ERK信号转导通路
ERK信号通路的信号转导调控机制
第29卷第1期2009年2月国际病理科学与临床杂志 htt p://www .gjbl .netI nternati onal Journal of Pathol ogy and ClinicalMedicineVol .29 No .1Feb . 2009收稿日期:2008-11-05 修回日期:2008-12-22作者简介:赵明哲,硕士研究生,主要从事磷酸化蛋白质组学和质谱技术的研究。
通讯作者:姜勇,E 2mail:yjiang@fi m mu .com基金项目:国家自然科学基金(30670828,30670829,30572151);国家自然科学基金委员会-广东省人民政府自然科学联合基金(U0632004)。
Thiswork was supported byNati onalNatural Science Foundati on (30670828,30670829,30572151)and Joint Fund of NSFC with the Guangdong Pr ovincial Government (U0632004).ERK 信号通路的信号转导调控机制赵明哲1,2,刘靖华2,李玉花1,姜勇2(1.东北林业大学生命科学学院发育生物学实验室,哈尔滨150040;2.南方医科大学广东省蛋白质组学重点实验室,广州510515)[摘要] 胞外信号调控激酶(ERK )是发现的第1个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK ),它调控多种重要的细胞生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡等。
ERK 信号级联反应能够特异地介导广泛的生物学过程,其机制主要是通过信号的反馈调控,与支架蛋白的相互作用,亚细胞定位的改变,在级联反应的每一个环节存在不同功能的多种组分,细胞内非磷酸酶抑制物和G 蛋白等的调控实现的。
[关键词] 激酶; 亚细胞定位; 支架蛋白; 信号调控[中图分类号] R392.4 [文献标识码] A [文章编号] 167322588(2009)0120015205Regul a tory m echan is m s of ERK si gna l tran sducti on pa thwayZ HAO M ingzhe1,2,L IU J inghua 2,L I Yuhua 1,J I A NG Yong2(1.L aboratory of D evelop m ental B iology,School of L ife Science,N ortheast Forestry U niversity,Harbin 150040;2.Guang D ong Provincial Key Laboratory of Functional P roteo m ics,Southern M edical U niversity,Guangzhou 510515,China )[Abstract] Extracellular signal 2regulated kinase (ERK ),the first m it ogen 2activated p r otein ki 2nase (MAPK )t o be identified,contr ols many kinds of i m portant cell bi ol ogical p r ocesses,such as cell p r oliferati on,differentiati on,apop t osis and more .MAPK signal cascade s pecificully regulates vari ous bi o 2l ogical p r ocesses,the mechanis m s of which including regulati on by feedback l oop s,interacti on with s pe 2cific scaffold p r oteins,changes in subcellular l ocalizati on,p resence of multi p le components with distinct functi ons in each tier of the cascade,nonphos phatase inhibit ors of ERK signaling and G p r otein .[Key words] kinase; subcellular l ocalizati on; scaff old p r otein; signal regulati on[I nt J Pathol Clin Med,2009,29(1):0015205] 丝裂原活化蛋白激酶(m it ogen 2activated p r otein kinase,MAPK )是真核生物中广泛存在的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。
ERK信号转导通路对新生大鼠海马神经干细胞增殖的影响_佟雷
解剖科学进展 Progress of Anatomical Sciences 2011 May,17(3):232~235ERK信号转导通路对新生大鼠海马神经干细胞增殖的影响*佟 雷， 王振宇，季丽莉， 佟晓杰（中国医科大学 基础医学院解剖学教研室，辽宁 沈阳 110001） 【摘要】 目的 探讨细胞外信号调解激酶（ERK）信号转导通路在新生大鼠海马神经干细胞增殖中的作用。
方法 体外培养新生大鼠海马神经干细胞，传至第4代后进行单细胞克隆培养并传代。
将培养细胞分为2组，对照组采用神经干细胞培养液进行培养，实验组中在神经干细胞培养液的基础上添加不同浓度的ERK通路抑制剂U0126， Western Blot检测加入细胞中ERK及P-ERK的表达情况， MTT法检测其对神经干细胞增殖的影响。
结果 神经干细胞加入U0126后ERK磷酸化水平明显低于对照组；当U0126浓度为10 M时，细胞的增殖速度较对照组明显降低。
结论 神经干细胞的增殖可能与ERK信号转导通路有关。
【关键词】 神经干细胞；增殖； 细胞外信号调解激酶；新生大鼠【中图分类号】 R743.3 【文献标识码】 A 【文章编号】 1006-2947（2011）03-0232-04【】【基金项目】高等学校博士学科点专项科研基金（20070159016）； 辽宁省自然科学基金（20082097）资助项目*通讯作者（To whom correspondence should be addressed）收稿日期2011-01-13Effect of ERK pathway on the proliferation of neural stem cells ofhippocampus in neonatal rats*TONG Lei, WANG Zhen-yu, JI Li-li, TONG Xiao-jie （Department of Anatomy, College of Basic Medical Sciences, China Medical University, Shenyang 110001, China）【Abstract】 Objective To study the effect of extracellular regulated signal kinase (ERK) pathway on the proliferation of neural stem cells of hippocampus in neonatal rats. Methods The hippocampus of neonatal rat was removed sterilely, neural stem cells (NSCs) were collected and cultured in serum-free medium. The Cell suspension was prepared and single cell clone was performed when the diameter of the fourth passage of the clone sphere was 200μm, the monoclonal cells were passaged and differentiated. NSCs were divided into control group cultured in the NSCs media and experimental group cultured in the mixture of NSCs media and ERK pathway inhibitor (U0126) . The expression of ERK protein was detected by western blot and the proliferation of NSCs was evaluated by MTT. Results The expression of phosphorylate ERK protein in NSCs was lower in the experimental group than control group, the proliferation rate of the NSCs was much lower in the experimental group than control group when the concentration of U0126 reached 10M. Conclusions The proliferation of neural stem cells decreased significantly when ERK signal transduction pathway was inhibited.【Key words】 neural stem cells; proliferation; extracellular regulated signal kinase; neonatal rats神经干细胞（neural stem cells，NSCs）是中枢化、和凋亡等）的最基本信号途径，在调节细胞的神经系统内具有自我更新和多向分化能力的细胞，生长、分化等过程中起重要作用，可以被生长因可以分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞子、神经营养因子、细胞因子、激素、神经递质等[1, 2][5]等。
erk信号通路
ERK信号通路简介ERK（Extracellular signal-Regulated Kinase）信号通路是细胞内的一条重要信号传导通路，它参与了多种细胞的生物学过程，包括细胞增殖、分化、存活和凋亡等。
ERK信号通路的激活通过磷酸化级联反应来实现，从外界的信号转导到细胞核内，进而调控基因表达。
本文将详细介绍ERK信号通路的组成、激活机制以及参与的功能。
组成ERK信号通路主要由以下几个组分组成：1.细胞外信号分子：包括细胞外信号分子生长因子（EGF）等，这些分子能够结合细胞表面的受体激活信号通路。
2.受体激活：细胞外信号分子结合细胞表面的受体，激活受体的酪氨酸激酶活性，从而引发信号传导过程。
3.Ras蛋白：受体激活后，Ras蛋白（一种小的GTP酶）被激活，变为Ras-GTP形式，进而激活下游的激酶级联反应。
4.Raf激酶：Ras-GTP能够激活Raf激酶，使其活化，从而引发下游信号传导。
5.MEK激酶：Raf激酶通过磷酸化活化MEK激酶，进一步传递信号。
6.ERK激酶：MEK激酶通过磷酸化活化ERK激酶，ERK激酶被激活后进入细胞核，调控基因表达。
激活机制ERK信号通路的激活是通过一系列磷酸化级联反应来实现的。
下面是ERK信号通路的激活机制：1.信号分子结合受体：细胞外的信号分子（如EGF）能够结合细胞表面的受体，激活受体的酪氨酸激酶活性。
2.Ras的活化：受体激活后，Ras蛋白被激活，变为Ras-GTP形式，并释放关联的GDP，从而激活下游信号传导。
3.Raf的激活：Ras-GTP能够激活Raf激酶，使其活化。
4.MEK的激活：Raf激酶通过磷酸化活化MEK激酶，传递信号。
5.ERK的激活：MEK激酶通过磷酸化活化ERK激酶，进一步传递信号。
6.ERK进入细胞核：激活的ERK激酶可以进入细胞核，调控基因表达，进而影响细胞的生物学过程。
功能ERK信号通路的激活与多种细胞的生物学过程密切相关。
以下是ERK信号通路参与的一些功能：1.细胞增殖：ERK信号通路的激活能够促进细胞的增殖过程。
MAPK／ERK信号转导通路在结肠癌组织中的表达及临床意义
院附属红旗医 院普外科手术切 除的 ４ ０例结肠癌组织 的石 蜡
包埋 标本及其临床资料 ， 中男 ２ ， １ 例 ； 其 ８例 女 ２ 年龄 ６ ｏ岁
以上 的 ２ ２例 ，０岁 以下 的 １ ； 分化癌 １ ６ ８例 高 ２例 ， 中分化 癌 １ ， ９例 低分化癌 ９例。患者 术前 均未做 化疗 、 放疗 ， 经 病 均
肠癌 的转移程度、 润深度 以及 分期进展 。 浸
【 关键词 】 细胞 外信 号调节蛋 白激酶 ； 癌 ； 结肠 免疫组化
丝裂原 活化 蛋 白激酶／ 细胞外信号调 节蛋 白激 酶 （ ｉ ． Ｍｔ ｏ
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并发症少 ， 即使发生 亦不 严 重。 （ ） 量轻 而 坚 固， 于进 ４质 便 行功能锻炼 。该 固定器设计 比较合理 ， 半环式稳定 弓首先保
证钢针可作交叉穿 放 ， 到多平 面 固定 ， 达 同时便 于在床 头安 放肢体 。弓环 问用 ３根螺杆做平 面 ３点支 撑 ， 连接成 一个可
靠整体 ， 克氏针受力可均 匀分布 在整个 支承上 ， 其提 供可 使
靠的稳定性 。固定夹在 弓槽 内可 移动 ， 避免 因钢针穿 放与交 角不准确所造成安装 困难 。采 用拧旋 螺母进 行骨 断端加 压 调整 ， 具有 多功 能性 ， 保持稳 定性情况 下适 应加 压 一牵 伸 在 各种需要 。对骨断端加 压或牵 伸 固定 是通过 拧旋 固定稳 定 弓的螺母来实现 ， 近心端是 单个稳 定 弓， 因作 用力 与反作 用 力相等 ， 拧旋 近心端稳定 弓的螺母 操作 简单 ， 同样 可达 到骨
ERK信号转导通路与PDGF-B对大鼠主动脉平滑肌细胞增殖的影响
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Ras Raf Mek Erk信号传导通路在肝细胞癌发生中的概要
・1378・中国肿瘤临床2008年第35卷第23期1Ras/Raf/Mek/Erk信号传导通路与HCC1.1Ras,R删ek/Erk信号传导通路介绍Ras/Raf/Mek/Erk信号通路是由一个小GTP结合蛋白连接活化的受体酪氨酸激酶和胞浆蛋白激酶级联反应。
该通路是“MAPK”众多通路中的一个。
“MAPK”通路的核心包括3种蛋白激酶:1MAP—KKK,是一类丝席氨酸蛋白激酶,Raf为其中重要的一员;2MAPKK,具有磷酸化苏/酪氨酸残基的双特异功能,Mek为其中重要的一员;3MAPK是一类丝/苏氨酸蛋白激酶,Erk即为其中重要的一员HJ。
首先Ras在细胞外信号刺激下,转化为激活型Ras,激活型Ras磷酸化激活Raf,活化了的Raf再激活Mek,Mek经磷酸化最终激活Erk,活化的Erk人核,启动相应转录子的转录[引。
Raf激酶借此将细胞外刺激信号传至细胞内,引起一系列细胞反应,从而调控细胞增殖、分化、凋亡、转移等功能№】。
包括HCC在内的多种肿瘤中均检测到该通路的异常激活。
一项研究结果显示肝硬变患者和HCC患者样本中Raf-1及其下游基因Mek、Erk的表达均上调;蛋白印迹分析显示91.2%的肝硬变患者和100%的HCC患者均有活化型Raf-1的过度表达,其中HCC 患者中Raf-1的表达水平明显高于肝硬变患者的表达水平"]。
这些研究结果提示Raf-1信号传导系统的异常激活在HCC发生过程中起着重要作用。
因此对Ras/Raf/Mek/Erk信号通路在HCC发生过程中作用的研究,可以为开发HCC的新疗法提供潜在的理论基础。
1.2Ras/R刎Mek/Erk信号传导通路在HCC中的作用Ras/Raf/Mek/Erk信号通路的异常激活与HCC 的发生及恶性进展关系密切。
首先,慢性乙肝、丙肝病毒感染,慢性酒精中毒,长期摄入含黄曲霉毒素B1的食物等病原因子均可导致肝细胞膜表面生长因子如EGF、VEGF、PDGF—B及相应的膜受体过度表达,过度表达的生长因子通过自分泌及旁分泌的方式与肝细胞表面的同源受体结合陋一j,受体酪氨酸激酶(如EGFR、VEGFR发生羧基端过度磷酸化,磷酸化的酪氨酸区域作为载体蛋白如SEM一5、SOC一1的停泊位点,这些载体蛋白募集鸟苷酸转换因子如SOS—l至细胞膜上,在那里它们通过刺激Ras—GDP转换为Ras—GTP从而导致Ras激酶过度活化阳・m]。
ERK信号通路介导丝裂原诱导USP22综述
ERK信号通路摘要：胞外信号调控激酶(ERK)是发现的第1个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) ,它调控多种重要的细胞生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡等。
关键词：ERK；USP22；肿瘤；蛋白表达丝裂原活化蛋白激酶(mitogen2activated p rotein kinase,MAPK)级联是细胞内广泛存在的丝/苏氨酸蛋白激酶超家族,是将细胞质的信号传递至细胞核并引起细胞核发生变化的重要物质。
目前在人类已鉴定了4条MAPK途径:细胞外信号调节蛋白激酶( extra cellular signal-regulated p rotein kinase, ERK)途径, C2Jun基末端激( c-Jun N2terminal kinase, JNK) /应激活化蛋白( stress-activated p rotein kinase, SAPK)途径, ERK5 /大丝裂素活化蛋白激酶1 ( big MAP MAP kinase, BMK1 ) 途径和p38MAPK(p38 mitogen activated p rotein kinases, p38MAPK)传导途径【1】。
胞外信号调控激酶(ERK)是发现的第1个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),它调控多种重要的细胞生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡等【2】。
1ERK信号通路的组成及转导Ras/Raf /MEK/ERK 是ERK 通路的主要途径。
Ras是一条多肽链组成的单体蛋白,其分子质量为21 kD (1 D = 1 u) ,具有内源性GTP酶活性，可催化GTP分解为GDP。
Raf是分子质量为40～75kD的丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶,为一种MAP3K,有A2Raf,B2Raf和Raf21 3种同工酶。
MEK(MAP kinase kinase ) 属于MAP2K家族成员, 有MEK1和MEK2两种亚型,分子质量分别为44 kD和45 kD,能够磷酸化酪氨酸/苏氨酸( Tyr/Thr)残基,其作用是磷酸化并激活下游底物ERK1 /2。
ERK通路
ERK通路Ras/Raf/MEK/ERK途径是最重要的信号转导途径之一，不仅因为它涉及到调节细胞的多种生理功能，还有它在多种疾病的发病机制及病理生理过程中发挥着重要的作用，甚至在我们的行为反应和认知方面如学习、记忆等都起着关键的作用。
因此了解该信号转导过程中上游蛋白和各种激酶的激活机制，才能了解生命活动中的一些基本的生理机制和过程，才能寻找针对性的治疗措施。
尽管对于该途径中的一些细节问题如Raf在细胞膜上的具体激活机制及自身反馈机制等仍不明了，但目前已有人开始通过抑制该途径上的一些蛋白质或激酶活性来找到治疗疾病的药物及方法。
相信在今后的几年中，对ERK通路在体内的作用机制将会阐明得更清楚，从而在疾病的预防和治疗过程中发挥更大的作用。
The organisation and function of the Ras–Raf–MEK–ERK pathway. This animation was created in collaboration with the authors by the editorial team of Expert Reviews in Molecular Medicine, and is based on the model presented in Figure 2 (fig002wkg). It summarises the current consensus of the organisation and function of the Ras–Raf–MEK–ERK pathway using epidermal growth factor (EGF) as a paradigm. The binding of EGF induces receptor dimerisation and autophosphorylation (P) on tyrosine residues. These phosphotyrosines function as docking sites for signalling molecules including the Grb2–SOS complex, which activates the small G-protein Ras by stimulating the exchange of guanosine diphosphate (GDP) for guanosine triphosphate (GTP). Thisexchange elicits a conformational change in Ras, enabling it to bind to Raf-1 and recruit it from the cytosol to the cell membrane, where Raf-1 activation takes place. Raf-1 activation is a multi-step process that involves the dephosphorylation of inhibitory sites by protein phosphatase 2A (PP2A) as well as the phosphorylation of activating sites by PAK (p21rac/cdc42-activated kinase),Src-family and yet unknown kinases. Activated Raf-1 phosphorylates and activates MEK(MAPK/ERK kinase), which in turn phosphorylates and activates extracellular-signal-regulated kinase (ERK). The interaction between Raf-1 and MEK can be disrupted by RKIP (Raf kinase inhibitor protein; not shown). The whole three-tiered kinase cascade is scaffolded by KSR (kinase suppressor of Ras). Activated ERK has many substrates in the cytosol [e.g. cytoskeletal proteins, phospholipase A2, and signalling proteins including tyrosine kinase receptors, oestrogen receptors, SOS, signal transducer and activator of transcription proteins (STATs) and others (Refs 10, 11)]. ERK can also enter the nucleus to control gene expression by phosphorylating transcription factors such as Elk-1 and other Ets-family proteins. Grb2, growth-factor-receptor-binding protein 2; SOS, ‘son of sevenless’; SRF, serum response factor.1.Ras-Raf-MEK-ERK信号通路概览This figure shows the general signaling events involving the Ras± Raf±MEK±ERK pathway after receptor binding. Shc, Cbl, and Grb representadaptor molecules; SOS is a GTP exhange factor. Receptor engagement results in the recruitment of adaptor molecules and activation of the GTP exchange factor, which in turn activates Ras, resulting in the sequential activation of the Raf, MEK, and ERK kinases. Additional regulation of the pathway is provided by several Y kinases (JAK and Src family of Y kinases), as well as S/T kinases (PKC, KSR, and PKA). The activation of the signaling pathway results in phosphorylation of several enzymes, as well as transcription factors. AC, adenylcyclase; cPKC, conventional PKC; DAG, diacylglycerol; ER, endoplasmic reticulum; ERF, transcription factor member of the Ets family; Gp, G-protein; nPKC, novel PKC; PLP, phospholipase P; SM, sphingomyelin; Smase, sphingomyelinase.2.Ras-Raf-MEK-ERK信号通路抗凋亡的作用.This figure displays possible points of interaction among the Ras-Raf-MEK-ERK pathway and apoptosis.The activation of caspases results in the cleavage of proteins involved in cell survival, such as Raf-1, Cbl, MEKK1, Pak, FAK, GAP, and Akt, as well as nucleases, which results in DNA cleavage. TF, transcription factor3.Ras-Raf-MEK-ERK信号通路和细胞周期调控元件的相互作用.The Ras-Raf-MEK-ERK pathway activation results in the activation of transcription factors that induce the transcription of several cell cycle regulatory molecules. The activation of the pathway also results in phosphorylation of certain cell cycle regulatory molecules. U2, U3, enzymes responsible for ubiquitinization。
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ERK信号转导通路
在MAPK家族中，ERK是最先被发现并被了解最多的成员。
ERK包括了两种异构体ERKl 和ERK2(分别为P44和P42)。
两个磷酸化受体位点即酪氨酸和苏氨酸被谷氨酸残基分隔开来，故其磷酸化位点基序是TEY。
目前认为，P38和JNK属于“应激诱导”的MAPK，而ERK被认为是与细胞增殖、转化和分化相关的MAPK。
ERK级联反应包括典型的3个层次MAPKs的序贯激活过程。
Raf蛋白(MAPKKK)的激活能磷酸化MEKl／2(MAPKK)，并使后者激活，从而使随后的ERKl／2(MAPK)发生双重磷酸化而被缉获。
ERK的激活对于Ras诱导的细胞反应、转录因子(如Elkl、cEtsl和c—Ets2)的激活以及激酶(如P90rskl、MNKl和MNK2)的激活是至关重要的。
ERK通路的激活包括了以下3种方式：酪氨酸激酶受体对Ras的激活、Ca2+对Ras的激活以及PKC对ERK通路的激活。
生长因子与细胞表面的受体酪氨酸激酶(RTK)结合，诱发生长因子受体胞质中的酪氨酸残基自身磷酸化，导致受体二聚体化与活化。
细胞表面的生长因子受体具有募集Grb2和SOS复合物的能力。
SOS在与生长因子受体结合的过程中移位至胞质，并与Ras相互作用，促进Ras与GTP结合，使Ras活化。
此外，Ca2+可通过不同的作用机制激活Ras蛋白：①通过l型电压依赖性的钙离子通道流人细胞内，经由Src家族蛋白激酶的介导，导致表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸磷酸化，进而通过Shc—Grb2—SOS复合物激活Ras；②通过Ca2+敏感性的Ras鸟嘌呤核苷酸释放因子(Ras—GRF)和Ca2+—钙调蛋白复合物与Ras—GRF结合，通过诱导Ras进行GTP交换而激活Ras；③在大鼠嗜铬细胞瘤PCI2细胞中，胞质Ca2+的升高，可诱发酪氨酸磷酸化，激活蛋白酪氨酸激酶(PYK2)。
PYK2与Grb2和SOS形成复合物，同时伴随着Shc的激活。
活化的PYK2通过直接募集Srb2—SOS复合物，或间接通过Shc而激活Ras。
Ras是一种G蛋白，可通过与Grb2—SOS复合物发生相互作用而被激活。
在这一过程中，SOS催化鸟嘌吟二磷酸盐发生转位，从而形成Ras—GTP复合体，使Ras激活，成为具有功能活性的Ras蛋白。
Ras被激活后将Raf募集于细胞膜，随后Raf 发生磷酸化作用和寡聚化作用。
PKC的同工酶也可以磷酸化并激活Raf—1蛋白激酶，使Raf —1发生自身磷酸化。
Raf家族属于MAPKKK，是高度保守的丝氨酸—苏氨酸激酶，通过与Ras蛋白的相互作用而被缉获。
Raf家族成员包括A—Raf、B—Raf和Raf—1(即c—Raf或c—Raf—1)。
每一异构体包括3个保守区域，称为CRl、CR2和CR3。
前面的两个保守区域位于氨基末端，并含有调节Raf催化区域的部分，其激酶区域位于CR3。
Raf被激活后使MEKl／2磷酸化，最终使ERKl／2发生磷酸化而被激活。
激活的ERKl／2转位至核内，通过使P90RSK、MSK以及转录因子ELK—1、Stat3磷酸化而激活转录，引起细胞生长、增殖与分化。