免疫抑制剂

一、糖皮质激素
（一）适应症
1、肾小球疾病
（1）原发性肾小球疾病
①微小病变肾病（MCD）
②局灶节段性肾小球硬化（FSGS）
③膜性肾病（MN）
④膜增生性肾炎（MPGN）
⑤IgA肾病及系膜增殖性肾炎（MsPGN）
⑥新月体肾炎
（2）继发性肾小球疾病
①狼疮性肾炎（LN）
②系统性血管炎（SV）：如MPA、WG
③其他：干燥综合征、类风湿性关节炎、紫癜性肾炎等
2、肾小管-间质疾病
包括特发性间质性肾炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等所致小管间质性肾炎、药物引起的小管间质性肾炎
3、肾移植排异反应的防治
（二）副作用
糖皮质激素的副作用取决于剂量和时间。一般大剂量或长期应用易出现副作用。常见副作用：
1、肾上腺：肾上腺萎缩、库欣综合征；
2、心血管系统：高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成；
3、中枢神经系统：行为、认知、记忆和精神改变；
4、胃肠道系统：胃肠道出血、胰腺炎、消化道溃疡；
5、免疫系统：免疫力低下、易患感染尤其是重症感染；
6、皮肤：萎缩，伤口愈合延迟，红斑，多毛，口周皮炎，糖皮质激素诱发的痤疮、紫纹和毛细血管扩张等；
7、骨骼肌系统：骨坏死，肌萎缩，骨质疏松症，长骨生长缓慢；
8、眼：白内障、青光眼；
9、肾：水钠潴留、低钾血症；
10、内分泌系统：对内源性垂体－下丘脑轴的抑制导致肾上腺萎缩和肾上腺皮质功能低下，类固醇性糖尿病；
11、生殖系统：青春期延迟，胎儿发育迟缓。性腺机能减退改变。
（三）用法用量
1、口服用药：成人口服剂量一般不超过 1mg/kg 泼尼松（龙）（最大剂量不超过 80mg/d）或甲泼尼龙（美卓乐） 0.8mg/kg?d。建议清晨一次顿服，以最大限度地减少对 HPA的抑制作用。逐步减量，减量时也可采取隔日清晨顿服。
2、静脉用药：严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可采用静脉用药。病情严重时也可应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量 250-1000mg/d×3 天，必要时重复 1-2 个疗程。糖皮质激素冲击治疗应严格掌握指证和剂量，严密观察并及时防治副作用，一般情况下建议剂量为 250-500mg/d。
（四）注意事项
1、有以下情况一般不使用糖皮质激素，包括活动性消化性溃疡，肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血，近期接受胃肠吻合术。
2、有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握指征，用药过程中密切随访，及时防治副作用，包括严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)，严重的骨质疏松，严重糖尿病，严重高血压，精神病，青光眼，病毒性肝炎。
3、大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗时，应控制点滴速度（超过1小

时），同时密切观察患者的心脏情况，心脏病变较重的患者应进行心电监护。应高度警惕胃粘膜损伤，观察患者的消化道症状，定期监测大便潜血。应做好口腔及皮肤护理，关注感染征象。若出现严重精神异常，糖皮质激素应尽快减停，并对症处理。
4、长期应用糖皮质激素治疗的患者应定期作常规实验室检查检查：如：尿常规、饭后2h血糖，血压和体重，胸部X片检查。有溃疡史或明显消化不良的患者应作上消化道X线检查。中断长期治疗的患者也需要作医疗监护。

二、吗替麦考酚酯（MMF）
（一）适应症
1、狼疮性肾炎；如：弥漫增殖型狼疮肾炎（WHO分型IV型）和其他类型（III型和V型）中有活动性病变者，其中合并血管病变如血管炎者效果更好。
2、难治性原发性肾病综合症；
3、IgA肾病；
4、系统性小血管炎；
（二）副作用
1、感染
（1）细菌感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，严重者应将MMF减量或停用。
（2）病毒感染：MMF所致病毒感染多为巨细胞病毒、疱疹病毒等。应加用相应抗病毒治疗。严重者应将MMF减量或停用。
（2）真菌感染：MMF可致念珠菌、曲菌等真菌感染。严重真菌感染时应及时把MMF减量或停药，选择恰当抗真菌治疗。
2、胃肠道症状
3、骨髓抑制：可有WBC减少，＜3000/ mm 3时MMF应减半量，待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑回到原量；如WBC＜2000/ mm 3则应停药。个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如2周内下降达2g/dL）则应及时停药。血小板减少罕见，如血小板下降达6.0万/ mm 3，应及时停药。（三系下降如系系统性红斑狼疮活动所致则无需减药）。
4.、其它：个别病人可以出现一过性ALT升高，如不伴有黄疸可观察并继续用药，多可以在2-4周左右恢复正常。
（三）用法用量
1、成人推荐起始应用剂量为1.0-2.0g/d，每天分两次空腹服用。起始可逐渐加量以增加病人的耐受性。
2、在低蛋白血症、肾功能严重受损或存在明显副作用（消化道、骨髓抑制、感染）时，应适当减少MMF剂量或停用。轻度肝功能不全则不需要调整剂量。
3、狼疮肾炎、系统性小血管炎的治疗分诱导期及维持期治疗。诱导治疗期一般为6个月。但应视具体病人缓解情况决定诱导治疗期长短。维持治疗期一般不少于2年或更长时间。 诱导期应尽可能使病人达到完全缓解。达到缓解后可根据病人具体情况，逐渐减少MMF及激素剂量，进入维持期治疗。诱导期起始MMF剂量见上。激素起始剂量一般为0.8-1.0mg/kg?d，1年后MMF维持剂量一般在0.75-1.0g/d 之间

，而此时激素维持剂量一般不＞10mg/d。
4、原发性肾病综合征治疗亦分起始期及维持期治疗。在达到肾病综合征临床缓解后，可根据病人具体情况，逐渐减少MMF及激素剂量，进入维持期治疗。
原发性肾病综合征起始期及维持期治疗时间依据病理类型不同而有区别。
5、IgA肾病：MMF及激素剂量可参照狼疮肾炎、系统性小血管炎治疗。
（四）注意事项
1、用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查一次，直至恢复正常后再改为每月一次。半年内无副作用可每3个月检查一次。
2、MMF通常与激素合用，在合用时，激素剂量有可能较单用时稍小或减量稍快。
3、MMF不宜与硫唑嘌呤同时合用。但MMF停药后继用硫唑嘌呤是可行的（序贯治疗）。
4、在临床上应尽可能提倡在肾病理诊断指导下合理使用激素及免疫抑制剂。
5、在肾功能损害时，MMF剂量应减少。

三、环孢素A（CsA）
（一）适应症
1、原发性肾病综合征（主要用于难治性肾病综合征或对肾上腺皮质激素有效而副作用较大者。）
2、狼疮性肾炎（Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型狼疮性肾炎患者）
3、肝、肾以及心脏移植的抗排异反应
（二）副作用
1、肾脏不良反应：CsA引起肾小管间质及肾血管的结构和功能改变，导致肾间质纤维化、血管钙化、肾小球硬化等，即使CsA 血清浓度正常也可发生上述改变。CsA 性肾毒性与肾血流量的下降有关，这种功能性的肾毒性通常不会引起永久性的肾损害。急性CsA肾毒性多呈剂量依赖性，CsA减量或停用后可以恢复。慢性CsA肾毒性是CsA治疗的主要不良反应，主要表现为肾内小血管硬化和条索状的间质纤维化。
2、肝脏不良反应：CsA致肝损害的发生率为 5％～10％，多发生在用药头 3 个月内。
3、环孢素相关性高血压：使用CsA过程中 10％～14％患者可发生高血压，原无高血压，用药后血压升高超出正常范围，或是用CsA前，原降压药可控制的血压，使用CsA 后变为不可控制。一般加用降压药或调整降压药剂量后，CsA导致的高血压可控制。
4、其他不良反应：包括胃肠道不适及腹泻，高尿酸血症及痛风，血糖升高（少于 2%），多毛，齿龈增生，震颤，感染等，长期使用有引起肿瘤的报告。
（三）用法用量
1、CsA应从小剂量开始（2mg/kg?d），分每日两次口服，根据患者蛋白尿情况逐渐加量至最大量4mg/ kg?d，不应超过5mg/ kg?d（血药谷浓度100～200ng/ml）。蛋白尿完全缓解后，CsA应缓慢减量（每月减量0.5mg/kg）至最小有效剂量并维持1-2年，若CsA治疗6个月仍未缓解（尿蛋白降低至少50％），需

要考虑换药或加用其他药物。治疗前 Scr 已不正常者，若认为需要使用时，起始治疗剂量应为2.5mg/kg?d或以下。使用 CsA时若 Scr 较基础值升高 30％，则应考虑减量(每次下调 0.5～1mg/kg?d)。
2、应综合考虑使用药物剂量与血药浓度两个参数指导剂量调整，成人 5mg/kg?d，儿童 200mg/m2?d 时，即使血药浓度低，增加 CsA 剂量也会增加毒性。CsA 血药浓度在正常治疗范围内并不能排除发生肾毒性的可能性。
3、使用CsA时，应调整血胆固醇在6.5mmol/L以下，胆固醇水平正常时CsA用量为4～5mg/kg?d；血胆固醇在 7.8mmol/L 时，则很难达到有效组织浓度。
4、CsA 治疗肾病综合征时疗程为 3～6 个月，少数患者可小剂量（≦3mg/kg?d）CsA长期维持，CsA治疗肾病综合征时可有治疗后效应（停药或减量后出现的疗效）。
（四）注意事项
1、由于单用 CsA 治疗后复发率高，临床上常需联合用药。与肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂联合使用，可提高 CsA 的临床疗效。
2、与肾上腺皮质激素联合使用，即使是小剂量（一般泼尼松 0.5mg/kg? d， 成人 30mg/d）也可增加对治疗的敏感性。
3、CsA 也可与其它免疫抑制剂合用，但要减少其它免疫抑制剂的剂量，并严密观察不良反应。
4、CsA 与小剂量他汀类药物合用是安全的。某些药物如红霉素，新一代的二氢吡啶类钙离子拮抗剂等会增加 CsA 浓度。但钙离子拮抗剂虽可使 CsA 浓度升高，不会增加CsA的肾毒性，且可减少CsA的用量。
5、针对难治性患者，尽量采用最小有效剂量并定期监测肝肾功能。

四、来氟米特
（一）适应症
类风湿性关节炎、自身免疫性疾病和器官移植。
（二）副作用
1、胃肠道：腹泻、腹痛、恶心等；
2、肝脏：肝酶上升；
3、其他：口腔溃疡、脱发、皮疹、感染等
（三）用法用量
1、来氟米特的负荷量为50-100mg/d连续3天，维持剂量20～30mg/d，若不良反应不能耐受，可降为10mg/d。
2、老年人和肾功能不全者不需调整剂量。
（四）注意事项
1、用药之初应监测肝功能，以后每4周复查一次，稳定后可延长监测周期。若乙肝表面抗体阳性的患者应定期监测HBV-DNA。严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝血清学指标的患者慎用。
2、对本品及其代谢产物过敏者、孕妇、哺乳期妇女禁用。
3、女性患者准备妊娠，则应连续11天服用考来烯胺，每8小时8g。

五、甲氨蝶呤（MTX）
（一）适应症
适用于类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病和炎症性疾病
（二）副作用
1、胃肠道、皮肤粘膜的一般不良反应常见；如胃炎、腹泻、恶心、呕吐、脱发、粘膜溃疡等
2、肝脏、血液系统和肺可有罕见但严重的不良反应；如转氨酶升高或

者血清白蛋白降低，骨髓抑制，药物相关性肺炎。
（三）用法用量
1、开始口服剂量为7.5mg，以后每周逐渐加量，最高可达每周30mg。
2、由于胃肠道反应不能耐受口服的，也可每周肌肉注射，也可将口服剂量分为两次，间隔12～36h。
3、老年和肾功能不全者应减少剂量，疗效多在治疗第3周至第8周出现。
4、每日应用叶酸1～2mg或每次应用MTX后给予醛氢叶酸2.5～5mg可以部分减少不良反应发生率或减少其严重程度。
（四）注意事项
1、开始治疗前应全面监测血常规、肝肾功能和病毒性肝炎指标，治疗过程中应每4～8周复查一次。治疗前应拍胸片。
2、妊娠和哺乳妇女禁用。

六、环磷酰胺（CTX）
（一）适应症
血管炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾病综合征等自身免疫性疾病；肿瘤。
（二）副作用
1、胃肠道和血液系统毒性较为常见，如食欲减退、恶心呕吐；骨髓抑制（多在静脉冲击治疗7～14天发生）；
2、性腺毒性依赖于累积剂量和年龄的增加，如月经紊乱、无精子或精子减少；
3、有潜在出血性膀胱炎和膀胱肿瘤的危险；
4、免疫抑制，加重或诱发感染；
5、对肝肾功能的影响；
6、脱发、肺纤维化等。
（三）用法用量
1、环磷酰胺应用剂量为1～2mg/ kg? d，分1～2次口服；或一次200mg，隔日静脉注射1次；环磷酰胺静脉冲击剂量0.5～1.0g/m2，累积总剂量≤150mg/kg。
2、肾功能不全患者应减少环磷酰胺用量，GFR在10～50ml/（min?1.73m2）时调整为正常剂量的75％；GFR<10ml（min?1.73m2）时则剂量减半。
3、依赖透析的患者其静脉冲击量为500mg/m2，并建议在用药后12h血液透析。
（四）注意事项
1、凡有骨髓抑制、感染、肝肾功能损害者禁用或禁用；
2、对本品过敏者、妊娠妇女禁用；
3、哺乳期妇女开始用药时必须中止哺乳；
4、需定期监测血常规（用药时每2～4周），若白细胞计数<3.0×10e9/L就应该调整剂量。
5、治疗期间需要每月监测尿常规，停药后则需每3～6个月监测尿常规以除外非肾小球源性血尿；若出现非肾小球源性血尿需进行膀胱镜检查除外膀胱肿瘤。
6、应用静脉冲击的患者应在用药前后静脉水化，同时给予MESNA以预防出血性膀胱炎；口服患者则应每日多饮水。

七、硫唑嘌呤
（一）适应症
类风湿性关节炎、器官移植和部分免疫炎症性疾病。
（二）副作用
1、胃肠道：味觉改变、恶心、呕吐、腹泻和腹痛等；
2、骨髓抑制：三系均可受累，但以白细胞减少更常见，一般在6～10日后出现；
3、感染；
4、肝毒性：如胆汁淤积、肝性紫癜等；
5、过敏多见于男性，多发生于开始治疗的3～3周。
（三）用法用量
1、肾移植

起始剂量：3～5mg/ （kg? d）；自身免疫性疾病起始剂量1 mg/ （kg? d），然后每4周增加0.5mg/（kg? d），理想有效剂量为2.5mg/（kg? d）。
2、GFR>50ml（min?1.73m2）者不需要调整剂量；GFR在10～50ml（min?1.73m2）之间则应用正常剂量的75％；GFR<10ml（min?1.73m2）者剂量减半。
（四）注意事项
1、肝功能损害者禁用；禁忌与别嘌醇合用；
2、治疗的头4周应每2周监测血常规和肝功能，以后则每4周监测一次。若白细胞<3.0×10e9/L则应停药。

八、普乐可复（FK506）
（一）适应症
器官抑制、自身免疫性疾病等
（二）副作用
1、胃肠道：食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等；
2、肾毒性：基本所用用药者的肾小球肌酐清除率都有所下降；
3、神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍，但最为严重的是发生脑病导致昏迷；
4、高血压、高血糖、肝损害、感染等。
（三）用法用量
本药实际剂量应由临床判定并辅以FK506血中浓度的监测以调整剂量。口服给药每日剂量分两次服用，最好是空腹或至少进食前1h或进食后2-3h服用达到最大吸收。应该在肝脏移植手术后约6h以及肾脏移植手术24h内开始给药。成人肝脏、肾脏移植者首次免疫抑制剂量分别为0.1-0.2mg/kg/天，肾脏移植患者为0.15-0.3mg/kg/天。儿童则需要成人建议剂量的1.5～2倍。
（四）注意事项
2、FK506的有效治疗浓度的范围较小，应密切监测血浓度对于预防器官排异和防治毒副作用的发生极为重要。
2、肾功能不全患者，不需要调整剂量；但由于其潜在肾毒性，故建议监测肾功能，监测排尿量。
3、本药的血中浓度不因透析而降低。