手性与药物
手性合成与手性药物
手性合成与手性药物【摘要】手性是自然界的基本属性，也是生命系统最重要的属性之一。
作为生命体三大物质基础的蛋白质、核酸及糖等均是由具有手性的结构单元组成。
如组成蛋白质的氨基酸除少数例外，大多是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖大都是D构型的。
因此生物体内所有的生化反应、生理反应无不表现出高度的立体特异性，外源性物质进入体内所引发的生理生化反应过程也具有高度的立体选择性。
手性药物是指分子结构中含有手性中心或不对称中心的药物，它包括单一的立体异构体、两个或两个以上立体异构体的混合物。
手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有轴手性、平面手性、螺旋手性等因素的化合物。
由于药物作用靶点（如受体、酶或离子通道等）结构上的高度立体特异性，手性药物的不同立体异构体与靶点的相互作用有所不同，从而产生不同的药理学活性，表现出立体选择性。
同样，药物进入体内后与机体内具有高度立体特异性的代谢酶及血浆蛋白或转运蛋白等相互作用，手性药物的不同异构体在体内也将表现出不同的药代动力学特征，具有立体专一性。
更值得注意的是，有些手性化合物在体内甚至可能发生构型变化而改变其药效和毒副作用。
【关键字】手性药物化学医学一，手性含义这种情形像是镜子里和镜子外的物体那样，看上去互为对应。
由于是三维结构，它们不管怎样旋转都不会重合，如果你注意观察过你的手，你会发现你的左手和右手看起来似乎一模一样，但无论你怎样放，它们在空间上却无法完全重合。
如果你把你的左手放在镜子前面，你会发现你的右手才真正与你的左手在镜中的像是完全一样的，你的右手与左手在镜中的像可以完全重叠在一起。
实际上，你的右手正是你的左手在镜中的像，反之亦然。
所以又叫手性分子。
在化学中，这种现象被称之为“手性”(chirality)。
几乎所有的生物大分子都是手性的。
两种在分子结构上呈手性的物质，它们的化学性质完全相同，唯一的区别就是：在微观上它们的分子结构呈手性，在宏观上它们的结晶体也呈手性。
手性和手性药物
手性药物在生物体内的选择性作用是其重要特性之一，某些手性药物只对特定的生物体系产生作用， 而对其他体系的影响较小。
手性药物与药效
手性药物的药效与其手性特征密切相关
手性药物的不同构型可能导致不同的药效，甚至可能产生相反的药理作。
药效的优化
通过合理的手性拆分和选择，可以优化手性药物的药效，提高药物的疗效和安全性。
法规与监管
随着手性药物市场的不断扩大和竞争加剧，各国政府将加强对手性药物的法规和监管，以 确保市场的规范和健康发展。这将为手性药物的未来发展提供更加明确的法规环境和保障 。
CHAPTER
05
手性药物的挑战与解决方案
分离纯化挑战
分离纯化难度大
手性药物中的对映异构体在物理和化学 性质上非常相似，难以通过常规方法进 行分离纯化。
利用手性试剂或手性催化剂，将 外消旋混合物中的一种对映体选 择性地进行反应，从而获得单一 对映体的手性药物。
不对称合成法
通过手性源物质，经过一系列的 化学反应，最终合成出单一对映 体的手性药物。
动力学拆分法
利用动力学拆分原理，通过连续 反应和分离步骤，将外消旋混合 物转化为单一对映体的手性药物 。
生物合成法
靶点验证
针对特定疾病靶点，筛选和验证具有疗效的 手性药物分子，提高药物研发的成功率和效 率。
手性药物的生产技术改进
要点一
绿色合成技术
发展高效、环保的合成方法，降低手性药物生产过程中的 能耗和废弃物产生。
要点二
连续流反应技术
利用连续流反应技术提高手性药物的产量和纯度，降低生 产成本。
手性药物的应用领域拓展
VS
高效分离技术需求
为了获得高纯度的单一对映异构体，需要 发展高效、高选择性的分离技术。
手性化学及其在药物合成中的应用
手性化学及其在药物合成中的应用手性化学是研究物质光学活性的科学，也是一门重要的有机化学分支。
在手性化学中，有着非对称的化合物，即左旋异构体和右旋异构体，它们之间的化学性质截然不同。
手性化学在实际应用中，有着广泛的应用领域，其中在药物合成中的应用不可忽视。
手性化学的基础手性是指一种分子存在两种非重合的互为镜像的构型，两种构型可以互相转化，但是不能通过旋转或平移使它们重合。
手性有着非常重要的意义，因为它可以影响分子间的相互反应，从而影响到化合物的性质和用途。
举个例子，肝素和海马唑啉在化学结构上非常相似，但分别为左旋异构体和右旋异构体。
然而，肝素是抗凝血剂，而海马唑啉是一种抗癫痫药。
手性化学应用在药物合成中药物合成是目前手性化学的主要应用领域之一，由于左右异构体化合物的性质不同，使得在生物体内的作用也存在差异。
因此，在药物合成中，制备单一手性化合物是非常重要的，以保持药物的良好疗效和安全性。
如果合成出来的是一个手性的混合物，这就意味着LSI可能具有两种异构体的作用或者使用剩余的异构体导致药品副作用和毒性。
因此，手性化学在药物合成中发挥着至关重要的作用。
控制手性的方式在于利用对旋化学品和非对称参考化合物进行合成。
在对旋化学品中，最常见的是丙氨酸对旋，它具有两种立体异构体，即D-丙氨酸和L-丙氨酸。
因此，使用丙氨酸作为非对称参考化合物，可以制备单一手性化合物。
通过设计反应条件，控制催化剂、溶剂和温度，可以选择性地促进或禁止其中一种手性异构体的形成。
因此，利用对这些条件的完美控制，可以使各个反应路径的供体和受体反应发生在一定的弯曲的交点上,从而选择性地合成单一手性化合物，从而在合成过程中保持手性纯度。
手性化学在药物合成中的应用案例1.对己二酸对己二酸是一种常见的光学活性化合物，它有两个对映异构体，L-(+)-对己二酸和D-(-)-对己二酸。
这两种异构体分别对应着两种不同的物理化学性质。
例如，L-(+)-对己二酸是一种很好的血液中药，可以加速红细胞的沉降，D-(-)-对己二酸则可用于对氨基糖的抑制治疗。
手性合成方法在药物合成中的应用
手性合成方法在药物合成中的应用手性化学是现代有机化学中的一个重要分支，随着医药行业的不断发展，手性合成方法在药物合成中的应用也越来越广泛。
手性合成是指生成手性化合物的合成方法，通俗来讲就是合成单一手性异构体的化学合成方法。
手性合成在药物合成中的应用已经成为许多药物合成的首选方法，本文将介绍手性合成方法在药物合成中的应用以及其优缺点。
手性化学的重要性手性化合物因其空间结构的不对称性，在药物学中具有重要的作用。
许多药物分子都是手性分子，它们的生物活性和药效都是由其立体结构决定的。
以最广泛的手性药物——阿司匹林为例，阿司匹林是由丙酸和水合氧化铁经过一系列化学反应后得到的，其中丙酸分子里有一个手性碳中心，总共有两种立体异构体，其中一种具有丰富的生物活性，而另一种则没有生物活性。
因此，如果我们想让阿司匹林产生丰富的生物活性，那么必须控制其手性。
然而，一些手性化学合成的挑战包括：合成单一手性异构体的成本过高，化学分离方法面临着困难，而且手性化合物的生产效率较低。
基于这些限制，开发出有效和可行的手性合成方法就显得非常重要。
手性化合物的制备需要控制其立体构型，通常要在合成操作中控制立体化学过程。
在药物合成中，业界已经发展出很多种手性合成方法，下面将介绍一些主要的手性合成方法及其适用范围：1.立体选择性配体辅助制备（SLA）SLA方法是目前应用最为广泛的手性合成方法之一。
在这种方法中，底物（通常是不对称的）被配合到手性配体上，形成新的手性化合物。
这个手性化合物与底物之间的反应组成了一系列的不对称反应，最终得到手性选择性较高的化合物。
SLA方法的优点是选择性高，反应良好，可以制备出一定量、高纯度和可控性的化合物。
但是，该方法在产量、环境友liness和经济性方面存在一些限制。
2.手性诱导手性诱导是一种手性合成方法，在这种方法中，分子间作用力使两个不对称部分保持相同的构型。
该方法能够改善分子的立体选择性并减少不需要的立体异构体的生成。
手性化合物在药物开发中的应用前景
手性化合物在药物开发中的应用前景手性化合物是指分子内部存在手性中心或轴的有机化合物，也就是含有手性碳原子的化合物。
手性化合物在药物开发领域中具有重要的应用前景。
本文将从手性化合物的定义及特点、手性药物的优势、手性化合物在药物开发中的应用实例和展望等方面来探讨手性化合物在药物开发中的应用前景。
首先，了解手性化合物的定义和特点对于理解手性药物的优势具有重要意义。
手性化合物是由不对称的碳原子组成的化合物，它们具有两个非重合的镜像异构体，即左旋和右旋。
这两种异构体的化学性质可能有所不同，尤其在相互作用方面。
由于生物体系通常对手性有选择性，因此手性化合物的生物活性可能会受到手性异构体的不同影响。
手性药物的优势在于其能够更好地与生物体系发生特异性相互作用。
大多数生物系统都是手性选择性的，这意味着它们对手性合物的两种异构体可能有不同的反应。
以拟南芥（arabidopsis thaliana）为例，它的叶绿素A是一个手性化合物。
右旋体的叶绿素A具有光合作用的活性，而左旋体则仅具有微弱的活性。
这表明对于药物分子的活性和副作用研究来说，区分手性异构体的重要性。
因此，通过研究手性药物的手性异构体，可以更好地确定其活性、毒性和药代动力学性质。
手性化合物在药物开发中的应用实例已经被广泛研究和应用。
例如，世界上最畅销的非处方药罗非卡因（rufen）即为左旋异构体。
在临床治疗中，左旋罗非卡因通常用于缓解疼痛和减轻发热。
而右旋异构体则不具有这些药理活性。
另一个例子是索丁他定（sotalol），它是一种用于治疗心律失常的药物。
右旋索丁他定具有良好的抗心律失常作用，而左旋异构体则可能增加心律失常的风险。
除了已有的应用实例外，手性化合物在药物开发中的应用前景仍然广阔。
一方面，手性技术可以对已有药物进行手性分离并研究其异构体的生物活性。
这有助于解析药物的作用机制、药效和副作用，以便更好地优化药物的疗效和安全性。
另一方面，手性化合物的设计和合成也为开发新药物提供了新的思路。
拓展知识-药物来源与手性药物
拓展知识：市场上的药物来源与手性药物一、药物来源据估计，美国主要的制药公司一年大概会花费380亿美元用于药物研发，同时，政府机构和私人基金会会再投入280亿美元。
这些钱都用来买什么呢？从2001年到2012年，这笔钱总共生产出了293个新分子实体药物（NMES），这些新的具有生物活性的化学物质被美国FDA批准作为上市药物销售。
平均来说，每年大概只有24种新药上市，覆盖所有的疾病和健康。
药物到底是怎么来的？根据美国国家癌症研究所做的一项研究表明，只有大约33%的新药完全是合成的，与任何天然存在的物质完全无关。
其余67%在不同程度上起源于自然。
疫苗和生物来源的基因工程蛋白质占新分子实体药物的15%，但大多数新药来自天然产物。
天然产物是一个指存在于细菌、植物和其他有机体的小分子的通用术语。
直接从生产的有机体中分离得到的结构未修饰天然产物占新分子实体药物的24%，而在实验室经过化学修饰的天然产物占28%。
人们花费多年的工作才从数千种物质中筛选确定一个有可能最终获批成为新分子实体药物。
但是，即使这个单一化合物获得确认之后，这项工作才只是刚刚开始，因为通过审批程序还需要平均9至10年时间。
首先，药物在动物上的安全性必须要确证，同时生产过程的经济方法必须设计发明出来。
随着这些预实验结束，向FDA提交研究性新药（IND）申请，以获得人体试验许可。
人体试验需要5至7年并分为三期。
I期临床试验，对一小组健康志愿者完成药物安全性检测并查找副作用。
需要消耗几个月到一年的时间，并且在这个阶段只有大约70%的药物获得通过。
接下来，II期临床试验，对数几百例患者耗时1-2年，测试药物的靶病和健康情况，既查找安全性，又检测有效性，并且只有33%的原始组化合物获得通过。
最后，III期临床试验，对大样本的患者进行试验，明确药物的安全性，剂量和疗效。
如果该药物是走到III期临床试验结束的25%原始组化合物的那一个，那么，所有的数据汇总成到新药申请中，提交FDA审查和批准，而这又会消耗2年时间。
手性药物与药物动力学
• 丙吡胺
• 在人和小鼠肝微粒体中N-去烷基化作用呈双相 性。提示两种酶参与反应。在人体内的治疗浓 度内（5-14mol/l）为高亲和系统调节的。S(对体+)2的-4对内.6映1在体清m的除oKl/率lm）的大,但值于V小Rm-于a(x-无)R-对-差(-映)异-对体。映。即体相S（-反(+4，).-8对在6 映 低亲和系统中，S-(+)-对映体的内在清除率低 于R-(-)-对映体。当S-(+)-和R-(-)-对映体共温 孵时，表现为相互抑制作用。而在大鼠肝脏仅 在高亲和系统中S-(+)-对映体代谢优先R-(-)对 映体，说明药物的立体代谢选择性也存在动物 的种属性差异。
物活性往往缺乏立体选择性。
洛伐司定对映体及类似物抑制 HMG-CoA 还原酶作用比较
HO
O
取代基 R
IC50 nmol/ml
1 O
H CH3
2.2
O
CH3CH2C
R
2
H CH3
2.2
CH3
CH3CH2C
CH3
3
CH3 CH3
0.9
CH3CH2C
相对强度 254
254
622
消旋体
C6H5 HO C6H5
• 4. 两种对映体具有不同的药理活性
• 这类药物通过作用于不同的靶器官、组织而呈
现不同的作用模式，在临床上可用于不同的治疗 目的。
• 右旋丙氧酚: 镇痛药; • S-噻吗洛尔治疗心血管疾病; • 左旋安非他明: 精神兴奋药; • 奎宁: 抗疟药;
手性化学在药物制剂中的意义与应用
手性化学在药物制剂中的意义与应用手性，指的是分子存在的非对称性。
化学中的手性体，具有左右对称的特征，也称为立体异构体。
在药物制剂中，药效常常由于其中一种手性体的作用而产生，而其对手异构体则可能产生毒性或无效作用。
因此，对手性产物的制备以及其在药物制剂中的应用，至关重要。
一、手性化学的起源手性化学的起源可以追溯至19世纪，当时萨克斯在对酒石酸合成进行研究时注意到了手性现象。
20世纪，人们广泛地应用手性化学在化学、生化学及材料科学等领域中，尤其是在药物制剂中。
二、手性化合物的分类手性分子可以分为两种，一种是左旋手性体，简称为L体；一种是右旋手性体，简称为D体。
这两种手性体互为镜像异构体，无法在平面镜中重合。
手性分子的左右性质不同，因此其物化性质，如沸点、熔点、光学性质等均不同。
三、手性化合物的应用药物中的对映异构体常常具有不同的药效。
例如，多君可的D体能有效抑制甲状腺素的合成，而L体则具有先导体的效应。
因此，在制药过程中，对手性产物的制备及其对手异构体的削除极其重要。
制药工艺中的未手性化合物往往要经过手性化合物的制备才能得到期望的制品。
常见的手性化合物的制备方法包括酯基酶不对称催化法、烯醇不对称合成法及非酶催化方法。
这些方法不仅有效控制了副反应的发生，而且产物的对映异构体的分离、富集和纯化也得到了较好的掌控行。
手性化合物的应用在药品的开发上也发挥着越来越重要的作用。
随着对手性领域的深入研究，适当引入手性处理，可以极大地提高化合物的效果。
此外，还有一些药物的临床应用得以实现，如蹲高乙酸他唑软膏、葡萄糖酰胺二乙酸、伊布替尼、左炔诺孕酮等。
这些药物的开发不仅使疾病得以有效控制，而且使药品的化学结构得到了更好的设计与发展。
四、手性化合物的应用前景对手性体的研究在化学、生命科学、材料科学等领域中有着广泛的应用前景。
利用固相有机合成技术及高端手性制品技术统筹合成手性化合物，建立有效的对映体分离、富集和纯化方法，这些都将为我国药品产业的发展与提升做出贡献。