCONH(CH2)2CH3
氯苯磺丙脲 t1/2 33hr
O HN O N H F
第1章 卤化
注意事项: 1) 氢原子和卤原子的定位符合马尔科夫尼科夫(Mark ovnikov)规则，即氢原子加到含氢原子多的碳原子 上 2) 当烯烃上带有强的吸电性取代基，如-COOH、-CN, -CF3，-N(CH3)3时，使烯烃的电子云向取代基方向 转移，烯烃与卤化氢加成时活性降低，且定位方向 正与马尔科夫尼科夫规则相反 3) 卤化氢的活性次序为：HI > HBr > HCl
+ Ph2C=C-CH2Br Ph 23%
二、不饱和羧酸的卤内酯化反应
• 某些不饱和羧酸的双键上形成环状卤正离子时， 若立体条件许可，亲核性羧酸负离子向其进攻可 生成卤代五元或六元内酯称为卤内酯化反应 (halolactonization)。此反应与烯烃的对向卤加成 历程相似，在碱性条件下是高度立体选择性的。 • 在有机合成上，利用这一方法，可将不饱和羧酸 转化成用其他方法难以制得的内酯
R1 H
C
C
R2 H
NBS/DMSO
Br R1 R2 C C H H Me O S Me
Br R1 H
R2
C
C O SMe2
H
H2O
Br C H R1 C β OH H
R2
Dalton反应 β-溴醇
-消 除 (在 燥 MSO中 干 D )
R2 Br α-溴酮 C R1 C O α H
四、卤化氢对不饱和烃的加成反应
3）位阻的影响 无位阻，机会均等，形成外消旋混合物； 有位阻，在位阻小的一侧形成三元环 例3：
HO ACONa/Et2O Me Br HO Br Me Br2/AcOH HO + Br BrMe
对于刚性环烯,立体选择性主要取决于中间体卤鎓 离子的稳定性
4) 有重排产物生成，生成更稳定的C+离子
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第一章 卤化反应练习题一、举例说明或解释以下人名反应。
1. Dalton 反应2. Hunsdriecke 反应3. Kochi 改良法4. Barton 改良法5. Finkelstein 反应6. Sandmeyer 反应7. Gattermann 反应8. Schiemann 反应二、请选出下列反应的主产物。
OHPOCl 31.( )ClA.Cl ClClB.C.D.OHClClHNOHOH SOCl 232.( )NCl OH OHA.HNCl ClB.HNCl OHC.NCl Cl Cl D.NH 3CSOHOH+POCl 3+PCl 3KF( )( )3.NN H 3CSOH OH NN H 3CSOH OH A. B.C.D.NN H 3CSClCl NN H 3CS Cl Cl NN H 3CSClClN N H 3CS OHFNN H 3CSClClNNH 3CSFFCl F FNOOHPCl 3Cl 24.( )A. B. C. D.NO ClNOOHNO ClClClNO OHClNN OHOPCl 55.( )A. B.C. D.N N NN ClO NN NN ClONN NN OHO N N NNOHOClClClNNN OHOBr 26.( )N N NNOHOBr A. B. C. D.N N NN OHOBrNNNN BrO Br NN NNOH OBrBrON N N OOO ClCl Cl 7.( )( )ONN N O O OHCl Cl ClA.B.C.D.ONN HN O OOH Cl ClON N H NOO OH Cl ClHN N HNOOOH ClOClClOOCl 2H 2O8.( )( )A. B.C. D.HOClOOClCl ClO O ClO Cl ClClO Cl HOCl O OClClCl O(HCOH)3ZnCl 29.( )OO ClA.B.C.D.OO O O Cl OO OHClNH 2NHBr 2CH 3ONa10.( )NHBrNH A.B.C.D.NH 2NBr NBr 2N Br NHBrN BrNOHOH POCl 311.( )NOH ClA.B.C.D.NClCl NCl OHNCl Cl ClPOCl 3OHOH12.( )Cl ClA.B.C.D.ClOH OHOH OH OHCl ClCl ClClClN NPOCl 313.( )A.B.C.D.NNClClN N N HN ClClCl ClCl N N ClClCl ClOOON OBr14.( )A. B. C. D.OO OOO OBrOO OO O BrBrBr BrNNOHPOCl 315.( )NNClA.B.C. D.NN Cl NN NNOHOHClCl HOPOCl 3N N OHHONH 216.( )NN ClHONH 2A. B. C.D.N N ClClHNNNClClNH 2NN OH ClNH 2ClN OH Br 2NaOH17.( )N OOBr A.B.C. D.N O OBr N O OBr BrN O OBr BrN OO H NaOCl318.( )N O OCl A.B.C.D.N O OCl N O OCH 3O ClN O OClOOHO ClO 19.( )OOHO A.B. C.D.OOHO OOHOClO ClN HONaClO20.( )N HOCl ClA.B.C. D.N ON OClClN HOClClClClOOO N OBr21.( )OO OBr A.B.C.D.OO OOO OBrOBrBrBr Br OHOSN OOBr 22.( )SBr A.B.C. D.SSS BrBr BrPOCl 3NN OHNH 223.( )N NClHO NH 2A.B. C.D.NN OHHN NN Cl HN NN Cl NH 2Cl ClO Cl 2NaCN( )24.O Cl OCNA.B.C. D.O OOOOCl CNNCOClClCNOHOSOCl 225.( )OHOA. B.C. D.ClO ClO ClClClNO 2Cl ClKF26.( )NO 2Cl FA.B.C.D.NO 2F FNO 2F ClNO 2FClCl2+2Br 2+HgO27.( )Br A.B.C.D.BrOBrSO 2Cl 26628.( )ClA.B.C.D.ClOCl+CF 3OFCFCl 3-78℃29.( )A. B.C.D.FOF FN HHCOOH+CF 3OFCFCl 330.( )N H COOH H A.B.C.D.N HHCOOH H FN HF COOH H N HCOOH H F FFC 6H 5CH CHCH 3NBS31.( )A.B.C.D.BrBrBrBrBrBrCH 3(CH 2)5CHOO O 25232.( )CH 3(CH 2)4CHBrCHO A. B.C. D.BrCH 2(CH 2)4CH 2CHO BrCH 2(CH 2)4CHBrCHOCH 3(CH 2)4CBr 2CHON NOHOHFPOCl 333.( )NNClCl FA. B.C.D.N N OHClFN N ClOHFN N OHOHFClCH 2CH 2OHKF34.( )FCH 2CH 2OHA. B. C. D.ClCH 2CH 2FFCH 2CH 2FFCHCH 2OHFOH COOHCl 26535.( )OHCOOHA.B.C. D.ClOHCOClOHCOOHClOHCOCl ClCH 2CNBr 236.( )A.CHCN BrB.CH 2CNBrC.CH 2CNBrD.CCN Br BrSCOOHCOOCH 2SOCl 237.( )A.SCOOCH 2COClSCOOCH 2COOHB.C. D.Cl SCOClO OCl SCOOHO O ClCHCOOH(H 3C)2HCCl38.( )A.ClHC CH(CH 3)2COCl B.Cl C CH(CH 3)2COOHCl C.ClHC CH(CH 3)2COOHClD.Cl HC CH(CH 3)2COClClOCOCH 3OH223339.( )COCH 3IOCOCH 3OHOCOCH 2I OHOCOCH 3OHOA. B.C. D.I IIIH 3COCH 3O240.( )A.B.C.D.H 3COCH 3OH 3COOH 3COCH 3OH 3COCH 3OBr BrBrBr。