-Y缺氧诱导因子与肿瘤的关系
缺氧诱导因子-1α对肿瘤调控机制的研究进展
促进 肿瘤的浸润和转移等 恶性 生物 学行 为的发 生 ， 氧导致 缺 的一 系列基 因和蛋 白的表达正是这 些现 象发 生的根本原 因。
缺氧诱导 因子 一ｌ （ Ｉ ｔ ｏ Ｈ Ｆ一１ ） 为介 导 细胞缺氧 反应 的 最 ｔ ｏ作 重要 的转录 因子之一 ， 可通 过促进 肿瘤 血管 的形成 、 高细 提 胞 的糖 酵解水平等作用 ， 使肿 瘤适应 缺氧环境 。
南方 医科大 学基 础医学院法医学系（ 广州 ５ ０ １ ） １５ ５
肿瘤的发 生发展 与肿瘤 细胞 的过 度增 殖和 凋亡减 少有
关 ， 瘤 细胞 的 无 限 增 殖 以 及 增 殖 过 快 造 成 的 局 部 缺 氧 是 肿 肿
１ 丙酮酸激酶 Ｍ， ， 己糖激酶 １２等 ｊ 、 。这些靶基 因表 达的增
ｍｅ ｔｏ ｎ ｆＣＤ４ Ｔ — ｌｍｐ ｏ ｙ ｅ ｒ ａ ｔｖｔ ｙ ｔ ｅ Ｃ ｌ ｘ Ｉ － ｙ ｈ ｃ ｔ ｅ ｃ ｉｉ ｂ ｙ ｅ ｍｍｕ ｏ ｓ ｙ ｈ Ｋｎ ｗ ａ —
［ ２ Ｕ ， Ｈ Ｎ Ｊ Ｈ ＮＬｚ ｅ ａ Ｉ ｍ ｎ ｅ ｆ ｃ ｏａ ａ １ ］Ｘ Ｅ Ｆ Ｚ Ａ ＧＪ ， Ａ ， ｔ ． ｍ ｕ ｅ ｌ ｕ ｔｎ — １ ｃｌ ｎ ｉｌ ｓ
ａ ｕ ｅｆｎｔ ｎ ｓａ ｉｅｅｔｔ ｃ ｔ ｃｌ ｌｒ ｅ ｃｉｎ ｎｉ ｎ ｃｉ ａ ａｓｙｔ ｄ ｆ ｎｉ ｅａｕｅ ｅｕａ ｊ ｔ ｍｍ ｕ ｏｌ ｏ ｆｒ ａ ｌ ｒｅ ｏ
ｉｍｕｅａｓｙ ｔ ｔｒｔ ｉ ｕ ０ｕ ｐｅｓ ｎ［ ］ ｎ Ｉ ｍｕｏ — ｍ ｎ ｓ ｏ ｉａ ｍｍ ｎ ｓｐ ｒｓｉ Ｊ ． ｔ ｍ ｎｐ ａ ｔ ｅ ０ Ｉ
最新-缺氧诱导因子研究进展 精品
缺氧诱导因子研究进展缺氧诱导因子研究进展【关键词】缺氧诱导因子；;肿瘤氧代谢的平衡对于机体的生理功能和代谢过程极其重要，机体对于低氧或者缺氧的条件具有适应能力。
缺氧诱导因子-,是细胞在基因转录水平协调缺氧变化的最主要的调节因子，广泛表达于哺乳动物各种组织细胞中，是一种介导哺乳动物细胞内低氧反应的核转录复合体，其表达调控与肿瘤发生发展和某些疾病的病理生理过程密切相关。
本文综述近年来有关激活机制、生物功能和与疾病关系等方面的研究进展。
1的分子结构是由结构同源的α亚基和相同的β亚基组成的异二聚体转录因子，目前已发现-1、-2、-3三个成员。
-1是一种随细胞内氧浓度变化而调节基因表达的转录激活因子，由氧调节亚单位-α和结构亚单位-β也称作组成。
两个单位都是基本螺旋一环一螺线-转录因子家族中的成员，并具有--结构域。
α亚单位的结构域包括一个独特的氧依赖降解结构域，这是正常氧分压下-1降解所必需的结构，两个反式激活结构域,，主要参与转录激活作用，一个末端活性域和末端活性域，并且和还有一部分重叠；β亚单位只包含一个和一个在α家族中还包括-2α和-3α。
-2α和-3α分别与-1β组成-2和-3,其中-2α，包含结构域、结构域、及入核信号[1],是-2活性的功能亚单位，受氧水平的调节。
-1α有很多变异体，它们的组成相似但是包含结构域的种类数量存在差异。
-3α发现了6个剪接变异体。
2-α的激活机制缺氧是激活的主要信号，但是一些金属离子，例如2+、2+、2+也能通过螯合作用激活,除此之外，的激活信号还包括一些生长因子、细胞因子等。
21-1α的降解在正常氧状态下，-1α的半衰期22-1α转录的激活现已知调控-1活性的信号途径主要为两条-3依赖的-蛋白稳定性调控和介导的-1反式激活功能调控[3]在-1α的转录激活中，起重要作用。
高度保守的结构域通过其富含亮氨酸的区域与共刺激分子300也称作的1结构相互作用达到激活作用。
酪氨酸激酶22是2基因的产物，具有促进肿瘤生成的作用，2基因的表达受-1调控。
缺氧诱导因子-1在宫颈癌发病机制中的作用
缺氧诱导因子-1在宫颈癌发病机制中的作用缺氧诱导基因所表达的中心调节为缺氧诱导因子-1（HIF-1），HIF-1与肿瘤有密切关系，主要因其表达受多种因素的调节，尤其是缺氧、肿瘤基因等，其可调控多种靶基因的转录，如肿瘤血管生成、糖类代谢等，促进肿瘤的浸润、生长及转移。
近年来，在肿瘤学研究中，HIF-1成为研究的一个热点。
本文将妇科肿瘤——宫颈癌中HIF-1发病机制的作用及其与宫颈癌关系的研究现状作一概述。
[Abstract] Hypoxia inducible gene expression regulation for the center is hypoxia inducible factor-1 (HIF-1),HIF-1 and tumor have a close relationship,mainly because of its expression is regulated by many factors,especially the hypoxia,tumor gene,and HIF-1 can regulate transcription of multiple target genes,such as tumor angiogenesis,carbohydrate metabolism and so on to promote invasion,growth and metastasis of tumor.In recent years,in the research of tumor,HIF-1 become a hot spot of research.This study summarizes the role of HIF-1 pathogenesis and the relationship between HIF-1 and cervical cancer in cervical cancer.[Key words] Hypoxia inducible factor-1;Cervical cancer;Pathogenesis宫颈癌在妇科恶性肿瘤中较为常见。
缺氧诱导因子与肿瘤的相关性研究进展
缺氧诱导因子与肿瘤的相关性研究进展缺氧诱导因子与肿瘤的相关性研究进展肿瘤生长过程中出现的常见现象,为在缺氧环境中生存发展,肿瘤细胞的生物学特性发生了很多改变,其中缺氧诱导因子(HIF-1)的作用越来越受到人们的关注,研究也越来越深入,现就其研究进展做一综述。
1HIF-1的发现20世纪90年代,人们在研究红细胞生成素(erythropoietin,EPO)时偶然发现缺氧可使其转录活性明显增强,将其称为缺氧反应元件(HRE)。
Semenza等在EP0基因3’部位发现了50-核苷酸增强子,并将此增强子分离研究,命名为缺氧诱导因子,此后对其研究逐步走向深入。
2HIF-1的结构HIF-1是由120kD的a亚基(HIF-1a)和91-94kD的B亚基(HIF—1B)组成的异二聚体,二者均为碱性螺旋一环一螺旋(basie helix—loop—helix,bHLH)和PAS(PER—ARNT—SIM)结构,属bHLH—PAS 超家族。
编码二者的基因分别位于染色体14q21—24区和1q21区。
HIF—1a 由是826个氨基酸构成的蛋白,分子量为120 kD。
HIF-1a亚基在缺氧所诱导的一系列生物学活性改变中起最重要的作用。
3HIF-1与肿瘤的相关性缺氧是实体肿瘤在生长代谢过程中出现的普遍现象,肿瘤细胞会程度不等的出现缺氧反应。
为在缺氧环境中生存,缺氧肿瘤细胞会发生一系列生物学活性变化。
其参与缺氧反应的基因统称为缺氧反应基因(hypoxia response gene,HRG),其中受HIF-1a调控的基因称为HIF-1a 的靶基因。
反应启动后,对肿瘤组织内红细胞生成、肿瘤内血管生成、肿瘤细胞能量代谢、肿瘤细胞糖代谢及肿瘤的转移均起到非常重要的作用。
3.1促进红细胞生成实体肿瘤缺氧条件下,HIF-1a含量增加,可诱导促红细胞生成素及受体增加,活性增强,促使红细胞生成增多,增加血液运输氧的能力,减轻肿瘤组织缺氧程度,为肿瘤生长提供了物质保障。
VEGF与肿瘤手术关系-彭维真,张勇,孙珏
66第16卷 第4期 2014 年 4 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 16 No. 4 Apr .，2014VEGF与肿瘤手术关系彭维真1，张勇1，孙珏2（上海中医药大学附属普陀医院肿瘤科，上海 200062）摘 要：手术是治疗实体肿瘤的最佳选择，切除肿瘤可以减轻机体肿瘤负荷，并清除肿瘤转移的主要来源。
但近年来越来越多的研究表明原发肿瘤的切除实际上可能会促进肿瘤的转移和复发，其具体机制并不完全清楚，先后有很多理论试图解释这一现象，比如肿瘤稳态、免疫抑制，及最近提出的基于血管生成的肿瘤休眠学说等。
目前认为肿瘤手术触发肿瘤血管生成是其主要原因之一。
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作为最重要的血管生成因子，与血管生成有着密切的关系。
因此探明VEGF 与肿瘤手术之间的关系，及这一关系在围手术期的应用价值显得尤为重要。
该文将对以上内容的研究进展进行讨论，以便为以后临床寻求更有效的治疗措施提供参考。
关键词：VEGF；肿瘤；手术；复发中图分类号：R730.5 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2014) 04- 0066- 04收稿日期：2013-09-06基金项目：国家自然科学基金项目（81273733）作者简介：彭维真（1990-），女，河南信阳人，2012级硕士研究生，研究方向：中医药防治肿瘤。
通讯作者：孙珏（1960-），女，江苏南京人，主任医师，硕士研究生导师，学士，研究方向：中医药防治肿瘤。
Relationship between VEGF and Tumor SurgeryPENG Weizhen 1，ZHANG Yong 1，SUN Jue 2（Putuo Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200062，China）Abstract：Surgery is the best choice for the treatment of solid tumors，in order to reduce the tumor burden of the body，and clear the main source of tumor metastasis，tumor must be removed. But in recent years，a growing number of studies have shown that removal of the primary tumor may actually promote tumor metastasis，and the exact mechanism is not entirely clear. There have been many theories attempting to explain this phenomenon，such as tumor homeostasis，immune suppression and recently proposed tumor dormancy doctrine that based on the angiogenesis and so on. Most of people considered tumor angiogenesis triggered by tumor surgery as one of the main reasons. As the most important angiogenic factor，vascular endothelial growth factor （VEGF） is closely related to angiogenesis. And thus proving the relationship 起重要的作用，治疗组中碱性磷酸酶升高，表明强骨饮有直接刺激成骨细胞增殖和加强其活性的作用。
EZH2作为抗肿瘤免疫治疗靶点研究进展
EZH2作为抗肿瘤免疫治疗靶点研究进展李倩;王艳林【摘要】多梳蛋白复合体（PcG）的核心亚基zeste基因增强子同源物2（Enhancer of zeste homolog2，EZH2）是一种组蛋白甲基转移酶，参与维持细胞密度、干细胞多能性、细胞周期调节等重要的生理作用。
研究发现，EZH2在多种肿瘤组织中高表达，是促进肿瘤发生和发展的致癌因子。
由于EZH2在正常组织中低表达或者不表达，使其新近被鉴定为一种肿瘤相关抗原。
已经在EZH2蛋白分子中鉴定出多条特异性抗原肽，这些抗原肽能激发机体免疫细胞对EZH2表达异常增高肿瘤细胞的杀伤活性。
上述研究提示，EZH2可能是一种新的抗肿瘤治疗分子靶点，并在肿瘤免疫治疗中具有潜在的应用价值。
就该领域的最新研究进展作一简要综述。
%EZH2(enhancer of Zeste homolog2), the core subunit of polycomb group protein complex(PcG), is a histone methyltransferase which involves in cell density maintenance, stem cell pluripotent, cell cycle regulation and other important physiological roles. The study has found that EZH2 is over-expressed in many tumor tissues and can be used as a carcinogen to promote tumorigenesis. Since EZH2 has been proved to be non- or low-expressed in normal tissues, it has recently been identified as a tumor-associated antigen. Multiple antigen peptides derived from the EZH2 protein have been identified and their ability in stimulating the killing activity of immune cells against the tumor cells with over-expressed EZH2 has been proved. These studies indicate that EZH2 could be a new molecular target for anti-tumor therapy and has potential value in tumorimmunotherapy. This paper gives a brief review on the research progress in these study fields.【期刊名称】《生物技术通报》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】4页(P29-32)【关键词】EZH2;分子靶点;抗肿瘤免疫;肿瘤相关抗原【作者】李倩;王艳林【作者单位】三峡大学医学院三峡大学分子生物学研究所，宜昌 443002;三峡大学医学院三峡大学分子生物学研究所，宜昌 443002【正文语种】中文多梳蛋白复合体（Polycomb group protein，PcG）是参与染色质基因表观遗传负性调控重要蛋白因子，在哺乳动物中，PcG主要分为结构和功能不同的两类，即多梳蛋白抑制性复合体2（Polycomb repressive complex 2，PRC2）和多梳蛋白抑制性复合体1（Polycomb repressive complex 1，PRC1）。
国自然肿瘤能量代谢重排与转移的关系
肿瘤能量代谢重排（reprograming）与转移的关系不同于正常细胞的能量代谢方式，肿瘤细胞能量代谢不但要为肿瘤细胞提供能量，也为它们提供生物合成的原料以维持其快速增殖1，肿瘤的能量代谢直接决定着肿瘤细胞的命运。
细胞的能量主要来自糖代谢，葡萄糖在体内分解的途径包括糖酵解和氧化磷酸化。
细胞活性与其能量状态紧密相关，恶性肿瘤生长迅速，常有胞内葡萄糖摄入量增高、糖酵解活性提高和乳酸堆积的现象2。
肿瘤细胞即使在供氧充足的情况下，葡萄糖依旧向乳酸转换，这种代谢称为有氧酵解 (aerobic glycolysis) 或“Warburg 效应(Warburg effect)”。
随着研究的深入，人们发现肿瘤细胞不但可以发生有氧糖酵解，而且可以发生氧化磷酸化，两者互相协调，产生代谢共生 (metabolism of symbiosis)。
肿瘤组织存在着异常复杂的微环境和异质性，近年来越来越多的研究表明，肿瘤微环境能改变肿瘤细胞的能量代谢方式，缺氧、乳酸的含量以及营养物质的缺乏等都会影响肿瘤能量代谢途径。
肿瘤细胞有较强的适应逆境而快速生长的特征，而这种适应性是通过改变肿瘤细胞的能量代谢方式来实现的，称为代谢重编程 (metabolic reprogramming)。
肿瘤的能量代谢重编程是指肿瘤细胞中 ATP 的主要生成方式由葡萄糖的有氧氧化偶联线粒体氧化磷酸化转变为有氧糖酵解, 使肿瘤细胞表现出糖酵解速率加快, 葡萄糖摄取量、乳酸产量增加的现象.目前, 临床上已采用18F-脱氧葡萄糖-PET/CT的方法检测肿瘤中葡萄糖的摄取和转化, 以判断肿瘤的恶性程度3。
能量代谢是有机体在物质代谢过程中能量的产生、释放、转换及利用的过程。
正常细胞主要以葡萄糖的有氧氧化磷酸化供能，在缺氧环境下则以糖酵解为主。
而肿瘤细胞能量代谢特点则明显不同，即便在氧供充足的情况下，肿瘤细胞仍表现为活跃地摄取葡萄糖并进行糖酵解，同时产生大量乳酸，这就是肿瘤能量代谢的先锋理论--Warburg效应4。
卵巢肿瘤组织中缺氧诱导因子1α与血管内皮生长因子C的相关性研究
ｖ ｒ ａ ａ ｃ ｌ ｓｎ ｉｓ ｅ ｍｉ ｒ ａ ｒ ｙ ＫＯＮＧ Ｈｕ ａ ｉ ｎ ｃ ｎ ｅ＂ｕ ｉ ｇ ｔｓ ｕ ｃ ｏ ｒ ａ ｔ— ｘａ ｇ ｉ ｎ ．Ｍａｅ ｎ ｌ ａ ｄ Ｃ ｉ ａｌ ｓ ｉａ ｎ Ｚｈ ｚ ｏ Ｚ ｕ ｈ ｔｒ ａ ｎ ｈ ｌ Ｈｅ ｔ Ｈｏｐ ｔｌ ｉ ｕｈ ｕ， ｈ ｚ ｎ ｄ ｈ ａ
孔 慧祥
【 摘要】 目的 探讨缺氧诱导因子 １ （ ｙｏｉ ｎ ｕｉｌｆｃ ｒ Ｏ， Ｉ Ｏ） ｄ ｈｐｘ ｄｃｂｅａｔ 一１ｔＨ Ｆ一１ｒ和血管内皮生长因子 Ｃ Ｖ Ｇ ａｉ ｏ ． （ Ｅ Ｆ—Ｃ ）
２０ ０ ２年 ２月至 ２０ ０ ７年 １ 笔 者 所 在 医 院 ３２例 卵 巢 上 皮 性 肿 瘤 及 正 ０月 １
在 卵巢 癌 组 织 中 的表 达 及其 相 化技术检测 Ｈ Ｆ—Ｉ Ｉ ｄ和 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ—Ｃ的表达情况 。结果
卵巢癌 、 交界性卵巢肿瘤 、 良
性 卵巢 肿 瘤 和正 常 卵 巢组 织 中 Ｈ Ｆ一１ 的 阳性 表 达 率 分 别 为 ７ ． ％ 、４ １ 、６ ２ 和 ０ Ｉ ８ ４ ４ ． ％ １． ％ 。交 界 件 卵巢 肿 瘤 和 卵 巢 癌 组 织 中 ＨＦ一１ 的 表 达 高于 正 常 卵巢 和 良性 卵 巢肿 瘤 ， 巢癌 高 于 交 界性 肿瘤 ， 异 均 有统 计 学 意 义 （ Ｉ 卵 差 Ｐ＜０ ０ ） ．１ 。
ｗｅ ｅ ｄ ｔ ｃｅ ｉｈ ｉ ｒ ｅｅ ｔｄ ｗ ｔ ｍｍｕ ｏ ｉ ｏ ｈ ｍｉｔ ｎ ｏ ｒｈ ｓ ｉ １ Ｒｅ ｕ ｔ Ｔ ｅ ｅ ｐ ｅ ｓｏ ｓｏ Ｆ一 １ ｗｅｅ ｏ ｓ ｒｅ ｎ ０．１ ． ｎ ｈ ｓ ｃ ｅ ｓｒ ｉ ｕ ｏ ｐ ｔ ． ｓ ｌｓ ｔ ｙ ａ ｈ ｘ ｒ ｓ ｉｎ ｆＨＩ ｒ ｂ ｅ ｖ ｄ ｉ ２％ ． ６ ４ Ｉ ４． ％ ａ ｄ ７ ． ｎ ８ ４％ ｏ ｏ ａ ｖ ｒ ｎ ｔ ｓ ｅ ｅ ｉｎ．ｂ ｒ ｅｌｎ ｎ ｌ ｎ ｎ ｖ ｒ ｎ ｔ ｍｏ ｒｓ ｅ ｔ ｅ ｙ ｆｎ ｒ ｌｏ ａ ｉ ｉ ｕ ．ｂ ｎｇ ｍ ａ ｓ ｏ ｄ ｒｉ ｅａ ｄ ｍａ ｉ ａ ｔｏ ａ ａ ｕ ￣ ｅ ｐ ｃｉ ｌ ．Ｅ ｐ ｅ ｓｏ ａ ｅ ｇ ｉ ｖ ｘ ｒｓ ｉ ｎ ｒ ｔｓ ｏ Ｆ一１ ｃｉ ｏ ｄ ｒｉ ｅ ａ ｄ ｉ ｖ ｉ ｅｔ ｍｏｓ ｗｅｅ ｓｇ ｉ ｃ ｎ ｌ ｉｈ ｒｔ ａ ｏ ｅ ｉ ｏ ａ ｖ ｒａ ｉｓ ｅ ｎ ｅ ｉｎ ｔ ｍｏ ｆ ＨＩ ｎ ｂ ｒ ｅ ｌ ｎ ｎ ａ ｖ ｃ ｎ ｓ ｕ ｒ ｒ ｉｎ ｆ ａ ｔ ｈｇ ｅ ｈ ｎ ｔ ｓ ｎ ｒ ｌ ａ ｎ ｔｓｕ ｓ ａ ｄ ｂ ｎ ｇ ｕ ｒ ｉ ｙ ｈ ｎ ｍ ｏ ｉ ｓ
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
浙江医学２００７年第２９卷第９期［７］ＧｒｉｓｈｏｋＡ，ＰａｓｑｕｉｎｅｌｌｉＡＥ，ＣｏｎｔｅＤ，ｅｔａｌ．ＧｅｎｅｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｒｅｌａｔｅｄｔｏＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｒｅｇｕｌａｔｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｓｍａｌｌｔｅｍｐｏｒａｌＲＮＡｓｔｈａｔｃｏｎｔｒｏｌＣ．ｅｌｅｇａｎｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｔｉｍｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００１，１０６：２３．［８］ＮｉｅｔｈＣ，ＰｒｉｅｂｓｃｈＡ，ＳｔｅｇｅＡ，ｅｔａｌ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｌａｓｓｉｃａｌｍｕｌ－ｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＭＤＲ）ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｂｙＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ（ＲＮＡｉ）［Ｊ］．ＦＥＢＳＬｅｔｔ，２００３，５４５（２－３）：１４４－１５０．［９］ＪｉｎａｗａｔｈＷ，ＦｕｒｕｋａｗａＹ，ＮａｋａｍｕｒａＹ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＮＯＬ８，ａｎｕｃｌｅｏｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｎＲＮＡｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｍｏｔｉｆ（ＲＲＭ），ｗｈｉｃｈｗａｓｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｄｉｆｆｕｓｅ－ｔｙｐｅｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＳｃｉ，２００４，９５（５）：４３０－４３５．［１０］ＤｕＹＬ，ＹｉｎＦ，ＹａｎｇＧＴ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｅｘｐｒｅｓ－ｓｉｏｎｖｅｃｔｏｒｏｆｓｉＲＮＡｓｐｅｃｉｆｉｃｆｏｒＭＡＤ２ａｎｄｉｔｓｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｇａｓｔｒｉｃｃｅｌｌｌｉｎｅＳＧＣ７９０１［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌｕｌａｒａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００６，２２（３）：２９０－２９２．［１１］ＤｕＹＬ，ＹｉｎＦ，ＬｉｕＣ，ｅｔａｌ．ＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＡＤ２ｉｎｈｉｂｉｔｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＢｃｌ－２ａｎｄｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇｍｉｔｏ－ｃｈｏｎｄｒｉｏｎｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２００６，３４５（３）：１０９２－１０９８．［１２］ＮａＬ，ＦｅｎｇＢ，ＹａｎｇｌｉｎＰ，ｅｔａｌ．ＲｅｖｅｒｓａｌｏｆｔｈｅＭａｌｉｇｎａｎｔＰｈｅｎｏｔｙｐｅｏｆＧａｓｔｒｉｃＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓｂｙＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＲｈｏＡＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＡｃ－ｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，２００４，１０：６２３９－６２４７．［１３］ＭｅｎｇＦ，ＤｉｎｇＪ，ＬｉｕＮ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒａｎｇｉｏｇｅｎｅ－ｓｉｓｂｙｖｅｃｔｏｒ－ｂａｓｅｄＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒＲａｆ－１［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＴｈｅｒ，２００５，４（１）：１１３－１１７．［１４］ＨｏｎｇＬ，ＮｉｎｇＸ，ＳｈｉＹ，ｅｔａｌ．Ｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＺＮＲＤ１ｗｉｔｈＺＮＲＤ１ｓｉＲＮＡ［Ｊ］．ＢｒＪＢｉｏｍｅｄＳｃｉ，２００４，６１（４）：２０６－２１０．［１５］ＰａｒｄｒｉｄｇｅＷＭ．Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ，ｎｏｎ－ｖｉｒａｌＲＮＡｉｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｂｒａｉｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＢｉｏｌＴｈｅｒ，２００４，４（７）：１１０３－１１１３．（收稿日期：２００６－０９－２２）缺氧诱导因子与肿瘤的关系胡甜甜陈卫星作者单位：３１０００３杭州，浙江大学医学院附属第一医院消化内科缺氧诱导因子（ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１，ＨＩＦ－１）是细胞及组织缺氧情况下产生的一种氧依赖的转录激活因子，广泛存在于哺乳动物体内，能诱导多种缺氧反应性表达，使细胞及组织产生一系列反应以适应缺氧环境。
研究发现，ＨＩＦ－１与肿瘤的发展、转移及肿瘤细胞的增殖与凋亡有密切联系。
目前，通过抑制ＨＩＦ－１的表达及活性治疗各种肿瘤已成为研究的热点，现笔者就ＨＩＦ－１与肿瘤的关系做一综述。
１ＨＩＦ－１的表达调控ＨＩＦ－１由ＨＩＦ－１α和ＨＩＦ－１β两个亚基构成，β亚基不受Ｏ２调节和影响，在正常细胞和缺氧细胞的细胞核和细胞质中均有表达。
而α亚基受Ｏ２调节，常氧情况下，ＨＩＦ－１α半衰期为５ｍｉｎ。
在缺氧及其他因素的影响下，ＨＩＦ－１α在细胞核中过表达，与进入细胞核的ＨＩＦ－１β结合，形成ＨＩＦ－１异二聚体。
目前研究发现，ＨＩＦ－１α的稳定性主要通过翻译后修饰实现，主要有羟化、乙酰化、磷酸化及一些信号传导途径的作用［１］。
１．１羟化作用在常氧情况下，ＨＩＦ－１α的氧依赖的降解结构区域（ｏｘｙｇｅｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｏ－ｍａｉｎ，ＯＤＤＤ）的第４０２及５６４位脯氨酸残基被脯氨酸羟化酶（ｐｒｏｌｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ，ＰＨＤ）羟化，羟化后的ＨＩＦ－１α与ｖｏｎＨｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ肿瘤抑制蛋白（ｐＶＨＬ）结合，ｐＶＨＬ募集ｅｌｏｎｇｉｎＣ，ｅｌｏｎｇｉｎＢ，ｃｕｌｌｉｎ－２，和Ｒｂｘ１形成ＶＣＢ－Ｃｕｌ２Ｅ３复合体，该复合体能够特异地催化ＨＩＦ－１α经泛素－蛋白酶复合体途径水解。
缺氧情况下可使ＰＨＤ失活从而增加ＨＩＦ－１的表达。
另外，ＨＩＦ－１α羧基端的转录激活区（Ｃ－ＴＡＤ）上的８０３位天冬氨酸能被ＨＩＦ－１抑制因子（ＦＩＨ－１）羟化，从而阻止ＨＩＦ－１α与辅激活因子ＣＢＰ／Ｐ３００的相互作用。
缺氧状态下，８０３位的天冬氨酸不被羟化，ＨＩＦ－１的Ｃ－ＴＡＤ与ＣＢＰ／Ｐ３００相互作用，激活靶基因的转录［２］。
１．２乙酰转移酶ＡＲＤ１（ａｒｒｅｓｔ－ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ－１）的乙酰化作用ＨＩＦ－１α的ＯＤＤＤ的第５３２位的赖氨酸可被乙酰转移酶ＡＲＤ１乙酰化，乙酰化后可增强ＨＩＦ－１α与ｐＶＨＬ的结合能力，由此引起ＨＩＦ－１α经蛋白酶复合体途径降解，乙酰转移酶活性不受氧的调节，但是在缺氧条件下，ＡＲＤ１的ｍＲＮＡ和蛋白水平可减少，由此引起缺氧情况下的ＨＩＦ－１的乙酰化减少，使ＨＩＦ－１表达增加。
１００９・・浙江医学２００７年第２９卷第９期１．３磷酸化作用及信号传导途径ＨＩＦ－１α是一种磷酸化蛋白，蛋白合成时其磷酸化过程参与ＨＩＦ－１α亚单位表达和／或稳定以及ＨＩＦ－１转录活性的调节。
另外，细胞因子、生长因子、环境刺激以及其他信号分子在低氧条件和相应的酪氨酸激酶受体结合，激活磷脂酰肌醇３－激酶（ＰＩ－３Ｋ），丝氨酸－苏氨酸蛋白激酶ＡＫＴ（蛋白激酶Ｂ），及ＦＲＡＰ（ＦＫＢＰ１２－ｒａｐａｍｙｃｉｎ结合蛋白）信号转导途径，增加ＨＩＦ－１的表达。
２ＨＩＦ－１与肿瘤的发展目前研究发现，ＨＩＦ－１α在多种实体肿瘤中普遍表达，如胃癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌等，与肿瘤的发展、转移、耐药性及肿瘤细胞的凋亡密切相关。
２．１ＨＩＦ－１与肿瘤的生长与转移肿瘤的生长和转移依赖于血管的生成，实体肿瘤在生长过程中，由于生长速度较快，肿瘤的内部处于缺氧状态，缺氧可使ＨＩＦ－１过表达及活性增加。
研究证实［３］：ＨＩＦ－１α不仅可促进ＶＥＧＦ的转录，而且能增加ＶＥＧＦｍＲＮＡ的稳定性，从而上调ＶＥＧＦ的表达。
ＶＥＧＦ不仅能促进内皮细胞分裂、增殖和血管构建，还能增加新生血管的通透性，协助癌细胞进入血液并转移到其他组织，使肿瘤发生转移。
ＨＩＦ－１还通过促进其他因子的表达或癌基因发生作用。
有研究报道称：ＨＩＦ－１可诱导人内皮细胞环氧合酶－２（ＣＯＸ－２）的表达，而ＣＯＸ－２及其合成产物前列腺素等可通过血小板源性生长因子、表皮生长因子、除ＶＥＧＦ以外的碱性成纤维细胞生长因子等多种途径调节血管生成。
另外，缺氧会诱导与基质代谢和血管成熟有关的基因的生成，如基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）［４］、胶原辅氨酰羟化酶［５］。
２．２ＨＩＦ－１与肿瘤的能量代谢ＨＩＦ－１α可诱导产生葡萄糖载体１、３（ＧＬＵ－１，ＧＬＵ－３）［６］以及与糖酵解有关的酶［７］，如醛缩酶Ａ、醛缩酶Ｃ、烯醇化酶１、乳酸脱氢酶Ａ、磷酸甘油酸激酶１、丙酮酸激酶Ｍ、己糖激酶１、己糖激酶２等。
ＧＬＵ－１，ＧＬＵ－３及糖酵解相关酶可增加肿瘤细胞对葡萄糖的摄取，加速糖酵解，使ＡＴＰ产生增加。
此外，有报道称在含氧量正常的情况下糖酵解的代谢产物如乳酸盐和丙酮酸盐，能引起ＨＩＦ－１α的蓄积，能调控缺氧诱导基因的表达，由此建立了一个潜在的正反馈回路［８］。
２．３ＨＩＦ－１与肿瘤细胞增生ＨＩＦ－１能诱导胰岛素样生长因子－２（ＩＧＦ－２）和转化因子－２（ＴＧＦ－２）等因子的生成，这些因子通过与同源受体结合激活ＭＡＫＰ和ＰＩ－３Ｋ途径，不仅引起细胞增生，还能增加ＨＩＦ－１的活性，加速ＨＩＦ－１诱导基因的转录活动，这一活动在肿瘤演变过程中起重要作用［９］。
２．４ＨＩＦ－１与细胞凋亡ＨＩＦ－１在肿瘤细胞的凋亡作用比较复杂。
肿瘤细胞凋亡有ｐ５３依赖性和非ｐ５３依赖性两条途径。
在长时间或者严重缺氧情况下，ＨＩＦ－１与ｐ５３相互作用，ｐ５３通过诱导各种凋亡基因诱导细胞凋亡，Ｃｈｅｎ等［１０］证明了ＨＩＦ－１是通过抑制ＭＤＭ２介导的ｐ５３泛素化和阻断ＭＤＭ２介导的ｐ５３向核外转运而稳定ｐ５３的。
Ｎｉｐ３是凋亡前蛋白，属于ｂｃｌ－２家族的促凋亡成员，ＨＩＦ－１能活化Ｎｉｐ３诱导细胞凋亡［１１］。
也有人认为ＨＩＦ－１有抗细胞凋亡作用，在一般低氧条件下，ＨＩＦ－１能促进一些诱导基因的表达，如ＶＥＧＦ，ＧＬＵＴ－１，ＥＮＯ１，ＥＰＯ，这些诱导基因具有抗细胞凋亡作用［１２］。
研究发现在结肠癌细胞、肝细胞瘤、卵巢上皮细胞、肺和胚胎纤维原细胞中，缺氧条件下促凋亡分子Ｂｉｄ呈ＨＩＦ－１依赖性下调，从而成为细胞存活的原因［１３］。
此外，一些受ＨＩＦ－１调控的分子如ｐ２１，ｉＮＯＳ和ＲＴＰ８０１等既具有促凋亡作用也具有抗凋亡作用［１２］。
目前，ＨＩＦ－１与肿瘤细胞凋亡的联系机制还有待进一步研究。
２．５ＨＩＦ－１与肿瘤的耐药性有报道证实肿瘤缺氧状态能降低放疗和化疗的效果，Ｊｉ等［１４］发现缺氧可使光化学疗法（ＰＤＴ）效果下降，另外，ＨＩＦ－１α蛋白的过表达也可削弱光化学疗法的细胞毒性效应。
当用ｓｉＲＮＡ转染ＨＩＦ－１α高表达的细胞，阻断ＨＩＦ－１α的表达后，细胞经ＰＤＴ后活性下降。
３ＨＩＦ－１与肿瘤的治疗３．１药物治疗ＨＩＦ－１的过表达以及活性增强可以促进肿瘤的发展，故抑制ＨＩＦ－１的活性或减少ＨＩＦ－１的表达可以抑制肿瘤的生长。
目前，酪氨酸激酶抑制物，蛋白酶Ｃ抑制物，ＭＡＰＫ抑制物ＰＤ９８０９５等能阻断ＨＩＦ－１α的功能而降低ＨＩＦ－１α的表达。