hedgehog信号通路
Hedghog信号通路与肿瘤发生.
Hedghog信号通路与肿瘤发生【关键词】 Hedgehog Signaling Pathway Patched Smoothened Cubitus interruptus Gli 0 引言 Hh是由英文“刺猬”(hedgehog)简写而来的。
这类基因最早是在果蝇里发现，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，Hh基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因。
果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。
Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。
本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综述。
1 Hedgehog通路的基本构成 1.1 Hedgehog蛋白家族果蝇只有一个hedgehog基因，脊椎动物有3种hedgehog基因，包括：Desert hedgehog(Dhh), Indian hedgehog(Ihh), Sonic hedgehog(SHh)。
Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较近。
Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。
Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。
C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinny hedgehog酰基转移酶。
从鸡的sonic hedgehog (SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。
1.2 Patched(Ptch)蛋白 Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体，具有二种功能，一是与Hh结合，二是抑制Smoothened(Smo)。
Hedgehog通路与TGF-β通路对肝纤维化的影响-毕业论文
---文档均为word文档，下载后可直接编辑使用亦可打印---在胚胎组织和胚胎发育过程中Hedgehog（HH）通路具有非常显著的作用，如增殖、分化、和组织构建等，在成年人的组织和器官中，HH信号传导涉及组织修复和再生。
作为对靶基因进行调控的核心因子，Gli能够对TGF-β通路进行调控。
对于多种细胞过程，转化生长因子-β（TGF-β）家族因子都能够进行调控，其中包括细胞外基质合成、细胞迁移、分化和增殖等，对于组织内环境稳定的维持和胚胎发育都能够实现积极的调控作用。
通过对下游Smad蛋白进行介导，依赖Gli2实现对Gli1的快速诱导，进而实现对HH通路的调控。
尽管它们的典型信号转导级联已被很好地表征，但越来越多的证据表明这些途径能够发挥重叠的活性，成为纤维化和癌症的治疗靶向。
1. HH信号通路的调控作用下游靶基因、转录因子、跨膜蛋白和膜蛋白复合物以及分泌性糖蛋白配体是组成HH通路的主要基本内容。
Desert HH（Dhh）、Indian HH（Ihh）和Sonic HH（Shh）这三种分泌型Hh配体是哺乳动物最基本的三种配体，并且这三种配体所在区域各不相同。
在毛发、皮肤、肢体、消化道和神经系统当中主要是SHH进行参与；在胰腺、消化道的发育过程中主要是Ihh进行参与；外神经周围、胰腺和性腺当中才会有Dhh分布。
其中阳性表达最高、分布最广的蛋白就是Shh。
HH信号通路中存在两个跨膜蛋白受体：Smoothened （Smo）和Ptched（Ptch）是，Ptch1与Ptch2分别是Ptch的两个同源基因。
Hh配体与Ptch 的结合活性受到生长阻滞特异基因1（growth arrestspecific gene1，Gas1）、Hh相互作用蛋白（Hip）、细胞黏附分子相关/被癌基因下调基因（cell adhesion molecule- related/ down- regulated by oncogenes，Cdon/ Cdo）及其家族成员Boc等的调节。
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展Hedgehog信号通路是一种参与胚胎发育和成体组织修复的重要调控机制。
它被广泛研究，并在多种肿瘤中表达异常，特别是肺癌。
在肺癌中，研究发现Hedgehog信号通路的异常活化与肿瘤的发生和发展密切相关。
多个研究表明，Hedgehog信号通路的异常活化与肺癌的细胞增殖、迁移和侵袭等生理过程相关。
一些研究发现，Hedgehog信号通路成员如Sonic hedgehog、GLI1和GLI2在肺癌组织中的表达明显增加，并且与肺癌的分期、转移和预后等临床指标密切相关。
研究还发现Hedgehog信号通路可以通过调节细胞周期、促进血管生成和调控免疫应答等机制，促进肺癌的发展。
研究还发现Hedgehog信号通路与肺癌干细胞的调控有关。
肺癌干细胞是一小部分具有自我更新和多向分化潜能的肺癌细胞，被认为在肿瘤的发生、复发和转移中起着重要作用。
研究发现，Hedgehog信号通路可以维持肺癌干细胞的干性特性，并促进它们的增殖和存活。
抑制Hedgehog信号通路可能成为治疗肺癌的一种策略，特别是对于肺癌干细胞相关的疾病。
研究还发现Hedgehog信号通路与其他信号通路的相互作用对肺癌的发生和发展具有重要影响。
研究发现Hedgehog信号通路可以通过与Wnt信号通路、EGFR信号通路和Notch信号通路等相互作用，促进肺癌细胞的增殖和侵袭。
联合靶向这些信号通路可能具有更好的治疗效果。
Hedgehog信号通路还被发现参与了肺癌的耐药性的形成。
研究发现，一些肺癌细胞在经过治疗后可以通过激活Hedgehog信号通路来获得耐药性。
针对Hedgehog信号通路的治疗可能可以延缓或逆转肺癌的耐药性。
Hedgehog信号通路在肺癌中具有重要的调控作用，并且与肺癌的发生、转移、干细胞特性、相互作用和耐药性等方面密切相关。
深入研究Hedgehog信号通路在肺癌中的作用机制和治疗潜力，有助于开发更有效的肺癌治疗策略。
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展肺癌是全球范围内的主要癌症，其发病率和死亡率一直居高不下。
许多分子信号通路参与肺癌的发生和发展，其中Hedgehog信号通路是近年来研究的热点之一。
Hedgehog信号通路由Hedgehog（Hh）配体、Smoothened（Smo）、Patched（Ptch）等组成，在没有Hh配体时，Ptch作为Hh信号通路的负调控因子抑制Smo的活化，从而抑制Hh信号通路的活性。
而在有Hh配体时，它与Ptch结合释放Smo活化Hh信号通路，通过转录因子Gli家族调节基因表达进而影响细胞增殖、细胞命运决定和上皮-间充质转变等过程。
其中，Gli1是该通路中最突出的下游基因之一，其在多种肺癌中高表达，和肿瘤分级、预后等密切相关。
在非小细胞肺癌中，Hedgehog信号通路与多种信号通路交叉作用，一方面可以增强肿瘤细胞的增殖、紊乱上皮-间质转化及侵袭能力，另一方面也与免疫逃逸、肿瘤干细胞、血管生成和药物耐药等密切相关。
例如，现有研究表明Hedgehog信号通路可以通过调节非小细胞肺癌中光谱辅助扫描亚型的广泛性，而影响恶性程度和肿瘤细胞对靶向治疗的敏感性。
同时肺癌患者中Hedgehog信号通路高表达与较短的无进展生存期和总生存期密切相关。
目前，Hedgehog信号通路在非小细胞肺癌的临床应用主要集中在肺癌治疗的辅助作用上，例如针对Smoothened抑制剂基于诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖、减少干细胞和增强放疗的敏感性等方面的研究正在进行中。
但是由于Hedgehog信号通路复杂的作用机制和多样性，研究结果还需要进一步验证。
总的来说，Hedgehog信号通路在肺癌中的作用机制愈加清晰，前沿研究也为临床治疗提供了有希望的研究路径。
但是我们还需要通过更深入的研究，探究Hedgehog信号通路在肺癌发生发展中的内在机制，旨在更有效地将其运用于肺癌的临床治疗中，以降低肺癌的发病率和死亡率。
hedgehog信号通路
hedgehog信号通路简介命名由来：Nusslein-Volhard等人在筛选影响果蝇幼虫发育基因时，发现hedgehog基因突变会导致幼虫长满刚毛，因此称为hedgehog。
【1】主要功能参与发育过程中的细胞分化。
1.作为体节极性基因，在果蝇幼虫体节形成过程中发挥作用。
Wg和en受pair-rule基因调控激活。
en在even-skipped（Eve）或Fushi tarazu（Ftz）蛋白含量较高的细胞中表达，同时受到Odd-skipped, Runt,或Sloppy-paired的抑制。
Wg 在两者（Eve & Ftz）均不表达（表达sloppy-paired基因）的细胞中表达。
Wg蛋白表达后扩散到周围细胞，在表达en的细胞中，Wg和Ftz/Lrp6结合，经Wg信号通路激活en的表达。
en蛋白激活en自身及hh基因的表达，hh扩散到周围细胞，和Patch 受体结合，增强Wg基因的表达。
[正反馈]hh/wg浓度梯度确定了denticle表达的边界（hh浓度高不长毛，wg浓度高，长毛）。
若Wg/Hh通路受影响，毛会布满整个体节。
Hedgehog，Porcupine，Armadillo因此得名。
2.果蝇翅成虫盘的发育过程中参与AP方向的形态建成。
果蝇胚胎发生期到一龄幼虫初期，翅成虫盘完成AP区域分隔。
具体过程如下：engrailed在翅膀dorsal part表达，促进hedgehog的表达，同时也抑制hedgehog在dorsal part的功能(？ptc只在anterior表达)。
Hedgehog诱导下游dpp表达，然而作为短程信号蛋白，决定dpp的表达范围仅限于AP界线靠近anterior的位置。
Dpp作为长程信号蛋白，沿AP方向扩散，形成浓度梯度，组织翅膀发育。
3.脊椎动物手的发育（六指性状）在脊椎动物手的发育过程中，肢芽后端的ZPA(zone of polarizing activity)区分泌SHH，形成一个扩散的梯度。
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展肺癌是一种常见的恶性肿瘤，对人类的健康造成了严重威胁。
Hedgehog（HH）信号通路是一种重要的细胞信号传导通路，在胎儿发育和组织修复中具有重要作用。
最近的研究表明，HH信号通路的异常激活与肺癌的发生和发展密切相关。
对HH信号通路在肺癌中的研究变得越来越重要。
HH信号通路被认为是细胞命运决定的关键信号通路之一。
在正常情况下，HH信号通路被激活后，调节因子Gli进入细胞核，调控一系列基因的转录，参与细胞增殖、分化和形态发生等生物学过程。
在肺癌发生和发展的过程中，HH信号通路的异常激活导致Gli调控因子的高表达，进而促进了肿瘤细胞的增殖和转移。
HH信号通路的异常激活可能是肺癌发生的关键事件之一。
近年来，研究人员通过对HH信号通路在肺癌中的调控机制进行深入研究，已经发现了多种与肺癌发生相关的分子和信号分子。
研究发现HH信号通路在KRAS突变肺癌中的异常激活是导致KRAS突变肺癌发生的一个重要机制；HH信号通路的激活与肺癌干细胞的存在和维持密切相关，HH信号通路调控因子Gli的高表达与肺癌干细胞的增殖和耐药性有关。
随着对HH信号通路的深入研究，研究人员还发现了一些可能用于治疗肺癌的靶向药物。
研究人员通过抑制HH信号通路活化剂，成功抑制了KRAS突变肺癌细胞的增殖和转移；针对HH信号通路调控因子Gli的抑制剂也被发现对肺癌干细胞具有抗肿瘤效果。
这些研究结果为HH信号通路在肺癌治疗中的应用提供了新的思路。
HH信号通路在肺癌中的研究进展已经取得了显著的进展。
目前对HH信号通路在肺癌发生发展中的具体作用和调控机制仍存在许多未知。
未来的研究需要进一步探究HH信号通路在肺癌中的作用，并开发出更加具有针对性的治疗策略。
这将为肺癌的临床治疗提供新的思路和方法。
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展Hedgehog信号通路是指在细胞内参与信号传导和细胞命运决定的一条通路。
该通路最初被发现在拟胸膜科动物蛴螬中，后来又在果蝇和哺乳动物中发现。
它通过传递细胞外的一个蛋白质信号——Sonic Hedgehog（SHH），激活信号转导通路，最终影响细胞的增殖和分化等生理过程。
目前Hedgehog信号通路已在多种癌症中得到广泛研究，如肺癌、胰腺癌、结直肠癌等。
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究表明，通路的活化与肺癌的发生、恶化和耐药性等多个方面有关。
研究表明，肺癌组织中Hedgehog信号通路的成分——Gli1、Smo和Shh等的表达量明显增加，而通路抑制剂的应用降低肺癌细胞增殖和侵袭能力，提示Hedgehog信号通路在肺癌的发生和发展中起着重要的调控作用。
此外，Hedgehog信号通路在肺癌耐药性的形成中也发挥着重要作用。
研究表明，在长期的化疗过程中，某些肺癌细胞会发生基因突变，导致细胞对药物的敏感性下降。
这种情况下，肺癌细胞常常依靠Hedgehog信号通路的活化来维持其生存和增殖，从而抵抗化疗药物的攻击，形成药物耐药性。
基于对Hedgehog信号通路在肺癌中的重要作用，当前关注的重点主要集中在两个方面：一是发掘Hedgehog信号通路的潜在作用机制和调控因素；二是探索利用Hedgehog信号通路抑制剂作为肺癌治疗药物的可行性与安全性。
研究表明，Hedgehog信号通路的活化受到多种因素的调控，如肿瘤微环境、癌症干细胞等。
肿瘤微环境中的多种生长因子可通过激活Hedgehog信号通路来促进肿瘤生长和血管生成。
癌症干细胞则可以通过激活Hedgehog信号通路来维持自身的增殖和分化能力。
此外，针对Hedgehog信号通路的药物治疗也成为当前肺癌研究的热点之一。
近年来，Hedgehog信号通路抑制剂在肺癌治疗方面的研究也取得了一定进展。
国外的一项多中心随机研究发现，将Hedgehog信号通路抑制剂Vismodegib与化疗联合应用，相比单一用药，可显著提高肺癌患者的生存期和治疗效果。
《Hedgehog信号通路Gli-1基因与EMT相关因子MMP11在肝细胞癌中的初步研究》
《Hedgehog信号通路Gli-1基因与EMT相关因子MMP11在肝细胞癌中的初步研究》一、引言肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下。
Gli-1基因是Hedgehog信号通路中的关键调控基因，其在肿瘤细胞中的异常表达与肿瘤的进展密切相关。
同时，MMP11（基质金属蛋白酶11）作为上皮间质转化（EMT）相关因子，在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥重要作用。
因此，本研究旨在初步探讨Hedgehog信号通路中的Gli-1基因与EMT相关因子MMP11在肝细胞癌中的表达及其关系。
二、研究背景及目的随着肿瘤学的发展，对于Hedgehog信号通路及其在肿瘤发生发展中的作用逐渐被揭示。
Gli-1作为Hedgehog信号通路的关键下游基因，其表达与多种肿瘤的恶性程度密切相关。
MMP11作为EMT过程中的关键因子，参与肿瘤细胞的侵袭和转移。
因此，本研究以肝细胞癌为研究对象，通过分析Gli-1基因和MMP11的表达情况，初步探讨二者在肝细胞癌中的相互关系及其在疾病发展中的作用。
三、材料与方法（一）实验材料本实验选取了肝细胞癌患者组织样本及相应正常肝组织样本。
通过免疫组化、PCR及Western Blot等方法检测Gli-1基因和MMP11的表达情况。
（二）实验方法1. 收集肝细胞癌患者及正常肝组织样本，提取RNA及蛋白质；2. 通过PCR及Western Blot检测Gli-1基因和MMP11的mRNA及蛋白表达水平；3. 结合免疫组化结果，分析Gli-1基因和MMP11的表达与肝细胞癌患者临床病理特征的关系；4. 通过统计学分析，探讨Gli-1基因和MMP11在肝细胞癌中的相互关系及其与疾病发展的关系。
四、结果（一）Gli-1基因和MMP11在肝细胞癌中的表达情况通过PCR及Western Blot检测发现，Gli-1基因和MMP11在肝细胞癌组织中的表达水平明显高于正常肝组织（P<0.05）。
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hedgehog信号通路简介命名由来：Nusslein-Volhard等人在筛选影响果蝇幼虫发育基因时，发现hedgehog基因突变会导致幼虫长满刚毛，因此称为hedgehog。
【1】主要功能参与发育过程中的细胞分化。
1.作为体节极性基因，在果蝇幼虫体节形成过程中发挥作用。
Wg和en受pair-rule基因调控激活。
en在even-skipped（Eve）或Fushi tarazu（Ftz）蛋白含量较高的细胞中表达，同时受到Odd-skipped, Runt,或Sloppy-paired的抑制。
Wg在两者（Eve & Ftz）均不表达（表达sloppy-paired基因）的细胞中表达。
Wg蛋白表达后扩散到周围细胞，在表达en的细胞中，Wg和Ftz/Lrp6结合，经Wg信号通路激活en的表达。
en蛋白激活en自身及hh基因的表达，hh扩散到周围细胞，和Patch 受体结合，增强Wg基因的表达。
[正反馈]hh/wg浓度梯度确定了denticle表达的边界（hh浓度高不长毛，wg浓度高，长毛）。
若Wg/Hh通路受影响，毛会布满整个体节。
Hedgehog，Porcupine，Armadillo因此得名。
2.果蝇翅成虫盘的发育过程中参与AP方向的形态建成。
果蝇胚胎发生期到一龄幼虫初期，翅成虫盘完成AP区域分隔。
具体过程如下：engrailed在翅膀dorsal part表达，促进hedgehog的表达，同时也抑制hedgehog在dorsal part的功能(？ptc只在anterior表达)。
Hedgehog诱导下游dpp表达，然而作为短程信号蛋白，决定dpp的表达范围仅限于AP界线靠近anterior的位置。
Dpp作为长程信号蛋白，沿AP方向扩散，形成浓度梯度，组织翅膀发育。
3.脊椎动物手的发育（六指性状）在脊椎动物手的发育过程中，肢芽后端的ZPA(zone of polarizing activity)区分泌SHH，形成一个扩散的梯度。
根据sonic hedgehog的浓度从高到低，分别形成五到一指，这个过程中SHH主要以自分泌的形式发挥作用，细胞表面缺失dispatched表达。
4.细胞干性的维持及癌症相关。
Sonic hedgehog在成体干细胞的增殖过程中发挥重要作用。
比如造血干细胞（primitive hematopoietic cells)，乳腺细胞(mammary)，神经干细胞(neural stem cells)等。
同时，hedgehog 信号通路还参与卵泡细胞进入生长阶段的转化过程。
Hedgehog信号通路发生突变会导致多种疾病。
比如颜面畸形(Gorlin’s syndrome /basal-cell naevus syndrome)，由ptc突变导致，症状为骨骼缺陷，大个子宽脸。
比如基底细胞癌(basal cell carcinoma)由hedgehog通路异常上调导致，此疾病往往伴随Patched功能缺失或smoothened功能上调。
此外，sufu的功能缺失可导致成神经血管细胞瘤(medulloblastoma)。
所以ptc和sufu是抑癌基因。
Hedgehog通路功能缺失的疾病包括Holoprosencephaly(前脑无裂畸形)。
最有名的例子是Cyclopia(独眼畸形)，它是由于怀孕的母体误服了Smo抑制剂cyclopamine导致的。
¤- hedgehog主要作为短程morphogen发挥功能，但是也可以长程作用。
这取决于hedgehog受到脂类修饰的情况。
¤- hedgehog与wnt信号通路在演化上可能存在一定的同源性。
【2】信号通路的成员Hooper J E, 2005 Takebe N, 2015Skinny hedgehog (Ski/Skn)(sightless)功能：使得hedgehog信号肽的N端连上棕榈酸(palmitate)。
hedgehog C terminal功能：有自剪接功能，使得完整的hedgehog释放出N端信号肽，且使得Hedgehog-N的C端共价地连上胆固醇(cholesterol)。
Dispatched (DISP) ☆功能：协助hedgehog在组织中移动，可能促进hedgehog装配成多聚体。
类别：patched家族蛋白，跨膜蛋白Dally and Dally like(Dlp)功能：参与hedgehog受体细胞铆定hedgehog。
可能协助脂修饰的hedgehog分泌，类别：heparan sulfate proteoglycans 硫酸类肝素蛋白多糖Shifted (Shf)功能：防止分泌出的hedgehog降解(in flies)，可能使hedgehog定位在细胞外基质。
类别：分泌蛋白，含有EGF repeats，人wnt inhibitor factor的同源蛋白。
----------------------------------分泌细胞↑---------------受体细胞↓--------------------------------------hedgehog ★功能：和patched结合，解除patched对Smo的抑制。
类别：分泌蛋白，脂修饰同源蛋白：Sonic hedgehog (SHH), desert hedgehog (DHH), Indian hedgehog (IHH) ←哺乳动物。
|| 仅鱼类→Echidna Hedgehog (EHH), Tiggywinkle Hedgehog (TwHH)Ptc(Patched) ★功能：在hh不存在时，阻止smo的表达和功能。
hh和Ptc的结合可以抑制其功能，使得smo从endosomes移动到细胞表面[或在老鼠中，移动到初级纤毛上]，并使Smo蛋白的C 端尾部加上磷酸化修饰。
Ptc可能结合脂修饰的hedgehog，并且阻止其扩散。
Hedgehog信号通常能激活ptc的表达。
类别：膜蛋白，三聚体同源蛋白：哺乳动物中ptc1，ptc2HSPGs, and Gas1功能：hedgehog co-receptors类别：Ihog family membersSmo（Smoothened）★(Hooper, 2003 from interactive gene)功能：无hh信号，Smo功能受ptc抑制，Cos/Fu/Ci复合体固定在微管上，促进Ci降解。
低hh信号，Smo胞质尾部暴露出来，该位点抑制Cos功能，使得Ci调控复合体变构，招募Su(fu)，聚集Ci，生成极少量CiR或CiA（类似无hh信号的情况）。
高hh信号，ptc不再抑制smo, smo被PKA, GSK3β, CK1等磷酸化。
这使Smo聚集并移动到细胞膜上，激活Fu和Cos使得Su(fu)失活，阻止Ci降解。
类别：七次跨膜膜蛋白Costal-2 (Cos2) ☆功能：结合细胞质中的Ci，作为磷酸化酶的支架。
类别：kinesin-like protein 类驱动蛋白protein kinase A (PKA)casein kinase I (CKI)glycogen synthase kinase 3 (GSK3)功能：磷酸化Ci，促进其降解。
类别：激酶Fu（Fused Kinase）☆功能：结合Cos2，抑制Sufu。
Fu和Sufu轮流结合Ci，调控其含量。
激活Ci。
类别：蛋白激酶serine/threonine kinaseSufu(Suppressor of Fused) ☆功能：结合Ci，调控新生成的Ci在细胞内的位置。
抑制hh信号激活。
（在果蝇中尚未发现明显地作用？）类别：the Ci/Gli-binding proteinCi(Cubitus interruptus) ★(Gli)功能：和Cos、Su等形成复合体，在无hh信号的情况下被降解，形成CiR入核阻碍下游信号的表达。
在有hh信号的情况下，形成CiA入核，激活下游信号的表达。
类别：转录调控因子，C2H2型锌指蛋白。
全长155 kD，CiR 75 kD同源蛋白：哺乳动物中Gli1，Gli2，Gli3Ci-R功能：结合Sufu，抑制hedgehog靶基因的表达。
类别：被泛素化降解后的Ci (只有锌指DNA结合位点，无co-activator结合位点)。
CiA: 受到一定修饰的Ci，比完整的Ci活性更强。
CiR与CiA的对抗决定了不同基因对hh浓度的敏感度。
SCF complex ☆功能：识别磷酸化的Ci，通过蛋白酶体依赖途径降解Ci。
Slimb(Supernumerary limbs) ☆功能：结合磷酸化的Ci，介导其泛素化，并最终使Ci降解为CiR类别：F-BOX PROTEIN(SKP2 an F-box-containing protein)Cul1功能：与Slimb组成Slimb-Cul1 E3复合体，促进Ci的部分降解类别: SKP1, a member of the cullin familyCul3功能：构成Rdx (Roadkill)-Cul3 E3复合体，降解Ci。
类别：a member of the cullin familyRoc1a/RBX1 a RING finger-containing proteinCBP (CREB-binding protein)功能：结合Ci-A，共同激活hh信号通路下游基因的表达。
类别：co-activator【3】成员之间的关系signaling cascade概述：with hh：hh ┤ptc，smo(P) + Cos2 + Fu ┤SUFU, Ci (CiA) →transcription without hh：ptc ┤smo, Cos2 + Ci←(PKA, CK1, RAF, GSK3β) = Ci-P, Slimb + Ci-P = CiR, CiR ┤transcription1.负反馈：hh的靶基因包括ptc，当hh信号通路激活，ptc的含量随之上升，抑制hh信号通路的活性。
2.在脊椎动物和无脊椎动物中a.Ci与Gli的性能有区别。
Ci, Gli3/Gli2两者比较类似，在PKA和SCF E3的作用下降解，作为co-repressor发挥作用。
Gli2主要作为co-activator发挥作用。
而Gli1只作为co-activator，被hh信号激活表达，作为正反馈信号发挥功能。
【4】主要调控手段【5】信号通路的下游、与其他信号通路之间的交联一、与Wg信号通路的交联1.在胚胎早期发育过程中，hh信号通路与Wg信号通路互相激活，决定体节的边界。
随后通过浓度梯度，共同影响每一个体节内的发育过程（如denticle）。