4-24 徐虹 肾脏遗传性疾病

交流提纲
•儿童耐药肾病综合征相关基因 •CAKUT先天肾脏尿路发育畸形
肾病综合征（Nephrotic syndrome,NS)
• 肾小球滤过屏障受损引起的一组症候群 • 大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿
– NS的描述可以追溯到15世纪； – 儿童常见的泌尿系统疾病之一； – 儿童年发病率1～3/10万人口，患病率16/ 10万人口； – 决定预后的因素是对激素治疗的反应 – SRNS预后不良
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N(%)
CAKUT, mainly cause in CKD II-V 264
髓质囊性病变 肾小球疾病 原发性肾小球疾病 -局灶性节段性肾小球硬化 （FSGS） -系膜增生性肾小球肾炎 -膜性肾病 -轻微病变 -硬化性肾炎 -IgA肾病 -未肾穿 继发性肾小球疾病* 遗传性肾病 先天性肾病综合征 Alport综合征 其他综合征** 其他# 不明原因
复旦大学附属儿科医院资料
, ‫﯋‬ 9.76% 늼 ꇐ ꆲ, 43.90% 죏 ‫‬ ꊷ ꎳ , 46.34%
儿科医院ＣＲＦ病因分析 1990年1月至2003年3月
孙利等 临床儿科杂志 2003 刘海梅等 实用儿科杂志 2 Children’s Hospital of Fudan University
Lancet, 2003, 362(9384):629-639.
NS的分类
• 病因分类 – 原发性肾病综合症（PNS） – 继发性肾病综合征（SNS） • 否有家族史分类 – 散发性肾病综合征（Sporadic NS） – 家族性肾病综合征（Familial NS） • 有无肾外表现分类 – 单纯型肾病综合征（Isolated NS） 发病年龄分类 先天性肾病（0～3个月） 婴儿型NS（4个月～12个月） 儿童早发型（13个月～5岁） 儿童迟发型（5岁～13岁） 青少年型（14岁～18岁） 成人型（>18岁） 激素治疗反应分类 激素敏感型肾病综合征(SSNS)
尿路畸形 CAKUT
遗传性肾病
尿路畸形 其他 未知
肾小球肾炎 缺血性肾病
遗传性肾病 HUS
建立儿童CKD/ESRD一体化防治策略
改善/延缓 病因分析 早期发现
评估/机制 干预/治疗
确立并优化儿童CKD主要病因 的早期诊疗策略 探讨胎儿期宫内生长迟缓 (IUGR)致CKD机制 蛋白尿机制研究
肾脏替代治疗
关注儿童CKD
CKD是儿童常见疾病，其发病率呈增长趋势
意大利儿童CKD（GFR<75ml/min·1.73m2）的发病率为12.1/100万， 患病率为74.7/100万 西班牙0-17岁儿童中CKD2-5期8.7/100万，患病率为71.1/100万 2008年美国约2600万人患CKD，其中20岁以下患者占2%，和1990 年相比，增长了32% 国内住院的泌尿系统疾病患儿中CKD（GFR<50ml/min·1.73m2）所 占比例为0.72%-1.75%，呈逐渐上升，年平均增长13.67%
Acta Paediatr, 2013 Jun 16 Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6(5):1139-1148.
儿童SRNS致病基因临床检测的难题
• SRNS致病基因的多样性（约20多个基因） • SRNS人群的异质性（年龄、性别、遗传背景等） • SRNS基因检测技术的复杂性 • SRNS基因检测的实用性（时间、成本及效益）
• 1994年，NPHS1 被定位于19q12-q13.1； • 1998年，其被认为是先天性NS芬兰型致病基因； • NPHS1编码蛋白nephrin； • Nephrin 是肾小球滤过屏障重要的结构构成和信 号传导分子之一； • NPHS1的发现开创了SRNS基因分子研究时代；
Am J Hum Genet, 1994, 54(3):757-764. Mol Cell,1998, 1(2): 575-582.
*不同年龄K值不同
分期** 1 2 3 4 5
GFR[ml/(min·1.73m2)] 描述 ≥90 肾损害*伴或不伴GFR的下降 60~89 肾损害*伴GFR轻度的下降 GFR中度降低 30~59 3a:45~59; 3b:30~44 15~29 GFR严重下降 <15 肾衰竭
KDIGO.Kidney Int Suppl,2013
Unknown 不明
4.8% 22.0% 25.0% 30.0%
14.3% 4.0% 4.2% 4.0%
7.1% 4.0% 9.7% 2.0%
16.7% 10.0% 19.4% 32.0%
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儿童CKD/ESRD发病率 与病因分布特点
成人ESRD病因
糖尿病 高血压 肾小球肾 炎 囊性肾脏 病 ESRD 病因 儿童CKD
Pediatr Nephrol, 2012 Sep 29.
遗传性NS？
• 定义：由足细胞及基底膜相关固有分子基因突变 引起的一类NS。 • 临床特征： 发病年龄小 对糖皮质激素和免疫抑制剂耐药（SRNS范畴） 快速进展为终末期肾病（ESRD）（3 ～ 8年） ESRD患者移植肾原发病复发率低（8%VS 38%）
SRNS致病基因研究的意义
• 明确SRNS病因诊断 • 提供个体化治疗：是否选择免疫抑制剂，ESRD 患者优先选择肾移植 • 遗传咨询（家庭成员或患者）
目前临床观点认为：在儿童SRNS患者选择免疫抑制剂治疗和终 末期肾移植之前应将遗传性NS患者筛选出，其目的是为SRNS患 者提供个体化治疗，避免盲目治疗。
欧洲
土耳其
常见致病基因在不同人群SRNS发病情况
• G Gubler MC ubler MC
Gubler MC. Nat Rev Nephrol, 2011,7(8):430-434.
家族性和散发性SRNS
Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6(5):1139-1148.
Clin J Am Soc Nephrol, 2011,6(5):1139-1148 Eur J Pediatr, 2012,171(8):1151-1160
肾小球滤过屏障
Löwik MM.Eur J Pediatr, 2009,168(9):1291–1304
SRNS基因分子研究时代—NPHS1
复旦大学附属儿科医院研究
先天性肾病综合征(CNS）
• 2010 ～2013收集到CNS 6例
检测的基因NPHS1, NPHS2, PLCE1, WT1, LAMB2, LMXIB 和COQ2
Patient 5 和 patient 6 家系分析
复合杂合突变
婴儿型NS（4 ～ 12月）
检测基因：NPHS1、NPHS2、WT1 和PLCE1
• 10岁，女孩 • 因高血压脑病转入我院 • 完善检查后诊断为：右肾 发育不良，CKD3期 • 其妹妹B超提示右肾较左肾 明显缩小 • 父母及其余一姐（育龄） 一妹一弟肾脏超声正常
基因突变
点突变
同义突变 无义突变 错义突变 移码突变 启动子突变 剪切突变 大片段突变 缺失 插入 重排 STR，CNV
蛋白质改变
遗传密码改变 蛋白质肽链片 段缺失 mRNA剪切错误 影响RNA修饰 影响与反式作 用因子结合， 表达异常
疾病
− 生殖细胞突变
单基因病 多基因病 线粒体病
− 体细胞突变
肿瘤
SRNS CAKUT 儿童CKDESRD主要原因
家族性和散发性SRNS的 致病基因
CAKUT相关基因
Different ages for CKD patients
CAKUT and GN 各初诊年龄段 CAKUT 和肾小球疾病分布 GN
各年龄段不同病因比
CAKUT
0-3岁 n=42 3-6岁 n=50 6-10岁 n=83 >10岁 n=100 57.1% 60.0% 41.7% 32.0%
GN Congenital GN 其他 Others 肾小球疾病 遗传性肾病
散发性儿童肾病综合征（>1岁）
耐 药 NS
初 发 耐 药 30 例 WT1突变3例 NPHS2突变2例 NPHS1突变2例 迟 发 耐 药 18 例 频 复 发 20 例 激 素 依 耐 18 例
敏 感 NS
初 发 肾 病 32 例 非 频 复 发 30 例
7例发病年 龄均<4岁
The etiology of ESRD in children
肾发育/尿路异常 Renal malformation 肾小球疾病 glomerular disorders 缺血性肾病 血管炎 肾盂肾炎/间质性肾炎 肾肿瘤 代谢性疾病 其他 46.8 % 22.5 % 6.9 % 2.6 % 1.5 % 0.7 % 1.5 % 11.5 %
SRNS致病基因
肾病综合征 • NPHS1:nephrin • NPHS2:podocin • NPHS3:PLCE1 • NPHS4:WT1 • NPHS5:LAMB2 • NPHS6:PTPRO • NPHS7:DGKE • NPHS8:ARHGDIA
D‘Agati, V D, et al. N Engl J Med, 2011,365(25):2398-2411 Clin J Am Soc Nephrol,2013, 8(4):637-648.
FSGS FSGS1:ACTN4 FSGS2:TRPC6 FSGS3:CD2AP FSGS4:APOL1 FSGS5:INF2
其他 COQ2 COQ6 ITGB4 CD151 SMARCAL1
FSGS6:MYO1E SCARB2
PDSS2 LMX1B ZMPSTE24
(NAPRTCS)
儿童CKD/ESRD发病率 与病因分布特点
美国 -- 2004年儿童发病率较1992年增加22% （USRDS 2006） 我国 -- 尿毒症占泌尿系统疾病构成比2002年较1990年增长 4.3倍（中华儿科杂志 2004）