肿瘤发生的分子机制课件
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肿瘤与细胞凋亡PPT课件
VS
机遇
随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学等 技术的发展，我们可以更深入地了解肿瘤 细胞凋亡的机制，发现新的治疗靶点。同 时，随着免疫治疗和基因治疗等新型治疗 方法的出现，也为肿瘤细胞凋亡的研究提 供了新的思路和手段。
肿瘤细胞凋亡研究的前沿技术与方法
单细胞测序技术
可以对单个细胞进行基因组、转 录组和蛋白质组测序，从而更准 确地了解肿瘤细胞凋亡的机制和 过程。
肿瘤与细胞凋亡PPT 课件
contents
目录
• 肿瘤概述 • 细胞凋亡概述 • 肿瘤与细胞凋亡的关系 • 肿瘤细胞凋亡的研究进展 • 展望与未来研究方向
01
肿瘤概述
肿瘤的定义与分类
肿瘤的定义
肿瘤是机体在各种致癌因素作用下， 局部组织的某一个细胞在基因水平上 失去对其生长的正常调控，导致其克 隆性异常增生而形成的新生物。
肿瘤细胞凋亡的信号转导通路研究
肿瘤细胞凋亡的信号转导通路
研究肿瘤细胞凋亡的信号转导通路，包括死亡受体通路、线粒体通路等，有助于揭示肿 瘤细胞凋亡的调控机制。
肿瘤细胞凋亡信号转导通路的调控
研究肿瘤细胞凋亡信号转导通路的调控，包括各种激酶、磷酸酶等对凋亡过程的调控作 用，有助于发现新的治疗策略。
肿瘤细胞凋亡与其他生物过程的相互作用研究
肿瘤细胞凋亡与自噬的相 互作用
研究肿瘤细胞凋亡与自噬之间的相互作用， 有助于深入了解肿瘤细胞的生存与死亡平衡 。
肿瘤细胞凋亡与免疫系统 的相互作用
研究肿瘤细胞凋亡与免疫系统之间的相互作 用，有助于发现新的免疫治疗策略。
05
展望与未来研究方向
肿瘤细胞凋亡研究的挑战与机遇
挑战
肿瘤细胞凋亡的机制复杂，涉及多种基 因和信号通路的相互作用，研究难度较 大。同时，肿瘤细胞常常通过多种途径 抵抗细胞凋亡，导致治疗难度增加。
4肿瘤-B PPT课件
Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌、某些淋巴瘤
③HBV
肝细胞性肝癌
(二)ＲＮＡ病毒： 人类Ｔ细胞白血病／淋巴瘤病毒(HTLV-1) 成份T细胞白血病/淋巴瘤
第十二节
遗传与肿瘤
遗传因素在一些肿瘤的发生中起重要作用。如 家族性视网膜母细胞瘤、家族性腺瘤性息肉病、神 经纤维瘤病，就是以常染色体显性遗传方式出现。 现在一般认为肿瘤是遗传因素与外环境因素相 互作用的结果。遗传因素的作用是使患者对某些肿 瘤具有易感性。如着色性干皮病患者受紫外线照射 后易患皮肤癌(常染色体隐性遗传) 表5-9，列举了一些常见的遗传性肿瘤综合征 及其受累的基因、染色体定位和相关肿瘤。
原癌基因转变成癌基因的过程称为原癌基因的激活。
原癌基因的激活方式：
(1)点突变 (2)基因扩增 是指DNA或基因中单个碱基对的配置发生了改变 是指DNA序列过度复制(基因拷贝数增加)→基 →基因编码的蛋白质的氨基酸序列改变→细胞转化 。 因产物过表达→细胞转化。(图5-10)
(3)染色体易位
是指染色体的某一特定结构发生断离而转接
二、 物理致癌因素 紫外线 影响DNA修复-皮肤癌、恶黑等 电离辐射 染色体断裂、易位和点突变 Ｘ射线、ｒ射线、亚原子微粒的辐射 镭、铀、氡、钴、锶等放射性同位素 常可诱发肺癌、白血病、皮肤癌 热辐射 皮肤癌；热食与食道癌
三、病毒
(一)ＤＮＡ致瘤病毒：
①HPV
②EBV
生殖道和喉的乳头状瘤，宫颈癌等
细胞生长因子受体结合后，活化Ras蛋白， 继而激活调控细胞生长与分化的重要信号通路 -“MAPK通路”(丝裂原激活的蛋白激酶通路)， 通过系列磷酸化过程激活转录因子(如c-jun,cfos,c-myc)，促进细胞周期基因的转录。
2、细胞周期的调控
③HBV
肝细胞性肝癌
(二)ＲＮＡ病毒： 人类Ｔ细胞白血病／淋巴瘤病毒(HTLV-1) 成份T细胞白血病/淋巴瘤
第十二节
遗传与肿瘤
遗传因素在一些肿瘤的发生中起重要作用。如 家族性视网膜母细胞瘤、家族性腺瘤性息肉病、神 经纤维瘤病，就是以常染色体显性遗传方式出现。 现在一般认为肿瘤是遗传因素与外环境因素相 互作用的结果。遗传因素的作用是使患者对某些肿 瘤具有易感性。如着色性干皮病患者受紫外线照射 后易患皮肤癌(常染色体隐性遗传) 表5-9，列举了一些常见的遗传性肿瘤综合征 及其受累的基因、染色体定位和相关肿瘤。
原癌基因转变成癌基因的过程称为原癌基因的激活。
原癌基因的激活方式：
(1)点突变 (2)基因扩增 是指DNA或基因中单个碱基对的配置发生了改变 是指DNA序列过度复制(基因拷贝数增加)→基 →基因编码的蛋白质的氨基酸序列改变→细胞转化 。 因产物过表达→细胞转化。(图5-10)
(3)染色体易位
是指染色体的某一特定结构发生断离而转接
二、 物理致癌因素 紫外线 影响DNA修复-皮肤癌、恶黑等 电离辐射 染色体断裂、易位和点突变 Ｘ射线、ｒ射线、亚原子微粒的辐射 镭、铀、氡、钴、锶等放射性同位素 常可诱发肺癌、白血病、皮肤癌 热辐射 皮肤癌；热食与食道癌
三、病毒
(一)ＤＮＡ致瘤病毒：
①HPV
②EBV
生殖道和喉的乳头状瘤，宫颈癌等
细胞生长因子受体结合后，活化Ras蛋白， 继而激活调控细胞生长与分化的重要信号通路 -“MAPK通路”(丝裂原激活的蛋白激酶通路)， 通过系列磷酸化过程激活转录因子(如c-jun,cfos,c-myc)，促进细胞周期基因的转录。
2、细胞周期的调控
病理学 肿瘤PPT课件
22
可编辑
二、肿 瘤 的 扩 散
恶性肿瘤不仅在原发部位生长、累及邻近器官 和组织，而且还可通过多种途径扩散到其他部位。
(一)、局部浸润和直接蔓延
具有浸润性生长的恶性肿瘤细胞，沿组织间隙、 淋巴管、血管等浸润性生长并破坏组织的现象称直 接蔓延。
局部浸润的机制
23
可编辑
(二) 转 移
瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔等 通过多种途径扩散到身体其他部位，继续生长，形 成同样类型的肿瘤的过程称转移。
8
可编辑
第三节 肿瘤的分化与异型性
分化（differentiation)
肿瘤在形态和功能上表现出与某种正常组织的相似 之处，称分化。
分化程度（degree of differentiation)
指分化相似的程度。
9
可编辑
异型性（atypia）
肿瘤组织无论在细胞形态或组织结构上，与其发源 的正常组织有不同程度的差异，这种差异称异型性。
Pathology
肿瘤
(neoplasm)
1
可编辑
第五章 肿 瘤
目的要求：
掌握肿瘤的概念，肿瘤性与非肿瘤性生长的区别。肿瘤 的一般形态结构。肿瘤的异型性，生长与扩散。良恶性肿瘤 的区别。肿瘤的命名原则及分类。癌与肉瘤的区别。常见的 癌前病变，非典型增生及原位癌的概念。
重、难点：
肿瘤的概念、一般形态和结构，肿瘤的异型性及生长与 扩散，良恶性肿瘤、上皮与间叶性肿瘤的区别。
血管内皮细胞生长因子（VEGF） 碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）
20
可编辑
（
四
演进 (progression)
）
演
恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵
可编辑
二、肿 瘤 的 扩 散
恶性肿瘤不仅在原发部位生长、累及邻近器官 和组织，而且还可通过多种途径扩散到其他部位。
(一)、局部浸润和直接蔓延
具有浸润性生长的恶性肿瘤细胞，沿组织间隙、 淋巴管、血管等浸润性生长并破坏组织的现象称直 接蔓延。
局部浸润的机制
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可编辑
(二) 转 移
瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔等 通过多种途径扩散到身体其他部位，继续生长，形 成同样类型的肿瘤的过程称转移。
8
可编辑
第三节 肿瘤的分化与异型性
分化（differentiation)
肿瘤在形态和功能上表现出与某种正常组织的相似 之处，称分化。
分化程度（degree of differentiation)
指分化相似的程度。
9
可编辑
异型性（atypia）
肿瘤组织无论在细胞形态或组织结构上，与其发源 的正常组织有不同程度的差异，这种差异称异型性。
Pathology
肿瘤
(neoplasm)
1
可编辑
第五章 肿 瘤
目的要求：
掌握肿瘤的概念，肿瘤性与非肿瘤性生长的区别。肿瘤 的一般形态结构。肿瘤的异型性，生长与扩散。良恶性肿瘤 的区别。肿瘤的命名原则及分类。癌与肉瘤的区别。常见的 癌前病变，非典型增生及原位癌的概念。
重、难点：
肿瘤的概念、一般形态和结构，肿瘤的异型性及生长与 扩散，良恶性肿瘤、上皮与间叶性肿瘤的区别。
血管内皮细胞生长因子（VEGF） 碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）
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（
四
演进 (progression)
）
演
恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵
肿瘤发生的分子机制PPT课件
Wnt： -Catenin是Wnt通路核心蛋白，其基因突变导致 -Catenin无法磷酸化和乏素化降解，聚集并激活相关癌基因
（c-myc、CyclinD1）等，，， （90%结肠癌）
多阶段---
各种因素＋遗传致癌因子
↓ 激活原癌基因，抑癌基因失活
启动阶段
↓ 细胞发生转化（transformation）
➢ 整合素转导通路：也是一种跨膜蛋白，介导细胞与细
胞外基质的黏附。与肿瘤的形成、生长、分化、凋亡和转 移等过程关系密切。
➢
Wnt转导通路：
➢
JAK-STAT信号转导通路：
❖ 细胞信号转导通路异常与肿瘤
➢ 配体：“自我刺激” ，如：SIS原癌基因的编码产物与血
小板衍化生长因子链高度同源，细胞脱离外来信号调控。
遗传因素：
单基因遗传--1）常染色体显性遗传---如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等。 2）常染色体隐性遗传---如 Bloom综合征 ；
多基因遗传--3）目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管
癌、肝癌、鼻咽癌等属于多基因遗传。
免疫因素：
肿瘤抗原： 肿瘤免疫效应：
免疫监视：
多基因---肿瘤发生的相关基因
➢ 癌基因(Oncogene)：又称转化基因。 是一类存在于病毒或细胞基因组中、通过其表达产物在
一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列。 存在于病毒内的—病毒癌基因 存在于细胞内的—细胞癌基因
非活化状态的细胞癌基因---原癌基因
➢ 原癌基因(Proto-Oncogene)分类：
生长因子：血小板衍化生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长 因子等；
↓ 先呈多克隆性增生
↓ 经过漫长演进 其中一个克隆可相对无限扩增
（c-myc、CyclinD1）等，，， （90%结肠癌）
多阶段---
各种因素＋遗传致癌因子
↓ 激活原癌基因，抑癌基因失活
启动阶段
↓ 细胞发生转化（transformation）
➢ 整合素转导通路：也是一种跨膜蛋白，介导细胞与细
胞外基质的黏附。与肿瘤的形成、生长、分化、凋亡和转 移等过程关系密切。
➢
Wnt转导通路：
➢
JAK-STAT信号转导通路：
❖ 细胞信号转导通路异常与肿瘤
➢ 配体：“自我刺激” ，如：SIS原癌基因的编码产物与血
小板衍化生长因子链高度同源，细胞脱离外来信号调控。
遗传因素：
单基因遗传--1）常染色体显性遗传---如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等。 2）常染色体隐性遗传---如 Bloom综合征 ；
多基因遗传--3）目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管
癌、肝癌、鼻咽癌等属于多基因遗传。
免疫因素：
肿瘤抗原： 肿瘤免疫效应：
免疫监视：
多基因---肿瘤发生的相关基因
➢ 癌基因(Oncogene)：又称转化基因。 是一类存在于病毒或细胞基因组中、通过其表达产物在
一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列。 存在于病毒内的—病毒癌基因 存在于细胞内的—细胞癌基因
非活化状态的细胞癌基因---原癌基因
➢ 原癌基因(Proto-Oncogene)分类：
生长因子：血小板衍化生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长 因子等；
↓ 先呈多克隆性增生
↓ 经过漫长演进 其中一个克隆可相对无限扩增
肿瘤发生的分子基础培训课件
Theodor Boveri,一九一一
今天,大量de科学证据表明:
抑制细胞生长de染色体
抑癌基因
促进细胞生长de染色体
癌基因
肿瘤发生de分子基础
22
肿瘤抑制基因/抑癌基因 （Tumor Suppressor Gene ,TSG）
• 正常细胞中存在de一类调节细胞生长增殖
分化de基因,具有抑制肿瘤细胞增殖作用.
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均 质 染 色 区 （
HSR
） 和 双 微 （
DM
）
肿瘤发生de分子基础
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四 . 易位激活
染色体de易位类似于启动子de插入. 染色体de易 位导致癌基因de重排,从而激活癌基因.
最为典型de是 t ( 九q三四；二二q一一 ) t ( 八q二四；九q三二 )
肿瘤发生de分子基础
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肿瘤发生de分子基础
肿瘤发生de胞中原癌基因可以通过一些机制被 激活,导致基因表达或过表达,从而使 细胞癌变,不同de癌基因激活de机制 与途径不同,一般分为四类:
肿瘤发生de分子基础
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癌基因de激活机制:
• 点突变（point mutation） • 病毒诱导与启动子插入激活 • 基因扩增（gene amplification） • 染色体易位或重排
产物具有GTP酶de活性 ras ( H-ras；K-ras )
四 . 核蛋白类
产物与DNA 结合,与复制启动有关 myc ；fos；jun；erb-A
肿瘤发生de分子基础
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四、 原癌基因
原癌基因de分类
原癌基因de分类与病毒癌基因一样,根据其蛋白 质产物de功能、性质可以分为以下几类:
蛋白质激酶类: c-raf；c-mos； 信息传递蛋白类:c-ras 家族 生长因子类: c-sis 核蛋白类: c-myc；c-fos
肿瘤发生的分子机制
肿瘤发生的分子机制肿瘤是一种恶性疾病，它能够影响人体细胞的正常生长和分化，导致细胞失控的增殖和侵袭周围组织。
肿瘤的发生和发展都是由一系列分子机制所决定的，本文将从分子遗传学、肿瘤干细胞和肿瘤免疫学等方面，详细介绍肿瘤发生的分子机制。
一、分子遗传学分子遗传学是研究基因遗传变异、基因表达调控、RNA修饰等方面的分子生物学学科。
肿瘤是受到基因突变的影响而发生的，而这些基因突变又与多种原因有关系，如化学物质暴露、电离辐射暴露、病毒感染和遗传因素等等。
分子遗传学研究也发现了一类具有关键作用的突变基因，即肿瘤抑制基因和癌基因。
肿瘤抑制基因主要有p53、Rb、BRCA1和BRCA2，它们的突变与肿瘤发生有直接关系。
癌基因主要有Ras、Bmi、Myc、Src等，它们的过度表达也与肿瘤发生有关联。
此外，分子遗传学还能够揭示肿瘤基因底物的分子机制、细胞周期的调控和细胞凋亡等肿瘤基本病理生理机制。
二、肿瘤干细胞肿瘤組織中的肿瘤干细胞( Tumor stem cells )是自我更新且能够形成多个细胞系的细胞群体，这一种细胞能够对肿瘤形成和复发产生影响。
在人类肿瘤中，可以被认为是能够维持肿瘤生长和转移的重要细胞群体，这一部分肿瘤细胞具有多向分化和自我更新能力，当肿瘤细胞侵犯身体其他部位时，肿瘤干细胞能够保证肿瘤的再生产。
目前肿瘤干细胞的定义和分离量寻尚属于较为微小的领域，但是针对肿瘤细胞的特别研发和治疗对于抑制肿瘤的形成和传播具有相当重要的意义。
三、肿瘤免疫学肿瘤细胞对免疫系统产生的免疫应答能够影响肿瘤的生长、转移和复发。
肿瘤免疫学是一门研究肿瘤细胞与免疫系统的交互作用，以及调节免疫应答的分子机制的学科。
当肿瘤细胞遭受到诸如抗原识别、免疫识别等免疫效应负面影响时，它就能够激活免疫系统，并且让免疫系统对其产生免疫应答，从而使其出现减少的现象。
当然，肿瘤免疫学还面临许多阻碍和挑战，如抗肿瘤药物的较为昂贵、如何处理肿瘤细胞产生的免疫抑制、如何处理肿瘤细胞后期的免疫抑制，等等………………总之，肿瘤存在于分子层被许多分子机制所决定，而如何在这些分子机制的有效干预下达到肿瘤的有效控制与治疗，是需要我们以更为专业、科学、严谨的态度，持续深入、持久探究的重要问题。
肿瘤的发生PPT课件
利用高能射线杀死或抑制肿瘤细胞的生长。
化疗
通过化学药物进行治疗，可以全身给药或局部给药。
04
肿瘤的未来研究方向
肿瘤的基因治疗
01
基因治疗概述
基因治疗是一种通过修改或调控基因表达来治疗疾病的方法。在肿瘤治
疗中，基因治疗旨在纠正肿瘤细胞的基因异常，抑制其生长和扩散。
02 03
基因治疗方法
目前，基因治疗的主要方法包括基因置换、基因敲除、基因沉默等。这 些方法通过向肿瘤细胞导入正常基因或抑制有害基因的表达，以达到治 疗目的。
谢谢观看
个性化治疗方法
个性化治疗主要包括分子靶向治疗和精准医学等。这些方法通过分析患者的基因和分子特征，选择最合适的治疗药物 或方案，以达到最佳治疗效果。
个性化治疗进展
近年来，随着基因测序和分子诊断技术的不断发展，个性化治疗在肿瘤治疗领域也得到了广泛应用和推 广。越来越多的患者受益于个性化治疗方案，获得更好的治疗效果和生活质量。
免疫治疗主要包括免疫检查点抑 制剂、细胞免疫疗法和肿瘤疫苗 等。这些方法通过不同机制激活 或增强免疫反应，以达到控制和
消灭肿瘤的目的。
免疫治疗进展
近年来，免疫治疗在肿瘤治疗领 域取得了显著进展。一些免疫疗 法已获得批准用于临床治疗，并 显示出良好的疗效和较低的副作
用。
肿瘤的干细胞治疗
干细胞治疗概述
干细胞治疗是一种利用干细胞的再生和分化能力来修复或替换受损组织的治疗方法。在肿 瘤治疗中，干细胞治疗旨在通过干细胞分化形成的正常细胞替代肿瘤细胞，以实现治疗目 的。
干细胞治疗方法
干细胞治疗主要包括自体干细胞移植和异体干细胞移植等。这些方法通过采集患者或供体 的干细胞，经过处理和扩增后，再输注到患者体内。
化疗
通过化学药物进行治疗，可以全身给药或局部给药。
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肿瘤的未来研究方向
肿瘤的基因治疗
01
基因治疗概述
基因治疗是一种通过修改或调控基因表达来治疗疾病的方法。在肿瘤治
疗中，基因治疗旨在纠正肿瘤细胞的基因异常，抑制其生长和扩散。
02 03
基因治疗方法
目前，基因治疗的主要方法包括基因置换、基因敲除、基因沉默等。这 些方法通过向肿瘤细胞导入正常基因或抑制有害基因的表达，以达到治 疗目的。
谢谢观看
个性化治疗方法
个性化治疗主要包括分子靶向治疗和精准医学等。这些方法通过分析患者的基因和分子特征，选择最合适的治疗药物 或方案，以达到最佳治疗效果。
个性化治疗进展
近年来，随着基因测序和分子诊断技术的不断发展，个性化治疗在肿瘤治疗领域也得到了广泛应用和推 广。越来越多的患者受益于个性化治疗方案，获得更好的治疗效果和生活质量。
免疫治疗主要包括免疫检查点抑 制剂、细胞免疫疗法和肿瘤疫苗 等。这些方法通过不同机制激活 或增强免疫反应，以达到控制和
消灭肿瘤的目的。
免疫治疗进展
近年来，免疫治疗在肿瘤治疗领 域取得了显著进展。一些免疫疗 法已获得批准用于临床治疗，并 显示出良好的疗效和较低的副作
用。
肿瘤的干细胞治疗
干细胞治疗概述
干细胞治疗是一种利用干细胞的再生和分化能力来修复或替换受损组织的治疗方法。在肿 瘤治疗中，干细胞治疗旨在通过干细胞分化形成的正常细胞替代肿瘤细胞，以实现治疗目 的。
干细胞治疗方法
干细胞治疗主要包括自体干细胞移植和异体干细胞移植等。这些方法通过采集患者或供体 的干细胞，经过处理和扩增后，再输注到患者体内。
肿瘤分子流行病学PPT课件
随着蛋白质组学等新兴学科的参加，肿瘤分子 流行病学正在成为肿瘤学研究领域的重要研究 手段之一。
一、概述
肿瘤分子流行病学采用流行病学研究方法，结 合分子生物学等新兴学科的理论和技术平台， 通过对有代表性人群从接触危险因素、癌前病 变开展到肿瘤形成过程中一系列肿瘤标志物的 研究，可以准确地测量“暴露〞、生物学效应 和遗传易感性，探讨肿瘤发生的机制。
1982年，Perera、Weinstein提出“molecular cancer epidemiology 〞。
一、概述
肿瘤标志物是连接实验室检测和传统流行病学 研究的桥梁，通过对研究对象特定生物学标志 物的定性或定量检测，可以评估致癌物暴露和 机体遗传易感性的单独或联合作用。
Bence-Jones蛋白是第一个被报道的肿瘤标志 物〔1845〕。
在探讨致癌机制的过程中，总有该因素会“选 择〞让一局部人逐步走向癌变，这在考虑暴露 因素施加给宿主的不同免疫压力的同时，更应 该关注宿主遗传易感性对癌变过程的影响。
五、肿瘤发生的易感性标志
〔一〕代谢酶及其基因多态性： 代谢酶有I相和II相之分。 I相酶主要是细胞色素氧化酶P450家族(CYPs)，它们催化
具有最高催化活性的是CYP1A1和CYP2A2，参与多环 芳烃代谢，与吸烟相关的上呼吸道、上消化道、泌尿 道和乳腺的肿瘤有关。
CYP2E可以催化外源性N-亚硝胺，其多态性与胃癌发 生风险有关 。
CYP2A6 *2等位基因的479T > A 突变的产物具有较低 激活前致癌物的能力，因而对机体有保护作用。
六、蛋白质组学在肿瘤分子流行病学中的应用
蛋白质组学主要依靠生物化学手段对细胞所有 蛋白质或蛋白质组进行大规模研究，研究蛋白 显微特征、差异显示和蛋白-蛋白交互作用。
一、概述
肿瘤分子流行病学采用流行病学研究方法，结 合分子生物学等新兴学科的理论和技术平台， 通过对有代表性人群从接触危险因素、癌前病 变开展到肿瘤形成过程中一系列肿瘤标志物的 研究，可以准确地测量“暴露〞、生物学效应 和遗传易感性，探讨肿瘤发生的机制。
1982年，Perera、Weinstein提出“molecular cancer epidemiology 〞。
一、概述
肿瘤标志物是连接实验室检测和传统流行病学 研究的桥梁，通过对研究对象特定生物学标志 物的定性或定量检测，可以评估致癌物暴露和 机体遗传易感性的单独或联合作用。
Bence-Jones蛋白是第一个被报道的肿瘤标志 物〔1845〕。
在探讨致癌机制的过程中，总有该因素会“选 择〞让一局部人逐步走向癌变，这在考虑暴露 因素施加给宿主的不同免疫压力的同时，更应 该关注宿主遗传易感性对癌变过程的影响。
五、肿瘤发生的易感性标志
〔一〕代谢酶及其基因多态性： 代谢酶有I相和II相之分。 I相酶主要是细胞色素氧化酶P450家族(CYPs)，它们催化
具有最高催化活性的是CYP1A1和CYP2A2，参与多环 芳烃代谢，与吸烟相关的上呼吸道、上消化道、泌尿 道和乳腺的肿瘤有关。
CYP2E可以催化外源性N-亚硝胺，其多态性与胃癌发 生风险有关 。
CYP2A6 *2等位基因的479T > A 突变的产物具有较低 激活前致癌物的能力，因而对机体有保护作用。
六、蛋白质组学在肿瘤分子流行病学中的应用
蛋白质组学主要依靠生物化学手段对细胞所有 蛋白质或蛋白质组进行大规模研究，研究蛋白 显微特征、差异显示和蛋白-蛋白交互作用。
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状态，细胞发生恶性变。
结肠腺瘤样息肉病基因(APC):
P16基因：对细胞周期起负调控作用，与恶性黑色素瘤有关。
PTEN基因：失活与胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌等有关。
脆性组氨酸三联体基因（FHIT）:具有调控细胞周期和诱
导凋亡作用。其失活与肺癌、浸润性乳腺癌。
主要抑癌基因和相关人类肿瘤
抑癌基因: 正常细胞内存在的编码，具有抑制细胞生长的基因
序列。这类基因的缺失或失活，细胞增殖失控。
常见的抑癌基因有： RB1---功能是调节细胞周期,由G1期进入S期。
失活—使受累细胞处于G1期，与视网膜母细胞瘤、 乳腺癌、膀胱癌有关。
TP53---TP53基因失活DNA修复功能受损、细胞不能进入凋亡
间期
DNA合成前期（G1期） DNA合成期（S期）
细
胞
DNA合成后期（G2期）
周 期
前期
中期 丝裂期（M期） 后期
末期
细胞周期 中的细胞
G1期
限制点
肿瘤细胞生长与细胞凋亡
细胞凋亡：细胞正常 死亡的一种方式，不同于坏死。 细胞凋亡调控机制：凋亡抑制基因（BCL-2）、 凋亡活化基因（TP53\BAX） 细胞凋亡与肿瘤治疗：筛选靶点药物—促凋亡信号等
肿瘤发生的分子机制
内科教研室 主讲教师：李亚荣教授
肿瘤发生―― 四多！
多病因 多基因 多通路 多阶段
多病因：
外在因素： 内在因素： 遗传因素： 免疫因素：
外在因素
化学因素 物理因素
生物因素等
内在因素：
激素水平，代谢功能异常--乳腺癌――雌激素↑ 前列腺癌――雄激素↑
肿瘤抗原： 肿瘤免疫效应：
免疫监视：
多基因---肿瘤发生的相关基因
癌基因(Oncogene)：又称转化基因。 是一类存在于病毒或细胞基因组中、通过其表达产物在
一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列。 存在于病毒内的—病毒癌基因 存在于细胞内的—细胞癌基因
非活化状态的细胞癌基因---原癌基因
Wnt转导通路：
JAK-STAT信号转导通路：
细胞信号转导通路异常与肿瘤
配体：“自我刺激” ，如：SIS原癌基因的编码产物与血
小板衍化生长因子链高度同源，细胞脱离外来信号调控。
受体 ：
细胞内信号通路的改变 ：
RAS: 与肿瘤细胞生长失控关系最密切的通路。
(RAS RAF MEK MAPK)
转移瘤的形成
侵袭→瘤细胞进入循环系统→在靶部位滞 留→粘附→穿出管壁→再次粘附→获得血 供→肿瘤细胞增殖→形成转移瘤。
原癌基因/抑癌基因:
对肿瘤血管生成均有一定作用。
肿瘤血管生成与肿瘤治疗
现有血管退化1–3
抑制新生血管1–3,8
现有肿瘤血管的 通透性降低11–13
肿瘤组织血管结构正常
肿瘤组织血管功能正常
血管抑制剂应用—贝伐单抗
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009
饮食结构不合理、营养失调--结肠癌、直肠癌、胆囊癌。
遗传因素：
单基因遗传--1）常染色体显性遗传---如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等。 2）常染色体隐性遗传---如 Bloom综合征 ；
多基因遗传--3）目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管
癌、肝癌、鼻咽癌等属于多基因遗传。
免疫因素：
原癌基因的激活
激活方式有： 点突变：基因结构发生改变，产生具有异常功能
的癌蛋白； 染色体易位：慢粒（t9.22）；M3(t15.17)等； 基因扩增：基因结构未变，DNA的过度复制，调
节水平改变； 如：乳腺癌的HER-2基因扩增 启动子插入诱变 ：
抑癌基因（tumor suppressor gene）
正常情况下Bcl-2、Bax在细胞内保持平衡。 增多
Bcl-2蛋白――――抑制凋亡――细胞长期存活
Bax蛋白――――促进凋亡――细胞进入凋亡 增多
代谢酶类基因：与某些肿瘤的发生有一定关系。 细胞色素P450酶系统、谷胱甘肽硫转移酶等；
多通路---细胞信号转导通路
主要细胞信号转导通路包括：
PI3-K(磷脂酰肌醇-3-激酶)信号通路：参与细胞生长、增 殖、黏附、分化等多种重要功能。
TNF受体介导通路：
TGF-B受体介导的通路：TGF-b受体属于跨膜蛋白、对 许多细胞的生长、分化具有调节作用。
整合素转导通路：也是一种跨膜蛋白，介导细胞与细
胞外基质的黏附。与肿瘤的形成、生长、分化、凋亡和转 移等过程关系密切。
其他与肿瘤发生的相关基因
错配修复基因(mismatch reapair MMR)： 识别、切断、修复功能---保证DNA复制的精确性、
遗传内部的完整性和稳定性。
DNA受打击发生序列变化，需要修复；
MMR缺失，，，，肿瘤发生。
凋亡调控基因（apoptosis）:凋亡调控基因及其产物
在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。
亚细胞定位 基因
功能
相关肿瘤
细胞表面 TGF- β
E-cadherin
粘膜下
NF-1
细胞核
RB1 P53 WT-1 P-16
生长抑制
结肠癌
细胞粘附
胃癌、乳腺癌
抑制ras信号传递 神经鞘瘤
调节细胞周期 肾母、乳腺癌
调节细胞周期和凋亡 大多数肿瘤
核转录
肾母细胞瘤
抑制CDK
胰腺癌、食管癌
原癌基因、抑癌基因调控细胞增殖
血管形成因子 肿瘤细胞可以沿着新生血管所开 启的胶原裂隙侵蚀，因此血管形成是肿瘤侵袭的 一个条件。
肿瘤干细胞：可能是肿瘤转移的根本原因。 机体免疫状态： 肿瘤微环境;
转移瘤形成要素：
循环中的瘤细胞 进入循环中的瘤细胞绝大多数被迅速清除，
只有不足百分之一的细胞最终存活，且形成聚 集体，其生存能力大大增加，并最终仅一小部 分经过筛选且存活到达靶器官。
PI3K : （PI3-K AKT NF-kB和下游蛋白）
JAK-STAT: （JAK2-V617F）
细胞内信号通路的改变 ：
NF-kB：具有明显抑制细胞凋亡的功能，若被激活，凋亡受 阻，，，， 乳癌、淋巴瘤
Wnt： -Catenin是Wnt通路核心蛋白，其基因突变导致 -Catenin无法磷酸化和乏素化降解，聚集并激活相关癌基因
肿瘤血管生成:
肿瘤血管生成调控：血管生成因子、血管生成抑制因 子、周细胞、原癌基因、抑癌基因等。
VEGF及受体家族、血管生成素（Ang与TIE-2受体）、 成纤维细胞生长因子（FGF）家族、基质金属蛋白 酶；
血管生成抑制素、内皮细胞抑制素、干扰素、组织金 属蛋白酶抑制剂
周细胞：毛细血管中位于内皮细胞外侧的壁细胞，起 到整合与协调临近内皮细胞的作用。
33
肿瘤细胞异质性;
异质性：肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞表 现出分子生物学或基因方面的差异性改变。
生长速度快、侵袭能力强、对药物敏感性差异及预后的不同！
肿瘤干细胞（CSC）：存在于肿瘤组织中的一小部分具有肝细胞 性质的细胞群体。
恶性肿瘤的侵袭与转移
侵袭与转移是恶性肿瘤危及生命的最主要生物学特征。
瘤细胞的滞留、粘附、穿出管壁
粘附分子可以将肿瘤瘤栓粘附于损伤的血管内 皮，粘附后的细胞团迅速生长，并分泌基质降 解酶，破坏毛细血管基膜，进入器官实质。
（瘤细胞的滞留粘附具有出血管壁后，与血管外的基质发生再 次粘附，在靶器官毛细血管周围形成微小病 灶。部分病灶被宿主免疫系统清除；部分病灶 可及时获得血供，并使肿瘤细胞增殖形成强大 的瘤体。
（c-myc、CyclinD1）等，，， （90%结肠癌）
多阶段---
各种因素＋遗传致癌因子
↓ 激活原癌基因，抑癌基因失活
启动阶段
↓ 细胞发生转化（transformation）
↓ 先呈多克隆性增生
↓ 经过漫长演进 其中一个克隆可相对无限扩增
促进阶段
↓ 附加突变 异质性亚克隆增生
↓ 恶性转化（获得浸润和转移能力）
结肠腺瘤样息肉病基因(APC):
P16基因：对细胞周期起负调控作用，与恶性黑色素瘤有关。
PTEN基因：失活与胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌等有关。
脆性组氨酸三联体基因（FHIT）:具有调控细胞周期和诱
导凋亡作用。其失活与肺癌、浸润性乳腺癌。
主要抑癌基因和相关人类肿瘤
抑癌基因: 正常细胞内存在的编码，具有抑制细胞生长的基因
序列。这类基因的缺失或失活，细胞增殖失控。
常见的抑癌基因有： RB1---功能是调节细胞周期,由G1期进入S期。
失活—使受累细胞处于G1期，与视网膜母细胞瘤、 乳腺癌、膀胱癌有关。
TP53---TP53基因失活DNA修复功能受损、细胞不能进入凋亡
间期
DNA合成前期（G1期） DNA合成期（S期）
细
胞
DNA合成后期（G2期）
周 期
前期
中期 丝裂期（M期） 后期
末期
细胞周期 中的细胞
G1期
限制点
肿瘤细胞生长与细胞凋亡
细胞凋亡：细胞正常 死亡的一种方式，不同于坏死。 细胞凋亡调控机制：凋亡抑制基因（BCL-2）、 凋亡活化基因（TP53\BAX） 细胞凋亡与肿瘤治疗：筛选靶点药物—促凋亡信号等
肿瘤发生的分子机制
内科教研室 主讲教师：李亚荣教授
肿瘤发生―― 四多！
多病因 多基因 多通路 多阶段
多病因：
外在因素： 内在因素： 遗传因素： 免疫因素：
外在因素
化学因素 物理因素
生物因素等
内在因素：
激素水平，代谢功能异常--乳腺癌――雌激素↑ 前列腺癌――雄激素↑
肿瘤抗原： 肿瘤免疫效应：
免疫监视：
多基因---肿瘤发生的相关基因
癌基因(Oncogene)：又称转化基因。 是一类存在于病毒或细胞基因组中、通过其表达产物在
一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列。 存在于病毒内的—病毒癌基因 存在于细胞内的—细胞癌基因
非活化状态的细胞癌基因---原癌基因
Wnt转导通路：
JAK-STAT信号转导通路：
细胞信号转导通路异常与肿瘤
配体：“自我刺激” ，如：SIS原癌基因的编码产物与血
小板衍化生长因子链高度同源，细胞脱离外来信号调控。
受体 ：
细胞内信号通路的改变 ：
RAS: 与肿瘤细胞生长失控关系最密切的通路。
(RAS RAF MEK MAPK)
转移瘤的形成
侵袭→瘤细胞进入循环系统→在靶部位滞 留→粘附→穿出管壁→再次粘附→获得血 供→肿瘤细胞增殖→形成转移瘤。
原癌基因/抑癌基因:
对肿瘤血管生成均有一定作用。
肿瘤血管生成与肿瘤治疗
现有血管退化1–3
抑制新生血管1–3,8
现有肿瘤血管的 通透性降低11–13
肿瘤组织血管结构正常
肿瘤组织血管功能正常
血管抑制剂应用—贝伐单抗
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009
饮食结构不合理、营养失调--结肠癌、直肠癌、胆囊癌。
遗传因素：
单基因遗传--1）常染色体显性遗传---如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等。 2）常染色体隐性遗传---如 Bloom综合征 ；
多基因遗传--3）目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管
癌、肝癌、鼻咽癌等属于多基因遗传。
免疫因素：
原癌基因的激活
激活方式有： 点突变：基因结构发生改变，产生具有异常功能
的癌蛋白； 染色体易位：慢粒（t9.22）；M3(t15.17)等； 基因扩增：基因结构未变，DNA的过度复制，调
节水平改变； 如：乳腺癌的HER-2基因扩增 启动子插入诱变 ：
抑癌基因（tumor suppressor gene）
正常情况下Bcl-2、Bax在细胞内保持平衡。 增多
Bcl-2蛋白――――抑制凋亡――细胞长期存活
Bax蛋白――――促进凋亡――细胞进入凋亡 增多
代谢酶类基因：与某些肿瘤的发生有一定关系。 细胞色素P450酶系统、谷胱甘肽硫转移酶等；
多通路---细胞信号转导通路
主要细胞信号转导通路包括：
PI3-K(磷脂酰肌醇-3-激酶)信号通路：参与细胞生长、增 殖、黏附、分化等多种重要功能。
TNF受体介导通路：
TGF-B受体介导的通路：TGF-b受体属于跨膜蛋白、对 许多细胞的生长、分化具有调节作用。
整合素转导通路：也是一种跨膜蛋白，介导细胞与细
胞外基质的黏附。与肿瘤的形成、生长、分化、凋亡和转 移等过程关系密切。
其他与肿瘤发生的相关基因
错配修复基因(mismatch reapair MMR)： 识别、切断、修复功能---保证DNA复制的精确性、
遗传内部的完整性和稳定性。
DNA受打击发生序列变化，需要修复；
MMR缺失，，，，肿瘤发生。
凋亡调控基因（apoptosis）:凋亡调控基因及其产物
在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。
亚细胞定位 基因
功能
相关肿瘤
细胞表面 TGF- β
E-cadherin
粘膜下
NF-1
细胞核
RB1 P53 WT-1 P-16
生长抑制
结肠癌
细胞粘附
胃癌、乳腺癌
抑制ras信号传递 神经鞘瘤
调节细胞周期 肾母、乳腺癌
调节细胞周期和凋亡 大多数肿瘤
核转录
肾母细胞瘤
抑制CDK
胰腺癌、食管癌
原癌基因、抑癌基因调控细胞增殖
血管形成因子 肿瘤细胞可以沿着新生血管所开 启的胶原裂隙侵蚀，因此血管形成是肿瘤侵袭的 一个条件。
肿瘤干细胞：可能是肿瘤转移的根本原因。 机体免疫状态： 肿瘤微环境;
转移瘤形成要素：
循环中的瘤细胞 进入循环中的瘤细胞绝大多数被迅速清除，
只有不足百分之一的细胞最终存活，且形成聚 集体，其生存能力大大增加，并最终仅一小部 分经过筛选且存活到达靶器官。
PI3K : （PI3-K AKT NF-kB和下游蛋白）
JAK-STAT: （JAK2-V617F）
细胞内信号通路的改变 ：
NF-kB：具有明显抑制细胞凋亡的功能，若被激活，凋亡受 阻，，，， 乳癌、淋巴瘤
Wnt： -Catenin是Wnt通路核心蛋白，其基因突变导致 -Catenin无法磷酸化和乏素化降解，聚集并激活相关癌基因
肿瘤血管生成:
肿瘤血管生成调控：血管生成因子、血管生成抑制因 子、周细胞、原癌基因、抑癌基因等。
VEGF及受体家族、血管生成素（Ang与TIE-2受体）、 成纤维细胞生长因子（FGF）家族、基质金属蛋白 酶；
血管生成抑制素、内皮细胞抑制素、干扰素、组织金 属蛋白酶抑制剂
周细胞：毛细血管中位于内皮细胞外侧的壁细胞，起 到整合与协调临近内皮细胞的作用。
33
肿瘤细胞异质性;
异质性：肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞表 现出分子生物学或基因方面的差异性改变。
生长速度快、侵袭能力强、对药物敏感性差异及预后的不同！
肿瘤干细胞（CSC）：存在于肿瘤组织中的一小部分具有肝细胞 性质的细胞群体。
恶性肿瘤的侵袭与转移
侵袭与转移是恶性肿瘤危及生命的最主要生物学特征。
瘤细胞的滞留、粘附、穿出管壁
粘附分子可以将肿瘤瘤栓粘附于损伤的血管内 皮，粘附后的细胞团迅速生长，并分泌基质降 解酶，破坏毛细血管基膜，进入器官实质。
（瘤细胞的滞留粘附具有出血管壁后，与血管外的基质发生再 次粘附，在靶器官毛细血管周围形成微小病 灶。部分病灶被宿主免疫系统清除；部分病灶 可及时获得血供，并使肿瘤细胞增殖形成强大 的瘤体。
（c-myc、CyclinD1）等，，， （90%结肠癌）
多阶段---
各种因素＋遗传致癌因子
↓ 激活原癌基因，抑癌基因失活
启动阶段
↓ 细胞发生转化（transformation）
↓ 先呈多克隆性增生
↓ 经过漫长演进 其中一个克隆可相对无限扩增
促进阶段
↓ 附加突变 异质性亚克隆增生
↓ 恶性转化（获得浸润和转移能力）