手性分子与手性药物
手性药物的分离在色谱法中的应用
手性药物的分离在色谱法中的应用手性药物是指由左右对称的手性分子构成的药物，其中的立体异构体具有不同的药理活性和药效。
在药物研发和生产过程中，需要对手性药物进行分离和测定，以确保药物的纯度和安全性。
色谱法是一种常见的分离和分析技术，被广泛应用于手性药物的分离和测定。
色谱法可分为液相色谱和气相色谱两种。
液相色谱常用于水溶性的手性药物分离，而气相色谱适用于挥发性的手性药物。
下面详细介绍手性药物在色谱法中的应用。
1. 手性分离剂的应用手性药物分离的关键在于使用手性分离剂。
手性分离剂是由手性化合物制备而成的，其作用是将手性药物的立体异构体分离开来。
手性分离剂通常具有手性母体和反应活性官能团，通过它们与手性药物之间的相互作用来分离手性药物。
2. 手性色谱柱的选择对于液相色谱，选择合适的手性色谱柱是至关重要的。
手性色谱柱是通过在固定相上引入手性分离剂来制备的，可以选择手性分离剂的对映异构体作为固定相上的官能团，实现对手性药物的分离。
常见的手性色谱柱有手性官能团固定相柱、手性螺旋柱和双手性固定相柱等。
通过选择合适的手性色谱柱，可以实现对不同手性药物的有效分离。
3. 手性色谱条件的优化在色谱法中，优化分离条件对于手性药物的分离和测定至关重要。
调整移动相的组成、pH值和流速可以实现对手性药物的不同立体异构体的选择性吸附和脱附。
优化色谱柱的温度和检测器的温度可以提高分离效果和信号响应。
通过综合考虑上述因素，并进行多次试验和优化，可以获得最佳的手性药物分离条件。
4. 手性药物的定量测定色谱法还可以用于手性药物的定量测定。
定量测定通常使用内标法，即在待测样品中引入已知浓度的手性物质作为内标，测定样品中手性药物与内标之间的柱效差异，进而计算出样品中手性药物的浓度。
色谱法在手性药物的分离和测定中具有广泛的应用。
通过选择合适的手性分离剂和手性色谱柱，并优化分离条件，可以实现对手性药物的有效分离和定量测定。
色谱法的应用为手性药物的研发和生产提供了重要的技术支持，并为药物治疗的个性化和精确化奠定了基础。
手性和手性药物
手性药物在生物体内的选择性作用是其重要特性之一，某些手性药物只对特定的生物体系产生作用， 而对其他体系的影响较小。
手性药物与药效
手性药物的药效与其手性特征密切相关
手性药物的不同构型可能导致不同的药效，甚至可能产生相反的药理作。
药效的优化
通过合理的手性拆分和选择，可以优化手性药物的药效，提高药物的疗效和安全性。
法规与监管
随着手性药物市场的不断扩大和竞争加剧，各国政府将加强对手性药物的法规和监管，以 确保市场的规范和健康发展。这将为手性药物的未来发展提供更加明确的法规环境和保障 。
CHAPTER
05
手性药物的挑战与解决方案
分离纯化挑战
分离纯化难度大
手性药物中的对映异构体在物理和化学 性质上非常相似，难以通过常规方法进 行分离纯化。
利用手性试剂或手性催化剂，将 外消旋混合物中的一种对映体选 择性地进行反应，从而获得单一 对映体的手性药物。
不对称合成法
通过手性源物质，经过一系列的 化学反应，最终合成出单一对映 体的手性药物。
动力学拆分法
利用动力学拆分原理，通过连续 反应和分离步骤，将外消旋混合 物转化为单一对映体的手性药物 。
生物合成法
靶点验证
针对特定疾病靶点，筛选和验证具有疗效的 手性药物分子，提高药物研发的成功率和效 率。
手性药物的生产技术改进
要点一
绿色合成技术
发展高效、环保的合成方法，降低手性药物生产过程中的 能耗和废弃物产生。
要点二
连续流反应技术
利用连续流反应技术提高手性药物的产量和纯度，降低生 产成本。
手性药物的应用领域拓展
VS
高效分离技术需求
为了获得高纯度的单一对映异构体，需要 发展高效、高选择性的分离技术。
手性药物的合成综述
手性合成的综述姓名：学号：专业：院系：目录手性合成的概念与简介 (2)手性药物的合成的发展历程 (3)手性合成的方法 (5)几种手性药物合成方法的比较 (7)化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7)手性药物的研究现状和展望 (10)参考资料 (13)手性药物的概念与简介手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。
人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。
化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。
例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。
它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。
手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。
生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。
构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。
在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。
由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。
手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。
这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。
药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。
手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。
自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。
有机化学基础知识点整理立体化学中的手性识别
有机化学基础知识点整理立体化学中的手性识别立体化学中的手性识别手性是有机化学中一个非常重要的概念，广泛应用于药物合成、材料科学等领域。
手性识别作为手性合成的前提和基础，是有机化学中的基础知识点之一。
本文将对手性的概念、手性分子的产生原因以及手性识别的方法进行整理和介绍。
一、手性的概念手性是指分子不具备轴对称性或面对称性，不能与其镜像重合的性质。
手性分子由手性中心或手性轴引起，具有两种不同的立体异构体，称为对映异构体或对映体。
对映体之间的相互转化需要打破化学键，因此具有非常高的化学和生物活性差异，尤其在药物研发中具有重要的作用。
二、手性分子的产生原因手性分子的产生主要有两种原因：空间异构和动力学异构。
1. 空间异构空间异构是由于手性分子的分子结构产生的，包括手性中心、手性轴和手性面。
手性中心是指一个分子中有一个碳原子与四种不同的基团连接，或者是一个原子具有两个或两个以上的非环顺式键。
手性中心对称关系下的两个异构体通过对称中心对立，互为镜像。
手性轴是指没有手性中心的分子，但其结构存在旋转轴。
手性轴的旋转将分子转化为其镜像分子。
手性面是指没有手性中心和手性轴的分子，但其结构存在镜面反射形成的平面。
2. 动力学异构动力学异构是指分子在一定条件下，通过化学反应或物理作用发生构象变化而产生的异构体。
这种异构体的转化一般不需要打破化学键，可以通过温度、溶剂等因素来控制。
三、手性识别的方法手性识别的方法主要包括实验方法和理论方法两种。
1. 实验方法实验方法是通过物理性质或化学性质的差异来进行手性的识别。
常用的实验方法包括：（1）旋光法：利用手性分子旋光光线的性质来确定其手性。
（2）质谱法：利用手性分子在质谱仪上的质谱图特征来判断其手性。
（3）核磁共振法：利用手性分子在核磁共振谱仪上的信号差异来区分其手性异构体。
2. 理论方法理论方法是通过计算机模拟和量子化学方法来预测和解释手性分子的性质和行为。
常用的理论方法包括：（1）密度泛函理论：利用电子结构计算方法和密度泛函理论来预测手性分子的光学旋光性质。
手性合成方法在药物合成中的应用
手性合成方法在药物合成中的应用手性化学是现代有机化学中的一个重要分支，随着医药行业的不断发展，手性合成方法在药物合成中的应用也越来越广泛。
手性合成是指生成手性化合物的合成方法，通俗来讲就是合成单一手性异构体的化学合成方法。
手性合成在药物合成中的应用已经成为许多药物合成的首选方法，本文将介绍手性合成方法在药物合成中的应用以及其优缺点。
手性化学的重要性手性化合物因其空间结构的不对称性，在药物学中具有重要的作用。
许多药物分子都是手性分子，它们的生物活性和药效都是由其立体结构决定的。
以最广泛的手性药物——阿司匹林为例，阿司匹林是由丙酸和水合氧化铁经过一系列化学反应后得到的，其中丙酸分子里有一个手性碳中心，总共有两种立体异构体，其中一种具有丰富的生物活性，而另一种则没有生物活性。
因此，如果我们想让阿司匹林产生丰富的生物活性，那么必须控制其手性。
然而，一些手性化学合成的挑战包括：合成单一手性异构体的成本过高，化学分离方法面临着困难，而且手性化合物的生产效率较低。
基于这些限制，开发出有效和可行的手性合成方法就显得非常重要。
手性化合物的制备需要控制其立体构型，通常要在合成操作中控制立体化学过程。
在药物合成中，业界已经发展出很多种手性合成方法，下面将介绍一些主要的手性合成方法及其适用范围：1.立体选择性配体辅助制备（SLA）SLA方法是目前应用最为广泛的手性合成方法之一。
在这种方法中，底物（通常是不对称的）被配合到手性配体上，形成新的手性化合物。
这个手性化合物与底物之间的反应组成了一系列的不对称反应，最终得到手性选择性较高的化合物。
SLA方法的优点是选择性高，反应良好，可以制备出一定量、高纯度和可控性的化合物。
但是，该方法在产量、环境友liness和经济性方面存在一些限制。
2.手性诱导手性诱导是一种手性合成方法，在这种方法中，分子间作用力使两个不对称部分保持相同的构型。
该方法能够改善分子的立体选择性并减少不需要的立体异构体的生成。
什么是手性药物
什么是手性药物？四川大学华西药学院郑虎教授解释说，如人体的左右手一样，在空间上不能完全叠合，却能互为镜像的奇特属性，我们就称之为“手”性。
具有互呈镜像结构的化学物分子互称为对映异构体或光学异构体，即左（右）手与右（左）手互称对映异构体。
手性药物是指只含单一对映体的药物，即只有一只“左手”或一只“右手”的药物。
而含有一对对映异构体的药物则好像人的左右手一样，左手——左旋体（（R型，D型，（+）型）与右手——右旋体（（S型，L型，（-）型）以同等的量共生，这样构成的药物称为消旋药物。
手性是自然界的本质属性之一，郑教授说，作为生命活动重要基础的生物大分子，如核酸、蛋白质、多糖等分别由具有手性的D-DNA、L-氨基酸、D-单糖构成，载体、酶、受体等也都具有手性，它们一起构成了人体内高度复杂的手性环境。
药物在进入体内后，其药理作用是通过与体内这些靶分子之间的严格手性匹配和分子识别能力而实现的。
立体结构相匹配的药物通过与体内酶、核酸等大分子中固有的结合位点产生诱导契合，从而抑制（或激动）该大分子的生理活性，达到治疗的目的。
一般情况下，具有手性药的药物，它的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解，所以在体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著的差异。
当一个有手性的化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。
药物能起作用的仅是其中的一只“手”，这只高活性的“手”我们称为优对映体；而另一只“手”效力微小或干脆使不出“劲”，或不能很好地契合而成为无效对映体，或与其它大分子契合产生不同的药理作用，甚至产生毒性，称为劣对映体。
以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。
发生在欧洲震惊世界的“反应停”事件就是一例。
20世纪50年代，德国一家制药公司开发出一种镇静催眠药反应停（沙利度胺），对于消除孕妇妊娠反应效果很好，但很快发现许多孕妇服用后，生出了无头或缺腿的先天畸形儿。
虽然各国当即停止了销售，但却造成6000多名“海豹儿”出生的灾难性后果。
手性拆分技术及手性药物合成
学年论文题目：学院：专业：指导教师：学生姓名：学号：年月日手性拆分技术及其在手性药物合成中的应用新进展摘要：手性是一种很普遍的自然现象对生命体新陈代谢有着深远的影响，特别是在医药行业，随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。
手性拆分是获得手性药物的重要途径, 由于自身的优势深受广大研究者的关注。
本文就目前手性拆分技术及其在手性药物合成中的应用新进展进行了展望，以及对经典的结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离法拆分等手性拆分方法的新进展进行综述,并介绍膜拆分法、萃取拆分法等新技术在手性药物合成中的应用。
关键词：手性手性药物发展现状手性拆分手性，它是三维物体的基本属性，指一个物体不能与其镜中的影像相重合，就如同人的左手与右手，彼此互为实物与镜像的关系而不能重叠物体具有这样的性质就具有了手性。
手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸核苷膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等。
它们对与其结合的药物分子的空间立体构型（手性）有一定的要求。
因此，手性药物的两个对映体往往在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异具体可能存在以下几种情况：只有一种对映体有药理活性，而另一种无显著的药理作用；对映体中，一个有活性而另一个可发生拮抗作用；两个对映体具有等同或相近的药理活性，有时两个对映体都有相近的活性，但从全面平衡仍宜选用单一对映体；两个对映体具有完全不同的生理活性，例如其中一种对映体是食欲抑制剂，另一种则是精神振奋剂；两个对映体中一个有活性，另一个不仅没有活性反而有毒副作用。
由于之前对手性药物认识的不足有了许多惨痛的教训，这些使人们认识到，药物必须注意它们不同的构型。
手性药物的发展现状美国的食品与医药管理局（FAD）1992年提出的法规强调，申报手性药物时，必须对不同对映体的作用叙述清楚。
到2003年，在全世界最畅销的药物中，单一对映体药物都达到或超过50%。
药学部分-ppt
Thank you !
苯磺酸左旋氨氯地平药学性质
口服后6-12小时血药浓度达到高峰 绝对生物利用度约64%到80% 每日一次，连续给药7-8天后血药浓度达稳态 降压平滑指数（SI）为0.88
苯磺酸左旋氨氯地平代谢
与受体作用发生缓慢，扩张血管作用平稳，减少了 因快速血管扩张导致的不良反应 对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制 作用，对血糖、血脂及血电解质无不良影响 通过肝脏代谢，代谢产物由尿液排出 与血浆蛋白结合率约为97.5%，透析不影响血药浓度
手性药物发展情况
手性药物的研究与开发成为新药发展的方向 单一对映体替代外消旋体成为药物发展的必然趋势 2006年全球十大畅销药物，前四名均为单一对映 体 的手性药物 心血管领域“重磅炸弹级”单一对映体形式的手 性 药物包括阿托伐他汀钙、辛伐他汀、普伐他汀、 氯吡格雷、缬沙坦
苯磺酸左旋氨氯地平药学性质
Publication Date: 5/1/92
手性药物发展情况
2006年 《手性药物质量控制研究技术指导原则》 年 手性药物质量控制研究技术指导原则》
由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒 理等方面都可能存在差异，因此要求在对手性药物进行药 理毒理研究时，应分别获得该药物的各立体异构体，进行 必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。
苯磺酸左旋氨氯地平药学性质
长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，阻滞心肌和血管平滑肌 细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，直接 舒张血管平滑肌 抑制交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚胺 下降，主要作用周围血管，导致小动脉松弛和扩张，使 外周阻力降低，心肌的耗能和氧需求减少
扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状 动脉痉挛病人心肌供氧增加
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有机化学——
手性分子与手性药物
材料与化学工程系
12级应化（1）班
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我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。
人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。
星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。
多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。
海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。
左旋
右旋
自然界中的手性
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长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。
——《科学》
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化学概念中的手性
什么是手性
⒈手性分子:
具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。
由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。
手性：实物与自身镜象不能重合的现象。
左手和右手不能叠合
左右手互为镜象
手性碳——手性分子的特征
所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。
F
F C
Br
*
子
手性碳标记
F
CH 3C H C H 2C H 3
OH
＊
CH 3C H C H C H 3
Cl Br
＊
＊ 非手性分子
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Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。
翻转180º，完全重合
3II
3I
Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体
⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。
含有多个手性碳原子的分子
不一定都具有手性。
例如：2,3-丁二醇的三种立体结构
互为镜像，不能重合，均为手性分子。
小结：
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两种方法： 1.透视法
直观，但书写麻烦，不适用于复杂化合物 2.Fischer 投影式
使用方便，适用于简单和复杂化合物
实线—纸面上的键 虚线—伸向纸后方的键 锲形线—伸向纸前方的键
COOH CH 3
H
COOH H
H 3
C
OH
COOH
H 3
透视式
投影式
Fischer
CH
3 COOH
OH
H
C
COOH
CH
3
OH
观察
①碳链竖置，且编号小者置于上端； ②上下朝里，左右朝外；
①找出手性C 原子
②C 原子上的基团依从大到小次序排列 ③若为顺时针排列，叫做R-构型； 若为逆时针排列，叫做S-构型。
手性碳原子，饱和碳原子上连有四个不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。
CH 3C H C H C H 3
Cl Br
＊
＊
CH 3C H C H 2C H 3
OH
＊
逆时针 R
S
顺时针
基团次序为：a>b>c>d
R-S 标记法
C
Cl
I>Cl>S>H
先后次序取决于原子序数，原子序数较大的原子优先。
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手性分子的来源:
自然界:糖类、氨基酸、生物碱、萜类、甾体化合物 外消旋体的拆分 不对称有机合成反应 生物酶合成
获得手性分子的重要意义——药物与人类的关系
构成生命体系的生物大分子的主要部分大多数是以一种对映体形式存在的。
故药物与其作用也是以手性的方式进行的。
生物体的酶和细胞表面受体是手性的,故对外消旋药物的识别、消化和降解过程。
在非手性环境中，对映体的物理化学性质（如熔点、沸点、折射率、蒸气压、溶解度、红外、核磁谱和质谱等）大都相同，这就造成对映体分离的困难。
★获取单一对映体化合物
★对于涉及分子手性分析的领域要采用高对映体选择性的分析方法
手性分离的特殊性
手性分离和分析的重要性
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“反应停”事件
酞胺呱啶酮
N
NH
O
O
O
O
1957年10月1联邦德国Chemie-Gruenenthal公司将反应停正式推向了市场，治疗孕妇怀孕早期的妊娠呕
吐疗效极佳。
被反应停致畸的孩子们
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N
HN
O
O
O
O
中枢镇静和抑制作用
强烈的胎儿致畸作用
(S)-thalidomide (R)-thalidomide
“反应停”的分子结构
＊
N
NH
O O
O O
N
NH
O
O
O O
(R)-甜味
(S)-苦味
H 2
2
H 2
2
·天冬酰胺
O
H
(R)-薄荷味
(S)-臭蒿味
HO 2C
H
N
CO 2CH 3
O
NH 2
2Ph
HO 2C
H 2CH 3
O
NH 2
2(S,R)-苦味
(S,S)-甜味
香芹酮
健康糖
L-多巴 右异环磷酰胺抗肿瘤药物 盖替沙星
手性药物带来的市场效益及增长的需求
2001年手性药物销售1472亿美元
2000年手性药物销售1320亿美元，比1999年增加13%
1999年手性药物销售1170亿美元
1997年手性药物销售910亿美元，比1996年增加21%
1993年手性药物销售356亿美元，比1992年增加22%
1990年手性药物销售180亿美元
1993年97个热销药中，手性药物占20%
1997年全世界100个热销药物中，50个是单一对映体(手性药物)。