趋化因子CXCL12在缺血性脑卒中的作用及其机制

Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ＣＸＣＬ１２ ｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ Ｘｉａｏ Ｘｉｎｘｉｎｇ， Ｌｉｕ Ｑｉｎｇｘｉｎ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｂｉｎｚｈｏｕ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｉｎｚｈｏｕ ２５６６０３，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｌｉｕ Ｑｉｎｇｘｉｎ，Ｅｍａｉｌ：ｑｉｎｇｘｉｎ００１＠１２６．ｃｏｍ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ＣＸＣＬ１２； Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＣＸＣＲ４； Ｓｔｒｏｋｅ； Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ
脑卒中是人类死亡和残疾的重要原因［１］ 。 缺血性卒中 是脑卒中的主要类型，在我国脑卒中患者中占 ７０％ ～７５％。 缺血性脑卒中后往往由于损伤部位自身修复能力的限制从 而遗留严重神经功能缺失。 因此，脑卒中的早期诊断及脑卒 中后的组织修复和功能重建具有重要意义。 最近的研究发 现［２］ ，趋化因子 ＣＸＣＬ１２ 在缺血性脑卒中的早期预测、脑卒 中后的组织修复和功能重建中具有重要的 作 用。 本 文 就 ＣＸＣＬ１２ 在缺血性脑卒中中的作用及其机制进行综述。
【 Ａｂｓｔｒａｃｔ 】 Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ＣＸＣＬ１２ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｒｅ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｄ ｖａｒｉｏｕｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ，ｓｕｃｈ ａｓ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｏｍｉｎｇ，ｅｔｃ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ＣＸＣＬ１２ ａｒｅ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ，ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ａｎｄ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ｓｙｓｔｅｍ，ｅｔｃ．Ａｎｉｍａｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｔｈａｔ ＣＸＣＬ １２ ａｎｄ ｉｔｓ ｐａｔｈｗａｙ ｈａｖｅ ａｇｇｒａｖａｔｅｄ ｔｈｅ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｕａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｅｒｉｏｄｓ ｏｆ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ ，ｔｈｅｒｅ ｉｓ ｌｉｋｅｌｙ ｔｏ ｂｅ ａ ｎｅｗ ｂｉｏｌｏｇｙ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｒｅｃｅｎｔ ｏｎｓｅｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ ， ａｎｄ ｔｏ ｉｎａｕｇｕｒａｔｅ ａ ｎｅｗ ｗａｙ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｔｒｏｋｅ ．
ＣＸＣＬ１２ 的受 体 有两 种， 即 ＣＸＣＲ４ 和 ＣＸＣＲ７。 ＣＸＣＲ４ 是一种高度保守的 Ｇ 蛋白偶联 ７ 次跨膜受体，早年学者们曾 认为其为 ＣＸＣＬ１２ 的唯一受体。 ＣＸＣＬ１２－ＣＸＣＲ４ 生物学轴在 多种细胞和组织中表达，有免疫细胞、脑、心脏、肾、肝、肺和 脾。 它们不但在炎症反应、免疫细胞的发育及免疫系统的自 身稳定中起着至关重要的用，而且影响心脏及血管细胞的发 育、血管的发生、中枢神经系统（ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ，ＣＮＳ） 的发育、损伤的修复和肿瘤的生长及转移。 ＣＸＣＲ７ 也属于 Ｇ 蛋白偶联受体，由 ３６２ 个氨基酸序列组成，基因定位于人类 染色体 ２ｑ３７［６］ 。 ＣＸＣＲ７ 的表达有利于细胞的生长、存活和 黏附，而活化的 ＣＸＣＲ４ 的表达则有利于细胞增殖和迁移。
ＤＯＩ：１０畅３８７７ ／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５－１２３Ｘ．２０１４．０３．０１２ 基金项目： 山东省医药卫生科技发展计划项目（２０１３ｗｓｏ３０９） 作者单位： ２５６６０３ 山东省，滨州医学院附属医院神经内科 通讯作者： 刘庆新，Ｅｍａｉｌ：ｑｉｎｇｘｉｎ００１＠１２６．ｃｏｍ
发挥重要作用，故而也被称为前 Ｂ 细胞刺激因子［４］ （ ｐｒｅ－Ｂ ｃｅｌｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ，ＰＢＳＦ）。 目前 ＣＸＣＬ１２ 主要分为 ２ 种亚 型，ＣＸＣＬ１２－α和 ＣＸＣＬ１２－β。 ＣＸＣＬ１２－α含有 ８９ 个氨基酸， 是 ＣＸＣＬ１２ 的主要亚型，而 ＣＸＣＬ１２－β由于选择性剪接在其 Ｃ－末端额外包含 ４ 个氨基酸［５］ 。
二、ＣＸＣＬ１２ ／ＣＸＣＲ４ 在 ＣＮＳ 中的表达 ＣＸＣＬ１２ 和 ＣＸＣＲ４ 在 ＣＮＳ 的发育和成熟阶段均有表达。 ＣＸＣＬ１２ 的表达最早始于胚胎期 １２畅５ ｄ，从胚胎期 １５ ｄ 开始， ＣＸＣＬ１２ 在发育中的皮质、脑室周边区表达，出生后则在脑 干、嗅球、丘脑和海马等处表达，且在海马中的高水平表达持 续终 生［７］ 。 ＣＸＣＲ４ 的 表 达 最 早 始 于 胚 胎 期 ８畅５ ｄ。 早 期 ＣＸＣＲ４ 主要在脑室下区（ ｓｕｂ－ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｚｏｎｅ，ＳＶＺ）、边缘区
三、ＣＸＣＬ１２ 在缺血性脑卒中的作用及机制 近年来，关于 ＣＸＣＬ１２ 在神经系统疾病中的研究越来越 受关注，与神经发生、神经内分泌及神经变性等均密切相关。 目前关于 ＣＸＣＬ１２ 在缺血性脑卒中的作用新的研究进展，主 要表现在对缺血性脑卒中早期预测、卒中发生后短期内作用 及对长期预后影响等方面。 １．ＣＸＣＬ１２ 对缺血性脑卒中的早期预测：目前，有研究 显示血浆 ＣＸＣＬ１２ 水平可能对缺血性脑卒中的预测有一定 的作用。 Ｓｃｈｕｔｔ 等［９］ 前瞻性地收集了 ２０６ 例血管造影的患 者，并在血管 造 影 前 采 集 了 患 者 的 外 周 血 以 便 检 测 血 浆 中 ＣＸＣＬ１２ 的水平，此后，对这些患者进行为期 １ 年的临床随 访。 最后，有 １０ 例患者患有缺血性脑卒中，而患有缺血性脑 卒中的患者血浆 ＣＸＣＬ１２ 水平较未患卒中患者的明显增高， 具有统计学意义。 加权 ＣＯＸ 比例风险研究显示，ＣＸＣＬ１２ 的 基线水平（≥１０ ４２１ ｐｇ ／ｍｌ）与随访的缺血性卒中有显著的相 关性。 因此，认为血浆 ＣＸＣＬ１２ 水平可能是预测缺血性脑卒 中的一个新的生物学指标。 在此项研究中，ＣＸＣＬ１２ 水平升 高的一个潜在机制可能是由于长期的亚临床缺血、炎症及低 水平组织的损伤和聚集的大量内皮祖细胞导致的大脑易受 损伤，从而导致 ＣＸＣＬ１２ 水平的升高。 ＣＸＣＬ１２ 有诱导血小 板聚集的作用，动脉粥样硬化血管容易生成富含血小板的斑 块，而趋化因子是由多种血管细胞产生。 因此看来，ＣＸＣＬ１２ 水平升高可能与炎症因素和动脉粥样硬化有关。 Ａｂｉ－Ｙｏｕｎｅｓ 等［１０］ 研究发现，在人类颈动脉内膜切除标本中获得的动脉 粥样硬化斑块中，平滑肌细胞、内皮细胞和巨 噬 细 胞 中 的 ＣＸＣＬ１２ 表达明显增高，而在正常血管中则未见升高。 此外， 短暂性脑缺血发作（ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ａｔｔａｃｋ，ＴＩＡ） 主要由脑 动脉粥样硬化、血管微栓塞、血流动力学和血流成分改变等 原因导致。 对于 ＴＩＡ 患者，由于大脑长期短暂性缺血及动脉 粥样硬化的影响，在进一步转化为缺血性脑卒中时，考虑血 浆 ＣＸＣＬ１２ 水平可能会显著升高，因此，血浆 ＣＸＣＬ１２ 水平也 可能成为 ＴＩＡ 预后的一个新的生物学指标。 然而，也有研究显示血浆 ＣＸＣＬ１２ 水平并不能成为缺血 性卒中的预测指标。 Ｗｕｒｓｔｅｒ 等［１１］ 搜集 １９６ 例疑似脑卒中的 患者和 ３０ 名健康体检者。 其中 １９６ 例患者中有 １２７ 例缺血 性卒中患者、１７ 例 ＴＩＡ 患者和 ５２ 例非卒中患者，通过流式细 胞检测技术分别检测各组的 ＣＸＣＬ１２ 水平后得出结论：卒中 组、ＴＩＡ 组、非卒中组及健康对照组的 ＣＸＣＬ１２ 水平相似，无 统计学意义。 因此，认为血浆 ＣＸＣＬ１２ 表达对缺血性卒中的 预测没有帮助，仍需要进一步的试验去研究证实。 ２．ＣＸＣＬ１２ 在卒中 后 作 用 及 对 长 期 预 后 的 影 响： （ １） ＣＸＣＬ１２ 和卒中后炎症反应：卒中后大脑缺血和组织梗死引 发炎性介质的释放，活化小胶质细胞或吸引侵入的免疫细胞
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中华脑科疾病与康复杂志（电子版）２０１４ 年 ６ 月第 ４ 卷第 ３ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｂｒａｉｎ Ｄｉｓ Ｒｅｈａｂｉｌ （Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｊｕｎｅ ２０１４，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．３
（ｍａｒｇｉｎａｌ ｚｏｎｅ，ＭＺ） 和脑室区（ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｚｏｎｅ ，ＶＺ） 表达［８］ 。 出生后 ＣＸＣＲ４ 在上述区域中的表达渐渐降低，但在海马齿 状回颗粒下区 （ ｓｕｂ－ｇｒａｎｕｌａｒ ｚｏｎｅ，ＳＧＺ） 和嗅球中仍持续 表 达。 在成熟的 ＣＮＳ 中，ＣＸＣＬ１２ 或 ＣＸＣＲ４ 在神经元、胶质细 胞、内皮细胞、脑膜细胞等多种细胞中表达。
中华脑科疾病与康复杂志（电子版）２０１４ 年 ６ 月第 ４ 卷第 ３ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｂｒａｉｎ Ｄｉｓ Ｒｅｈａｂｉｌ （Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｊｕｎｅ ２０１４，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．３
·４５·· ຫໍສະໝຸດ 述·趋化因子 ＣＸＣＬ１２ 在缺血性脑卒中的作用及其机制
肖新兴 刘庆新
【摘要】 趋化因子 ＣＸＣＬ１２ 及其受体 ＣＸＣＲ４ 参与炎症反应、诱导细胞迁徙和归巢等多种生理
（２）ＣＸＣＬ１２ 和神经细胞再生：一系列研究显示，成年人 的 ＣＮＳ 内具有自我更新和多分化潜能的神经干细胞。 正常 情况下，它们以静息状态存在，只有在一定的刺激下才能够 被激活。 局部缺血性损害时，大脑皮层、ＳＶＺ、海马等部位的 神经干细胞可以增殖、迁移和分化成神经元和胶质细胞，充 填神经缺损区。 但是，因为脑缺血后被激活的内源性神经干 细胞的数目不足，这种自我修复作用并不显著。 研究发现， ＣＸＣＬ１２ 对神经干细胞有强大的趋化作用，ＣＸＣＬ１２ ／ＣＸＣＲ４ 参与神经前体细胞（ ｎｅｕｒａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ，ＮＰＣ） 由外周向中 枢损伤部位的募集。 Ｃｅｒａｄｉｎｉ 等［１２］ 研究发现，在脑组织局部 缺血部位，ＣＸＣＬ１２ 表达上调，升高的 ＣＸＣＬ１２ 能够与 ＮＰＣ 表 达的 ＣＸＣＲ４ 受体结合，吸引 ＮＰＣ 从 ＳＶＺ 迁移到缺血区周 边，并在该部位黏附定位，而降低缺血局部 ＣＸＣＬ１２ 水平，则 可以阻止 ＮＰＣ 细胞向受损部位募集，不利于神经功能修复。 Ｆｉｌｉｐｐｏ 等［１５］ 通过对类似 ＣＸＣＬ１２ 的 Ｎ－末端前 ２１ 个氨基酸 的合成肽的名为 ＰｅｐＣ－Ｃ 研究发现，ＰｅｐＣ－Ｃ 可以促进体内神 经干细胞的趋化性，而在体外实验，可以刺激 ＣＸＣＲ４ ＋细胞的 趋化 能 力 和 增 殖 作 用。 同 时， ＰｅｐＣ－Ｃ 可 以 上 调 体 内 外 ＣＸＣＬ１２ 的表达。 因此，可以看出 ＣＸＣＬ１２ 的 Ｎ－末端结合受 体 ＣＸＣＲ４，对神经干细胞产生趋化作用。 ＣＸＣＬ１２ 的 Ｎ－末端 负责一个正反馈循环，以维持 ＣＸＣＬ１２ 吸引神经干细胞从脑 室下区到损伤位点的浓度梯度。 此外，ＣＸＣＬ１２ 还能够促进 ＮＰＣ 的增殖与分化。 Ｌｉ 等［１６］ 发现，单独的 ＣＸＣＬ１２ 并不促 进 ＮＰＣ 自我更新或促进 ＮＰＣ 增殖，但阻断 ＣＸＣＲ４ 后则通过 调节 ＮＰＣ 的细胞周期抑制了生长因子对其增殖的诱导作 用。 有研究显示，ＣＸＣＬ１２ 能以依赖 ＥＲＫ１ ／２ 和 ＰＩ３Ｋ 通路的 方式或通过连接蛋白 ４３ 介导的细胞内偶联机制促进 ＮＰＣ 的 增殖。