肿瘤发生的分子机制课件

转移是恶性肿瘤最重要的特征之一，也是影响患 者预后的主要因素。
转移-----侵袭 侵袭→肿瘤转移的前奏； 侵袭的继续和结果→转移
肿瘤侵袭的途径： ①沿组织间隙 ②沿淋巴管 ③沿血管 ④沿浆膜面或粘膜面
恶性肿瘤转移的主要途径： 淋巴转移 血运转移 种植转移
血运转移 淋巴转移
间期
DNA合成前期（G1期） DNA合成期（S期）
细
胞
DNA合成后期（G2期）
周 期
前期
中期 丝裂期（M期） 后期
末期
细胞周期 中的细胞
G1期
限制点
肿瘤细胞生长与细胞凋亡
细胞凋亡：细胞正常 死亡的一种方式，不同于坏死。 细胞凋亡调控机制：凋亡抑制基因（BCL-2）、 凋亡活化基因（TP53\BAX） 细胞凋亡与肿瘤治疗：筛选靶点药物—促凋亡信号等
肿瘤血管生成:
肿瘤血管生成调控：血管生成因子、血管生成抑制因 子、周细胞、原癌基因、抑癌基因等。
VEGF及受体家族、血管生成素（Ang与TIE-2受体）、 成纤维细胞生长因子（FGF）家族、基质金属蛋白 酶；
血管生成抑制素、内皮细胞抑制素、干扰素、组织金 属蛋白酶抑制剂
周细胞：毛细血管中位于内皮细胞外侧的壁细胞，起 到整合与协调临近内皮细胞的作用。
正常情况下Bcl-2、Bax在细胞内保持平衡。 增多
Bcl-2蛋白――――抑制凋亡――细胞长期存活
Bax蛋白――――促进凋亡――细胞进入凋亡 增多
代谢酶类基因：与某些肿瘤的发生有一定关系。 细胞色素P450酶系统、谷胱甘肽硫转移酶等；
多通路---细胞信号转导通路
主要细胞信号转导通路包括：
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肿瘤细胞异质性;
异质性：肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞表 现出分子生物学或基因方面的差异性改变。
生长速度快、侵袭能力强、对药物敏感性差异及预后的不同！
肿瘤干细胞（CSC）：存在于肿瘤组织中的一小部分具有肝细胞 性质的细胞群体。
恶性肿瘤的侵袭与转移
侵袭与转移是恶性肿瘤危及生命的最主要生物学特征。
肿瘤发生的分子机制
内科教研室 主讲教师：李亚荣教授
肿瘤发生―― 四多！
多病因 多基因 多通路 多阶段
多病因：
外在因素： 内在因素： 遗传因素： 免疫因素：
外在因素
化学因素 物理因素
生物因素等
内在因素：
激素水平，代谢功能异常--乳腺癌――雌激素↑ 前列腺癌――雄激素↑
原癌基因(Proto-Oncogene)分类：
生长因子：血小板衍化生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长 因子等；
生长因子受体： 非受体蛋白激酶： RAS基因产物：包括H-RAS\K-RAS\N-RAS基因编码产物具有GTP酶活
性，参与生物信息的跨膜传递，启动细胞分裂。 核蛋白：对生长因子传导的信息及细胞生长和增殖进行调控。
瘤细胞的滞留、粘附、穿出管壁
粘附分子可以将肿瘤瘤栓粘附于损伤的血管内 皮，粘附后的细胞团迅速生长，并分泌基质降 解酶，破坏毛细血管基膜，进入器官实质。
（瘤细胞的滞留粘附具有器官特异性）
瘤体形成
瘤细胞穿出血管壁后，与血管外的基质发生再 次粘附，在靶器官毛细血管周围形成微小病 灶。部分病灶被宿主免疫系统清除；部分病灶 可及时获得血供，并使肿瘤细胞增殖形成强大 的瘤体。
↓ 恶性肿瘤生成
进展阶段
小 结：
原癌基因的激活
＋
抑癌基因的失活
＋
DNA修复调节基因等的变化
＋
信号转导通路改变
↓↓
恶性肿瘤的发生
肿瘤的生物学行为–
肿瘤细胞生长动力学、 肿瘤血管生成、 肿瘤的异质性、 肿瘤的侵袭及转移
肿瘤细胞生长动力学：
倍增时间：肿瘤细胞数增加一倍所需时间。
肿瘤细胞生长分数：处于增殖状态（S期和 G2期）的细胞比例。
饮食结构不合理、营养失调--结肠癌、直肠癌、胆囊癌。
遗传因素：
单基因遗传--1）常染色体显性遗传---如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等。 2）常染色体隐性遗传---如 Bloom综合征 ；
多基因遗传--3）目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管
癌、肝癌、鼻咽癌等属于多基因遗传。
免疫因素：
原癌基因/抑癌基因:
对肿瘤血管生成均有一定作用。
肿瘤血管生成与肿瘤治疗
现有血管退化1–3
抑制新生血管1–3,8
现有肿瘤血管的 通透性降低11–13
肿瘤组织血管结构正常
肿瘤组织血管功能正常
血管抑制剂应用—贝伐单抗
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PI3K : （PI3-K AKT NF-kB和下游蛋白）
JAK-STAT: （JAK2-V617F）
细胞内信号通路的改变 ：
NF-kB：具有明显抑制细胞凋亡的功能，若被激活，凋亡受 阻，，，， 乳癌、淋巴瘤
Wnt： -Catenin是Wnt通路核心蛋白，其基因突变导致 -Catenin无法磷酸化和乏素化降解，聚集并激活相关癌基因
亚细胞定位 基因
功能
相关肿瘤
细胞表面 TGF- β
E-cadherin
粘膜下
NF-1
细胞核
RB1 P53 WT-1 P-16
生长抑制
结肠癌
细胞粘附
胃癌、乳腺癌
抑制ras信号传递 神经鞘瘤
调节细胞周期 肾母、乳腺癌
调节细胞周期和凋亡 大多数肿瘤
核转录
肾母细胞瘤
抑制CDK
胰腺癌、食管癌
原癌基因、抑癌基因调控细胞增殖
肿瘤抗原： 肿瘤免疫效应：
免疫监视：
多基因---肿瘤发生的相关基因
癌基因(Oncogene)：又称转化基因。 是一类存在于病毒或细胞基因组中、通过其表达产物在
一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列。 存在于病毒内的—病毒癌基因 存在于细胞内的—细胞癌基因
非活化状态的细胞癌基因---原癌基因
MAPK通路 ：
PI3-K(磷脂酰肌醇-3-激酶)信号通路

TNF受体介导通路

TGF-B受体介导的

整合素转导通路

Wnt转导通路

JAK-STAT信号转导途径
MAPK通路 ：丝裂原活化蛋白激酶:是一类细胞内广泛分 布的丝氨酸/苏氨酸激酶，与细胞生长分化凋亡等密切相关 。该通路可由生长因子、激素、细胞因子应激等多种方式 激活。
状态，细胞发生恶性变。
结肠腺瘤样息肉病基因(APC):
P16基因：对细胞周期起负调控作用，与恶性黑色素瘤有关。
PTEN基因：失活与胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌等有关。
脆性组氨酸三联体基因（FHIT）:具有调控细胞周期和诱
导凋亡作用。其失活与肺癌、浸润性乳腺癌。
主要抑癌基因和相关人类肿瘤
肿瘤细胞的生成与丢失：
肿瘤细胞生长的调控机制：
细胞周期：一次分裂完成开始到下一次分裂结束 （G1-S-G2-M）。
细胞周期调控：核心—一组蛋白激酶；
限制点—G1期；
序检测。
检测点—DNA损伤检测、时相次
细胞周期与肿瘤：处于增殖周期的肿瘤对化、放 疗敏感；周期特异性药物与非特异性药物选择；
②细胞周期分期
原癌基因的激活
激活方式有： 点突变：基因结构发生改变，产生具有异常功能
的癌蛋白； 染色体易位：慢粒（t9.22）；M3(t15.17)等； 基因扩增：基因结构未变，DNA的过度复制，调
节水平改变； 如：乳腺癌的HER-2基因扩增 启动子插入诱变 ：
抑癌基因（tumor suppressor gene）
转移瘤的形成
侵袭→瘤细胞进入循环系统→在靶部位滞 留→粘附→穿出管壁→再次粘附→获得血 供→肿瘤细胞增殖→形成转移瘤。
（c-myc、CyclinD1）等，，， （90%结肠癌）
多阶段---
各种因素＋遗传致癌因子
↓ 激活原癌基因，抑癌基因失活
启动阶段
↓ 细胞发生转化（transformation）
↓ 先呈多克隆性增生
↓ 经过漫长演进 其中一个克隆可相对无限扩增
促进阶段
↓ 附加突变 异质性亚克隆增生
↓ 恶性转化（获得浸润和转移能力）
抑癌基因: 正常细胞内存在的编码，具有抑制细胞生长的基因
序列。这类基因的缺失或失活，细胞增殖失控。
常见的抑癌基因有： RB1---功能是调节细胞周期,由G1期进入S期。
失活—使受累细胞处于G1期，与视网膜母细胞瘤、 乳腺癌、膀胱癌有关。
TP53---TP53基因失活DNA修复功能受损、细胞不能进入凋亡
其他与肿瘤发生的相关基因
错配修复基因(mismatch reapair MMR)： 识别、切断、修复功能---保证DNA复制的精确性、
遗传内部的完整性和稳定性。
DNA受打击发生序列变化，需要修复；
MMR缺失，，，，肿瘤发生。
凋亡调控基因（apoptosis）:凋亡调控基因及其产物
在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。
侵袭与转移 机制：
基因调控：
细胞之间连接：
运动、趋化因子 多由肿瘤细胞分泌，刺激细胞运动（如分裂 素）。
粘附分子 是一类参与细胞间或细胞与间质相互作用的表面结 构，利于肿瘤细胞的粘附。
整合素 作为细胞表面受体在细胞信号转导过程中中扮演重要 角色。是一类膜镶嵌蛋白。
胞外基质降解酶 为蛋白水解酶，可降解基质。 常见有基质金属蛋白酶（MMP）。
瘤细胞侵入血管和淋巴管发 生远处部位的转移。
如：肺癌---脑转移---肝脏转移---骨转移 乳腺癌---锁骨上淋巴结转移等。
种植转移----瘤细胞从原发瘤体上脱落。
瘤细胞之间相互黏着的能力较正常细胞差，瘤细 胞表面电荷密度增加，相互排斥力加大，使得瘤细 胞容易从瘤体表面脱落，从而造成转移。
如：胃癌---卵巢转移。
PI3-K(磷脂酰肌醇-3-激酶)信号通路：参与细胞生长、增 殖、黏附、分化等多种重要功能。
TNF受体介导通路：
TGF-B受体介导的通路：TGF-b受体属于跨膜蛋白、对 许多细胞的生长、分化具有调节作用。
整合素转导通路：也是一种跨膜蛋白，介导细胞与细
胞外基质的黏附。与肿瘤的形成、生长、分化、凋亡和转 移等过程关系密切。

Wnt转导通路：

JAK-STAT信号转导通路：
细胞信号转导通路异常与肿瘤
配体：“自我刺激” ，如：SIS原癌基因的编码产物与血
小板衍化生长因子链高度同源，细胞脱离外来信号调控。
受体 ：
细胞内信号通路的改变 ：
RAS: 与肿瘤细胞生长失控关系最密切的通路。

(RAS RAF MEK MAPK)
血管形成因子 肿瘤细胞可以沿着新生血管所开 启的胶原裂隙侵蚀，因此血管形成是肿瘤侵袭的 一个条件。
肿瘤干细胞：可能是肿瘤转移的根本原因。 机体免疫状态： 肿瘤微环境;
转移瘤形成要素：
循环中的瘤细胞 进入循环中的瘤细胞ห้องสมุดไป่ตู้大多数被迅速清除，
只有不足百分之一的细胞最终存活，且形成聚 集体，其生存能力大大增加，并最终仅一小部 分经过筛选且存活到达靶器官。